Farmacologia da neurotransmissão dopaminérgica

Farmacologia da neurotransmissão dopaminérgica

(Parte 1 de 8)

Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica

David G. Standaert e Joshua M. Galanter

Introdução Caso Bioquímica e Biologia Celular da Neurotransmissão Dopaminérgica

Armazenamento, Liberação, Recaptação e Inativação da

Dopamina

Receptores de Dopamina Vias Centrais da Dopamina

Dopamina e o Controle do Movimento: Doença de Parkinson

Fisiologia das Vias Nigroestriatais Fisiopatologia Classes e Agentes Farmacológicos

Precursores da Dopamina Agonistas dos Receptores de Dopamina Inibidores do Metabolismo da Dopamina Farmacologia Não-Dopaminérgica na Doença de Parkinson

Dopamina e Transtornos do Pensamento: Esquizofrenia

Fisiopatologia Classes e Agentes Farmacológicos

Agentes Antipsicóticos Típicos Agentes Antipsicóticos Atípicos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A dopamina (DA) é um neurotransmissor catecolamínico que atua como alvo terapêutico para alguns dos distúrbios importantes do sistema nervoso central (SNC), incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia. A DA também é um precursor dos outros neurotransmissores catecolamínicos, a norepinefrina e a epinefrina. O mecanismo envolvido na neurotransmissão das catecolaminas possui diversos componentes, que são compartilhados entre os membros da classe, incluindo enzimas de biossíntese e metabólicas. Existem também componentes que são especializados para membros individuais da classe, incluindo bombas de recaptação e receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos. Este capítulo apresenta os princípios subjacentes aos tratamentos atuais das doenças que envolvem, direta ou indiretamente, alterações na neurotransmissão dopaminérgica. O capítulo começa com uma discussão da bioquímica e da biologia celular da neurotransmissão dopaminérgica e localização dos principais sistemas DA no cérebro. Uma vez fornecida essa base de conhecimentos, o capítulo explora a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia da doença de Parkinson, que resulta da perda específica de neurônios em um desses sistemas DA, e da esquizofrenia, que é atualmente tratada, em parte, com fármacos que inibem a neurotransmissão dopaminérgica.

n Caso

Mark S, um homem de 5 anos de idade, procura o seu médico depois de perceber um tremor na mão direita, que apareceu gradualmente nesses últimos meses. Constatou que ele consegue manter a mão imóvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia tornou-se pequena e difícil de ler, e ele está tendo dificuldade em usar o mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele deixou de sorrir e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara também que o marido está andando mais lentamente e que tem dificuldade em acompanhar o ritmo com que ela anda. Ao vê-lo entrar no consultório, o médico do Sr. S percebe que está andando curvado, com marcha curta e desajeitada. Ao exame físico, o médico constata que o Sr. S apresenta aumento do tônus e rigidez em roda dentada nos membros superiores, particularmente do lado direito; além disso, é significativamente mais lento do que o normal na execução de movimentos alternados rápidos. O médico conclui que os sinais e os sintomas do Sr. S mais provavelmente representam os estágios iniciais da doença de Parkinson e prescreve então uma prova terapêutica de levodopa.

n 1. De que maneira a perda seletiva de neurônios dopaminérgicos resulta em sintomas como aqueles observados no Sr. S? n 2. Qual deverá ser o efeito da levodopa sobre a evolução da doença do Sr. S? n 3. Como a resposta do Sr. S à levodopa irá se modificar com o decorrer do tempo? n 4. A levodopa constitui a melhor escolha para o Sr. S nesse estágio da doença?

Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 167

A dopamina pertence à família de catecolaminas de neurotransmissores. Além da dopamina, essa família inclui a norepinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o próprio nome sugere, a estrutura básica das catecolaminas consiste em um catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as vias catecolaminérgicas no cérebro possuem uma organização de “fonte única-divergente”, uma vez que surgem de pequenos grupos de neurônios catecolaminas, que dão origem a projeções amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a função da neurotransmissão de ponto a ponto e afetam processos complexos, como humor, atenção e emoção.

O aminoácido neutro tirosina é o precursor de todas as catecolaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina é obtida da dieta, e uma pequena proporção também pode ser sintetizada no fígado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na síntese de DA consiste na conversão da tirosina em L-DOPA (l-3,4- diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidação da posição 3 no anel de benzeno. Essa reação é catalisada pela enzima tirosina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contém ferro) constituída de quatro subunidades idênticas, tendo, cada uma delas, cerca de 60 kDa. Além do Fe2+, o TH também necessita do co-fator tetraidrobiopterina, que é oxidada a diidrobiopterina durante a reação. É importante assinalar que a oxidação da tirosina a l-DOPA é a etapa que limita a velocidade na produção não apenas da DA, mas também de todos os neurotransmissores da família das catecolaminas.

A próxima e última etapa na síntese de DA consiste na conversão da l-DOPA em DA pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do carbono da cadeia lateral de etilamina, liberando dióxido de carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora a AADC seja algumas vezes designada como “DOPA descarboxilase”, é indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos carboxila dos carbonos de todos os aminoácidos aromáticos e está envolvida na síntese de transmissores não-catecóis, como a serotonina. A AADC é abundante no cérebro. É expressa por neurônios dopaminérgicos, mas também está presente em células não-dopaminérgicas e na glia. Além disso, a AADC é expressa em quase todos os tipos celulares do corpo.

