Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 1 de 9)

PrincPrincíípios de Farmacologia dopios de Farmacologia do Sistema Nervoso Sistema Nervoso CentralCentral

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica

Stuart A. Forman, Janet Chou, Gary R. Strichartz e Eng H. Lo

Introdução Caso Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica: Considerações

Gerais

Fisiologia da Neurotransmissão GABAérgica

Metabolismo do GABA Receptores de GABA

Receptores Ionotrópicos de GABA: GABA e GABA Receptores Metabotrópicos de GABA: GABA

Classes e Agentes Farmacológicos que Afetam a Neurotransmissão

GABAérgica Inibidores do Metabolismo do GABA Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABA Moduladores dos Receptores GABA

Benzodiazepínicos Barbitúricos Etomidato, Propofol e Alfaxalona

Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABA Usos de Drogas sem Prescrição que Alteram a Fisiologia do GABA Etanol Hidrato de Cloral e Flunitrazepam

Fisiologia da Neurotransmissão Glutamatérgica

Metabolismo do Glutamato Receptores de Glutamato

Receptores Ionotrópicos de Glutamato Receptores Metabotrópicos de Glutamato

Fisiopatologia e Farmacologia da Neurotransmissão Glutamatérgica

Doenças Neurodegenerativas Acidente Vascular Cerebral e Traumatismo Hiperalgesia Epilepsia

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam uma série diversificada de processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios também estão implicados em diversos processos patológicos, como a epilepsia e a neurotoxicidade. As interações entre os canais iônicos, os receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores de aminoácidos no sistema nervoso central (SNC) constituem a base molecular desses processos. Este capítulo irá discutir a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia dos dois sistemas mais importantes de neurotransmissão de aminoácidos no SNC, que envolvem o ácido -aminobutírico (GABA) e o glutamato.

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 147 n Caso

S.B., um homem de 70 anos de idade, está apresentando transtorno do sono. Lembra então que a sua irmã está tomando fenobarbital sob prescrição médica, um barbitúrico para controlar suas crises epilépticas, e que os barbitúricos também são algumas vezes prescritos como soníferos. Decide tomar apenas “alguns comprimidos” com uma pequena quantidade de álcool para ajudá-lo a dormir. Pouco depois, o Sr. B é levado às pressas ao departamento de emergência quando a irmã percebe que ele não apresentava quase nenhuma reação. Ao ser examinado, observa-se uma dificuldade em despertar o paciente, que também apresenta disartria, com marcha instável e redução da atenção e da memória. A freqüência respiratória é de cerca de seis respirações superficiais por minuto. A seguir, o Sr. B é intubado para protegê-lo de uma possível aspiração do conteúdo gástrico. Administra-se carvão ativado através de uma sonda nasogástrica para limitar qualquer absorção adicional de fenobarbital. O Sr. B recebe também bicarbonato de sódio por via intravenosa para alcalinizar a urina até um pH de 7,5, com o objetivo de facilitar a excreção renal do fármaco. Três dias depois, o Sr. B está suficientemente recuperado para retornar à sua casa.

n 1. De que maneira os barbitúricos atuam para controlar as crises epilépticas e induzir o sono? n 2. Como a idade do paciente afeta o grau de depressão do

SNC causada pelos barbitúricos? n 3. Qual a interação entre barbitúricos e etanol que resulta em profunda depressão do SNC e respiratória? n 4. Quais os sinais de intoxicação por barbitúricos, e como esses sinais são explicados pelo mecanismo de ação desses fármacos?

O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoácidos que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim, como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. Das duas classes principais de aminoácidos neuroativos, o ácido - aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido inibitório, enquanto o glutamato é o principal aminoácido excitatório.

Os neurotransmissores de aminoácidos produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condutância de um ou mais canais iônicos seletivos. Os neurotransmissores inibitórios deflagram uma corrente de saída seletiva. Por exemplo, os neurotransmissores inibitórios podem abrir os canais de K+ ou os canais de Cl– para induzir o efluxo de K+ ou o influxo de Cl–, respectivamente. Ambos os tipos de movimento de íons—a perda de cátions intracelulares ou o ganho de ânions intracelulares—resultam em hiperpolarização da membrana e diminuição da resistência da membrana (Fig. 1.1).

