Farmacologia adrenérgica

Farmacologia adrenérgica

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Farmacologia Adrenérgica 9

Freddie M. Williams e Timothy J. Turner

Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia da Função Adrenérgica

Síntese, Armazenamento e Liberação das Catecolaminas Recaptação e Metabolismo das Catecolaminas Receptores de Catecolaminas

Receptores -Adrenérgicos Receptores -Adrenérgicos

Regulação da Resposta dos Receptores Efeitos Fisiológicos e Farmacológicos das Catecolaminas

Endógenas Epinefrina Norepinefrina Dopamina

Classes e Agentes Farmacológicos

Inibidores da Síntese de Catecolaminas Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas Inibidores da Recaptação de Catecolaminas Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas Agonistas dos Receptores

Agonistas -Adrenérgicos Agonistas -Adrenérgicos

Antagonistas dos Receptores

Antagonistas -Adrenérgicos Antagonistas -Adrenérgicos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A farmacologia adrenérgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas — a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmissores modulam numerosas funções vitais, incluindo a freqüência e a força da contração cardíaca, a resistência (constrição e dilatação) dos vasos sangüíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura. Os fármacos que atuam sobre a síntese, o armazenamento, a liberação e a recaptação de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores pós-sinápticos desses transmissores são freqüentemente utilizados no tratamento da hipertensão, da depressão, do choque, da asma, da angina e de muitos outros distúrbios. Este capítulo analisa a base bioquímica e fisiológica da ação adrenérgica e, em seguida, discute a ação das diferentes classes de agentes adrenérgicos.

n Caso

Ano de 1960. A Sra. S vem se sentindo deprimida há vários anos. Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus sentimentos de inutilidade e falta de motivação, porém nada parece ajudar. Recentemente, entretanto, seu médico prescreveu iproniazida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em muitos casos de depressão. Explicou para ela que os pesquisadores acreditam que o fármaco atua ao inibir a enzima existente no cérebro, denominada monoamina oxidase (MAO). A MAO é uma das enzimas responsáveis pela degradação das catecolaminas. Por ser um fármaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda não estão bem definidos, de modo que o médico aconselha a Sra. S a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decorrência do medicamento.

Esperançosa, mas sem esperar a ocorrência de mudanças significativas, a Sra. S começa a tomar a medicação. Dentro de algumas semanas, começa a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensação de energia, a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e resolve oferecer uma recepção com queijos e vinhos em grande estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa parece estar sendo um sucesso. À medida que se levanta para agradecer a presença de seus convidados, a Sra. S celebra com um grande gole de seu favorito Chianti 1954. No final da festa, sente uma forte dor de cabeça e náusea. Lembrando da recomendação de seu médico, pede a um amigo que a leve imediatamente até o hospital mais próximo. Na sala de emergência, o médico de plantão registra uma pressão arterial de 230/160 m Hg. Constatando que a Sra. S está apresentando uma emergência hipertensiva, o médico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos receptores -adrenérgicos). A pressão arterial da Sra. S normaliza-se rapidamente, e, na investigação clínica subseqüente, o médico identifica uma nova e atualmente famosa interação fármaco–alimento envolvendo os inibidores da MAO.

n 1. Qual a explicação em termos de mecanismo para a interação dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?

118 | Capítulo Nove n 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi útil nesta circunstância clínica? n 3. Por que o médico não utilizou um antagonista dos receptores -adrenérgicos para tratar a hipertensão da Sra. S?

O sistema nervoso autônomo mantém a homeostasia através da ação combinada de seus ramos simpático e parassimpático. O sistema nervoso simpático prevalece em condições de estresse, produzindo uma resposta de “luta ou fuga”, que ajuda o organismo a sobreviver a esses desafios. A discussão que se segue trata da bioquímica da ação das catecolaminas, desde a síntese até o metabolismo e a ativação dos receptores. A seguir, são discutidas as funções fisiológicas das catecolaminas endógenas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com ênfase na especificidade de expressão dos receptores em diferentes sistemas de órgãos.

As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido tirosina. Essa síntese ocorre basicamente nas terminações nervosas simpáticas, mas também é observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. A síntese de epinefrina predomina nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina (Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da síntese de catecolaminas, é transportada para dentro dos neurônios através de um transportador de aminoácidos aromáticos, que utiliza o gradiente de Na+ através da membrana neuronal para concentrar a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina a diidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DOPA é convertida em dopamina por uma descarboxilase genérica de aminoácidos aromáticos. A seguir, a dopamina é hidroxilada na posição 9 (ou posição ) pela dopamina -hidroxilase, produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina é então metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT).

A localização subcelular dessas várias etapas de síntese está ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor. A conversão da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma do neurônio. A seguir, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um antiportador de prótons helicoidal que atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior da vesícula é convertida em norepinefrina pela dopamina - hidroxilase.

