Farmacologia da analgesia, Notas de estudo de Farmacologia

Baixe Farmacologia da analgesia e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 16 Farmacologia da Analgesia Robert S. Griffin e Clifford J. Woolf Introdução Caso Fisiologia Transdução Sensorial: Excitação dos Neurônios Aferentes Primários Condução da Periferia para a Medula Espinal Transmissão no Corno Dorsal da Medula Espinal Regulação Inibitória Local e Descendente na Medula Espinal Fisiopatologia Dor Clínica Sensibilização Periférica Sensibilização Central Dor Neuropática Enxaqueca Classes e Agentes Farmacológicos Agonistas dos Receptores Opióides Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos Morfina, Codeina e Derivados Agonistas Sintéticos Agonistas Parciais e Mistos Antagonistas dos Receptores Opióides Agentes Antiinflamatórios Não-Esteróides e Analgésicos Não-Opióides Características Gerais Agentes Específicos Antidepressivos Anticonvulsivantes e Antiarrítmicos Antagonistas dos Receptores NMDA Agonistas Adrenérgicos Tratamento da Enxaqueca Conclusão e Perspectivas Futuras Agradecimentos Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo inten- so ou nocivo. Essa dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao sinal protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante, como a que ocorre após traumatismo, durante a recuperação de uma cirurgia ou em asso- ciação a afecções clínicas caracterizadas por inflamação, como a artrite reumatóide. Em circunstâncias nas quais há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tomam-se dolorosos. Além disso, a lesão nervosa provocada por doença ou traumatismo, como nos casos de amputação, na infecção pelo HIV, na infecção pelo vírus varicela zoster (VZV), no tratamento citotóxico e no diabetes, produz dor que persiste por muito tempo após o desaparecimento da cansa desencadeante. Nessas condições, alterações patológicas e algumas irreversíveis na estrutura e na função do sistema nervoso produzem dor intensa e intratável. Para esses pacientes, a dor constitui mais uma patolo- gia do que um mecanismo de defesa fisiológico. Por fim, existem pacientes que sentem dor considerável na ausência de estímulos nocivos ou de inflamação ou lesão do sistema nervoso. Essa dor disfuncional, como aquela observada na cefaléia tensional, na fibromialgia ou na síndrome do intestino irritável, resulta de uma função anormal do sistema nervoso. Essas categorias de dor — fisiológica, inflamatória, neuro- pática e disfuncional — são produzidas por vários mecanismos diferentes. A conduta ideal é a de que o tratamento seja dire- cionado mais para os mecanismos específicos do que para a supressão do sintoma da dor. Na atualidade, dispõe-se de diver- sos agentes farmacológicos para alívio da dor. Esses fármacos possuem mecanismos de ação que interferem na resposta dos neurônios sensitivos primários a estímulos sensoriais somáti- cos ou viscerais, com transmissão da informação ao cérebro e resposta perceptual a um estímulo doloroso. A discussão que se segue sobrea dore a farmacologia dos analgésicos começa com a descrição dos mecanismos pelos quais os estímulos nocivos levam à percepção da dor. O capítulo prossegue analisando os processos responsáveis pelo aumento da sensibilidade à dor que ocorre em resposta à inflamação e a lesões do sistema nervoso. Por fim, o capítulo termina com a descrição dos mecanismos de ação das principais classes de fármacos utilizados para alívio da dor clínica. JD, um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves queimaduras ao tentar escapar de um incêndio em um prédio. As queimadu- ras extensas são de eiro e segundo graus e m grande parte do corpo, incluindo uma queimadura local de terceiro grau no antebraço direito. JD chega à emergência com dor intensa e é tratado com morfina intravenosa em doses crescentes, até relatar o desaparecimento da dor. A dose de morfina é então mantida. No dia seguinte, o paciente é submetido a enxerto de pele na região da queimadura de terceiro grau. Durante a operação, o anestesista administra uma infusão intravenosa contínua de remifentanil, com uma dose de morfina por injeção intravenosa direta 15 minutos antes do término da operação. No final da cirurgia e nos quatro dias seguintes, JD recebe morfina intravenosa através de um dis- positivo de analgesia controlado pelo paciente. À medida que as queimaduras vão cicatrizando, a dose de morfina é reduzida de modo gradativo e, por fim, substituída por um comprimido con- tendo a associação