Por outro lado, um neurotransmissor excitatório pode abrir um canal específico de cátions, como o canal de sódio, causando, dessa maneira, um influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana. Alternativamente, pode-se observar uma resposta excitatória (despolarizante) quando um neurotransmissor induz o fechamento de “canais de extravasamento” de potássio para reduzir o fluxo de saída de íons potássio (ver Cap. 6). Observe que, em ambos os exemplos apresentados, os neurotransmissores excitatórios de aminoácidos produzem uma corrente efetiva de entrada.

Os agentes farmacológicos que modulam a neurotransmissão GABAérgica, incluindo os benzodiazepínicos e os barbitúricos, formam classes de fármacos de grande importância clínica. Em contrapartida, os agentes farmacológicos cujo alvo consiste na neurotransmissão glutamatérgica ainda continuam, em grande parte, experimentais. Por conseguinte, a maior parte da discussão irá enfocar a fisiologia e a farmacologia GABAérgicas, enquanto a fisiopatologia e a farmacologia da neurotransmissão glutamatérgica são consideradas no final do capítulo.

O GABA atua como principal neurotransmissor inibitório no SNC dos mamíferos. As membranas celulares da maioria dos neurônios e astrócitos do SNC de vertebrados expressam receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuronal através de vários tipos de mecanismos. Em virtude de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais. Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a

Efeitos diretosEfeitos indiretos A Efeitos de neurotransmissores inibitórios

Canal de Cl–Canal de K+

Cl– Ca2+ Extracelular

I ntracelular

Na+ B Efeitos de neurotransmissores excitatórios

Canal de Na+Canal de Ca2+Canal de Ca2+

Efeitos diretosEfeitos indiretos

Ca2+ Ca2+ Extracelular

Intracelular

Canal de Ca2+ (fechado)

Canal de K+ (fechado)

Fig. 1.1 Efeitos de neurotransmissores inibitórios e excitatórios sobre as condutâncias iônicas. A. Os neurotransmissores inibitórios hiperpolarizam as membranas ao induzir uma corrente de saída efetiva, ao promover um influxo de ânions (por exemplo, abertura de um canal de Cl) ou um efluxo de cátions (por exemplo, abertura de um canal de K). A abertura dos canais de cloreto ou de potássio também diminui a resistência da membrana e, portanto, reduz a resposta V a correntes excitatórias. A diminuição da resistência da membrana resulta em menor responsividade (isto é, menor alteração de V por mudança na corrente), visto que V = i r, onde V é o potencial de membrana, i é a corrente excitatória e r é a resistência da membrana. B. Os neurotransmissores excitatórios despolarizam as membranas ao induzir uma corrente de entrada efetiva, ao aumentar a corrente de entrada (por exemplo, abertura de um canal de Na) ou ao reduzir a corrente de saída (por exemplo, fechamento de um canal de K). O fechamento dos canais de potássio também aumenta a resistência da membrana em repouso e torna a célula mais responsiva a correntes pós-sinápticas excitatórias.

formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.

A síntese de GABA é mediada pela descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), que catalisa a descarboxilação do glutamato a GABA nas terminações nervosas GABAérgicas (Fig. 1.2A). Por conseguinte, a quantidade de GABA presente no tecido cerebral correlaciona-se com a quantidade de GAD funcional. A GAD necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator. O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um transportador (VGAT), que é o mesmo transportador expresso nas terminações nervosas que liberam glicina, outro neurotrans- missor inibitório. Em resposta a um potencial de ação, ocorre liberação de GABA na fenda sináptica por fusão das vesículas contendo GABA com a membrana pré-sináptica.

O término da ação do GABA na sinapse depende de sua remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a glia captam o GABA através de transportadores de GABA (GAT) específicos. Foram identificados quatro GAT, os GAT-1 até GAT- 4, exibindo, cada um deles, uma distribuição característica no SNC. No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente distribuída, a GABA-transaminase (GABA-T), catalisa a conversão do GABA em semi-aldeído succínico (SSA), que é oxidado subseqüentemente a ácido succínico pela SSA desidrogenase, entrando, a seguir, no ciclo de Krebs, onde é transformado em -cetoglutarato. A seguir, a GABA-T regenera glutamato a partir de -cetoglutarato (Fig. 1.2A).

Glutamato

Semi-aldeído succínicoÁcido succínico

Glutaminase

Glu Glu

Glu

Glu

Glu

(Parte 1 de 9)

Comentários