Existem três transportadores vesiculares distintos que diferem quanto à especificidade de substrato e localização. O VMAT1 e o VMAT2 (também conhecido como Captação 2 [Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas as catecolaminas, porém diferem na sua expressão: o VMAT1 é expresso na periferia (glândulas supra-renais, gânglios simpáticos), enquanto o VMAT2 é expresso primariamente no sistema nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicular (VAChT) é expresso nos neurônios colinérgicos, incluindo

Diidroxifenilalanina (L-DOPA)

Dopamina

Tirosinahidroxilase

Descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos

Tirosina

Ca Transportador de NEVMAT

Transportador de L-aminoácidos aromáticos

Receptores adrenérgicos pós-sinápticos

Na Tirosina

Potencial de ação

Neurônio adrenérgico

Fenda sináptica

Receptor α2-adrenérgico (auto-receptor)

H Dopamina

Dopamina −hidroxilase

Célula pós-sináptica

Fig. 9.1 Vias de síntese, armazenamento, liberação e recaptação de catecolaminas. As catecolaminas endógenas, a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, são todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a velocidade no processo de síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina citoplasmática a diidroxifenilalanina (L-DOPA), é catalisada pela enzima tirosinahidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos converte a L-DOPA em dopamina. O transportador de monoamina vesicular (VMAT) transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesículas sinápticas. Nos neurônios adrenérgicos, a dopamina -hidroxilase intravesicular converte a dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina é armazenada na vesícula até a sua liberação. Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina é transportada de volta à vesícula para armazenamento (não indicado na figura). A -metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de síntese das catecolaminas (não indicada na figura). A norepinefrina liberada pode estimular os receptores -, - ou -adrenérgicos pós-sinápticos ou os receptores -adrenérgicos pré-sinápticos. A norepinefrina liberada também pode ser captada em terminações pré-sinápticas pelo transportador de NE seletivo. A NE no citoplasma do neurônio pré-sináptico pode ser ainda captada em vesículas sinápticas pelo VWAT (não indicado) ou degradada a DOPGAL (ver Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MAO) associada à mitocôndria.

os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o gradiente de prótons gerado por uma H+-ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina no interior da vesícula. As concentrações de norepinefrina no interior da vesícula podem

Farmacologia Adrenérgica | 119 atingir 100 mM. Para estabilizar a pressão osmótica decorrente do elevado gradiente de concentração para a norepinefrina através da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefrina se condensa com ATP. Conseqüentemente, ocorre liberação concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da vesícula.

Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina é transportada ou difunde-se das vesículas para o citoplasma, onde a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina é novamente transportada em vesículas para armazenamento até sua liberação posterior por exocitose. A natureza não-seletiva do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqüências farmacológicas importantes, conforme discutido adiante.

A liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinal. Os axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina (ACh) (canais seletivos de cátions, que despolarizam a membrana neuronal). Os bloqueadores ganglionares, como o hexametônio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotínico de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os receptores de ACh do músculo esquelético (ver Cap. 8). Os axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou sinapses en passant nos órgãos-alvo ou sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca2+ regulados por voltagem, e o conseqüente influxo de Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rápida difusão da varicosidade pré-sináptica e regula localmente as respostas teciduais (por exemplo, tônus do músculo liso) através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos (com a notável exceção de que a ACh é o transmissor utilizado nas terminações nervosas simpáticas das glândulas sudoríparas). Recentemente, foi constatado que os receptores adrenérgicos também se localizam em terminações nervosas pré-sinápticas, e isso pode constituir um mecanismo auto-regulador para modular a extensão da liberação de neurotransmissor.

Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é levada a seu término por um de três mecanismos: (1) recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; (2) metabolismo das catecolaminas a um metabólito inativo; e (3) difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos exigem proteínas de transporte específicas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para intervenção farmacológica.

A recaptação de catecolaminas no citoplasma neuronal é mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por exemplo, transportador de norepinefrina ou NET), também conhecido como Captação 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza o gradiente de Na+ de direção interna para concentrar as catecolaminas no citoplasma das terminações nervosas simpáticas, limitando, assim, a resposta pós-sináptica e permitindo aos neurônios reciclar o transmissor para liberação subseqüente. No interior da terminação nervosa, as catecolaminas podem

Transportador de NE (NET)

Citoplasma Fenda sináptica A

B Cocaína

Captação normal de norepinefrina a partir da fenda sináptica e concentração de NE na vesícula sináptica

A cocaína inibe o transportador de NE

C Reserpina

A reserpina inibe o VMAT

Fig. 9.2 Mecanismos de ação da cocaína e da reserpina. A. A norepinefrina (NE) que foi liberada na fenda sináptica pode ser captada no citoplasma do neurônio pré-sináptico pelo transportador de NE seletivo (NET), um cotransportador de Na-NE. A NE citoplasmática é concentrada em vesículas sinápticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) não-seletivo, um antiportador de H-monoaminas. Uma H-ATPase utiliza a energia da hidrólise do ATP para concentrar prótons nas vesículas sinápticas, gerando, assim, um gradiente de H transmembrana. Esse gradiente de H é utilizado pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vesícula sináptica. B. A cocaína inibe o transportador de NE, permitindo a permanência da NE liberada na fenda sináptica por um maior período de tempo. Através desse mecanismo, a cocaína potencializa a neurotransmissão nas sinapses adrenérgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular, impedindo o reenchimento das vesículas sinápticas com NE e levando à depleção do neurotransmissor na terminação adrenérgica. Através desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmissão nas sinapses adrenérgicas.

ser ainda mais concentradas em vesículas sinápticas através do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte da dopamina na vesícula para a síntese de catecolaminas. Por conseguinte, o reservatório de catecolaminas disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas que são sintetizadas de novo e as moléculas que são recicladas através de recaptação neuronal.

O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a MAO e a catecol-O-metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3). A MAO é uma enzima mitocondrial que é expressa na maioria dos neurônios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAOB. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade de ligante: a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MAO-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefrina. A COMT é uma enzima citosólica expressa primariamente no fígado.

Os receptores adrenérgicos (também denominados adrenoreceptores) são seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores são divididos em duas classes principais, denominadas e . Todas as classes e subclasses de receptores de catecolaminas são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G (ver Cap. 1).

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