codeina/acetaminofeno. Três meses depois, JD queixa-se de acentuada perda da sensação ao toque na área do enxerto cutâneo. Descreve também uma sensação de formigamen- to persistente nessa área, com surtos ocasionais de dor aguda em punhalada. Após encaminhamento a uma clínica especializada em dor, JD recebe gabapentina oral, que reduz parcialmente os sintomas. Entretanto, retorna à clínica dois meses depois sentindo inda uma dor intensa. Nessa ocasião, acrescenta-se a amitriptilir à gabapentina, e a dor é ainda mais aliviada. Três anos depois, a dor remanescente de JD desapareceu e ele não necessita mais de medicação; entretanto, a falta de sensibilidade no antebraço persiste. QUESTÕES E 1. Que mecanismos produziram e mantiveram a dor de JD, que durou desde a exposição ao incêndio até o tratamento inicial? Qual foi o fundamento lógico para a seguência de medica- mentos utilizados durante o enxerto de pele? Por que a morfina teve a sua dose reduzida gradualmente E2. Es. e substituída por um comprimido com associação de code- fr j/acetaminofeno? Explique os mecanismos que poderiam produzir dor espon- tânea na região da queimadura de terceiro grau dentro de meses a anos após a cicatrização do enxerto cutâneo, bem como o fundamento lógico para o uso da gabapentina no tratamento da dor crônica de JD. na. FISIOLOGIA A dor é a conseqiiência perceptual final do processamento neu- ral de determinada informação sensorial. Em geral, o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos con- troles, através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central (SNC) até o córtex. Esse sistema pode ser conveni- entemente analisado em termos dos locais de ação onde os fármacos intervêm para produzir analgesia. Em primeiro lugar, a transdução de estímulos nocivos externos e intensos despolari- za as terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”. Os neurônios sensoriais primários, denominados nociceptores pelo fato de responderem a estímu- los nocivos, são de alto limiar, uma vez que necessitam de um forte estímulo capaz de lesar potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o sen trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinal. Os nenrônios de projeção secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que, Farmacologia da Analgesia | 2H a seguir, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema lím- bico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneutônios inibitórios e excitatórios remotos e de circuito local (Fig. 16.1). TRANSDUÇÃO SENSORIAL: EXCITAÇÃO DOS NEURÔNIOS AFERENTES PRIMÁRIOS As terminações nervosas periféricas das fibras nociceptoras sensoriais viscerais e somáticas aferentes respondem a estímu- los térmicos, mecânicos e químicos (Fig. 16.2). Os canais iônicos/receptores altamente especializados sofrem mudanças na sua conformação em resposta a um ou mais desses estimu- los e, portanto, medeiam a despolarização (gerador de poten- cial) necessária para iniciar um potencial de ação. A seguir, a freqiiência e a duração dos potenciais de ação na fibra ativada transferem ao SNC as informações sobre o início, a intensidade ea duração do estímulo. A sensibilidade à dor térmica depende de populações distin- tas de neurônios sensoriais primários: alguns tornam-se ativos Percepção central Tronco encefálico - NV Transdução de sinais Fig. 16.1 Visão geral do circuito nociceptivo. A ativação daterminação nervosa periférica por um estímulo nocivo leva à geração de potenciais de ação que são conduzidos até o como dorsal da medula espinal. A neurotransmissão no corno dorsal transmite o sinal a neurônios do SNC, que enviam o sinal ao cérebro. Esse circuito também está sujeito a controle modulador descendente. 244 | capítulo Dezesseis Terminação central do sensorial Potencial de ação = pq Ca” O es de cálcio Liberação da vesícula sináptica Neuropeptídios o CaRP Substância P a Influxo de Na* e Cat MGIUR nykq AMPA-R dependente CGRP-R ávido de voltagem Influxo rápido de Na” Resposta moduladora V oia, pós-sináptica Neurônio de V transmis: são secundário Alcançam o limiar do canal de Na* (membrana regulado por voltagem pós-sináptica) | Potencial de ação Fig. 16.5 Neurotransmissão no como dorsal da medula espinal. Um potencial de ação que se inida da periferia ativa os canais de cálcio pré- sinápticos sensíveis à voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação subsequente das vesículas sinápticas. A seguir, os neurotransmissores liberados (isto é, glutamato e neuropeptídios, como