Nos neurônios dopaminérgicos, o produto final da via de síntese das catecolaminas é a dopamina. Nas células que secretam a catecolamina NE, a DA é convertida em NE pela enzima dopamina -hidroxilase. Em outras células, a NE pode ser convertida subseqüentemente em epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase. Os neurônios dopaminérgicos carecem de ambas as enzimas, porém é importante ter em mente toda a via de biossíntese das catecolaminas, visto que a manipulação farmacológica da biossíntese de DA também pode alterar a produção de NE e de EPI. Para uma discussão mais completa das últimas duas etapas na síntese de NE e EPI, ver o Cap. 9.

A DA é sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurônio e, a seguir, é transportada no interior de vesículas secretoras para armazenamento e liberação (Fig. 12.2). São necessárias duas bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas

NH2 HO

NH2 HO

NH2HO HO

HO NH2

Núcleo de catecol

Tirosina

Tetraidrobiopterina O2, Fe2+Tirosina hidroxilase

Dopamina

Norepinefrina Epinefrina

L-aminoácido aromáticodescarboxilase Fosfato de piridoxal

Dopamina β-hidroxilaseÁcido ascórbico O2, Cu2+

FeniletanolaminaN-metiltransferaseS-adenosilmetionina

Fig. 12.1 Síntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em um núcleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O grupo R é a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e a N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina através de uma série de reações em etapas. Nas células que contêm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida em norepinefrina; nas células que também contêm feniletanolamina N- metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em epinefrina.

vesículas sinápticas. Uma ATPase de prótons concentra prótons na vesícula, criando um gradiente eletroquímico caracterizado por pH intravesicular baixo (isto é, concentração elevada de pró-

Transportador de -aminoácidos aromáticos

Tirosina Tirosina

Potencial de ação

Neurônio dopaminérgico Transportador de dopamina

Auto-receptor de dopamina

Fenda sináptica

Receptores de dopamina pós-sinápticos

Célula pós-sináptica

L-DOPA Dopamina

Na+ Ca2+ tons) e um interior eletropositivo da vesícula. Esse gradiente é explorado por um antiportador de prótons, o transportador de monoaminas vesicular (VMAT), que permite o deslocamento de prótons ao longo do gradiente (para fora da vesícula) enquanto efetua o transporte simultâneo de DA para dentro da vesícula, contra o seu gradiente de concentração. Com a estimulação da célula nervosa, as vesículas de armazenamento de DA fundemse com a membrana plasmática de modo dependente de Ca2+, liberando DA na fenda sináptica. A DA na fenda pode ligar-se tanto a receptores de DA pós-sinápticos quanto a auto-receptores de DA pré-sinápticos (ver adiante).

Existem vários mecanismos para remover a DA sináptica e interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor. A maior parte da DA liberada na fenda sináptica é transportada de volta à célula pré-sináptica por uma proteína de 1 domínios transmembrana, o transportador de dopamina (DAT). O DAT pertence à família de bombas de recaptação de catecolaminas. A recaptação da DA envolve o transporte do neurotransmissor contra o seu gradiente de concentração e, por conseguinte, requer uma fonte de energia. Por essa razão, o DAT acopla a recaptação de dopamina com o co-transporte de Na+ ao longo de seu gradiente de concentração na célula. Com efeito, tanto o Na+ quanto o Cl– são co-transportados com a DA no interior da célula. Como o gradiente de Na+ é mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase, a recaptação de DA depende indiretamente da presença de uma bomba de Na+/K+ funcional. A DA captada no interior da célula pré-sináptica pode ser reciclada em vesículas para uso subseqüente na neurotransmissão (pelo VMAT) ou pode ser degradada pela ação das enzimas monoamina oxidase (MAO) ou catecol- O-metil transferase (COMT) (Fig. 12.3).

A MAO é uma enzima-chave cuja função consiste em interromper a ação das catecolaminas tanto no cérebro quanto na periferia. A MAO é encontrada em duas isoformas: a MAO-A, que é expressa no cérebro, bem como na periferia, e a MAOB, que se concentra no SNC. Ambas as isoformas da MAO podem degradar a dopamina, bem como uma ampla variedade de compostos monoamínicos. Em condições normais, a MAOB é responsável pelo catabolismo da maior parte da dopamina do SNC. As diferentes funções desempenhadas pelas isoformas da MAO são terapeuticamente importantes. A inibição seletiva da MAO-B é utilizada para aumentar a função da dopamina no SNC e, em geral, é bem tolerada. Por outro lado, a inibição da MAO-A retarda a degradação de todas as catecolaminas centrais e periféricas; conforme assinalado no Cap. 9, a inibição da MAO-A pode levar a uma toxicidade potencialmente fatal quando combinada com agentes que liberam catecolaminas, como o simpaticomimético de ação indireta tiramina, que é encontrada em certos vinhos e queijos.

A DA sináptica que não é captada na célula pré-sináptica pode difundir-se para fora da fenda sináptica ou ser degradada pela ação da COMT. A COMT é expressa no cérebro, no fígado, no rim e no coração; inativa as catecolaminas pela adição de um grupo metila ao grupo hidroxila na posição 3 do anel benzeno. No SNC, a COMT é expressa primariamente pelos neurônios. A ação seqüencial da COMT e da MAO degrada a DA ao metabólito estável, o ácido homovanílico (HVA), que é excretado na urina (Fig. 12.3).

(Parte 1 de 8)

Comentários