o peptídio relacionado com o gene da calcitonina [CGRP] e a substância P) atuam sobre receptores pós- sinápticos. A estimulação dos receptores de glutamato ionotrópicos leva a uma despolarização pós-sináptica rápida, enquanto a ativação de outros receptores moduladores medeia uma despolatização mais lenta. A despolarização pós- sináptica, quando suficiente, leva à produção de potencial de ação (geração de sinal) no neurônio transmissor secundário. liberados proporciona uma considerável plasticidade funcional da transmissão da dor dependente do uso. A função fisiológica dos nenropeptídios na transmissão sináptica envolve respostas de sinalização a estímulos de intensidade particularmente alta, visto que a liberação das vesículas sinápticas contendo nen- ropeptídios requer uma fregiiência mais alta e segiiências de potenciais de ação de duração mais longa do que a liberação das vesículas contendo glutamato. REGULAÇÃO INIBITÓRIA LOCAL E DESCENDENTE NA MEDULA ESPINAL A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações intemenrônios inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. Como esses sistemas podem limi- tar a transferência da informação sensorial para o cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica. Os principais nenrotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os peptídios opióides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina eo GABA (Fig. 16.4). A fisiologia dos receptores de GABA é discutida no Cap. 11. Terminação nervosa central do neurônio sensorial primário pá * Norepinetrina 92 Êo - Potencial de ação— GABA , o | Influxo + ae cálcio 'GABAS, o o a [orção u pues o Endortinas -elráptica. | O Encetalinas Neuropeptídios O case o “Pre P Natoaas na NMDA-R mGIuR ú kt CaRP-R É: AB E AMPA-R Influxo de Na! e Ca?+ dependente de Influxo rápido dendê voltagem AIC A E fCondutância do Cl- GABA, Aa Cr + engine do e 2. er i i z de cinárti Hiperpolarização na Neurônio transmissor — L Canais de Na* regulados por secundário voltagem atingindo o limiar (membrana pós-sináptica) “Geração do potencial de ação Fig. 16.4 Regulação inibitória da neurotransmissão. A norepinefrina, o GABA e os opióides liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de circuito local atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a neurotransmissão. A inibição pré-sináptica é mediada através da atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem, enquanto a inibição pós-sináptica é mediada primariamente pelo aumento do influxo de cloreto e efluxo de potássio. Os peptídios opióides inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais do SNC em resposta a estí- mulos nocivos. Todos os peptídios opióides endógenos, que incluem a B-endorfina, as encefalinas e as dinorfi- nas, compartilham a segiiência N-terminal Tyr-Gly-Gly- Phe-Met'Leu. Os opióides são liberados proteoliticamente das proteínas precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina, a proencefalina e a prodinorfina. Os receptores opióides são divididos em três classes, designadas como |, Ô e ke, que possuem receptores acoplados à proteína G que atravessam sete vezes a membrana. Os receptores opióides | medeiam a analgesia induzida pela morfina. Essa conclusão baseia-se na observação de que o camundongo com nocaute do receptor de opióides | não apresenta analgesia nem efeitos colaterais em resposta à administração de morfina. Os peptídios opiói- des endógenos são seletivos para seus receptores; as dinor- finas atuam primariamente sobre os receptores K, enquanto tanto as encefalinas quanto a f-endorfina atuam sobre os receptores |. e B. Os efeitos da sinalização dos receptores opióides consistem em redução da condução de cálcio pré- sináptica, aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neu- rotransmissores excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido. Os opióides produzem analgesia através de sua ação no cére- bro, no tronco encefálico, na medula espinal e nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários. No cérebro, os opióides alteram o humor, produzem sedação e diminuem a rea- ção emocional à dor. No tronco encefálico, os opióides aumen- tam a atividade das células que fornecem inervação inibitória descendente à medula espinal; neste local, provocam também náusea e depressão respiratória. Os opióides espinais inibem a liberação das vesículas sinápticas dos aferentes primários e hiperpolarizam os neurônios pós-sinápticos. Há também evi- dências de que a estimulação dos receptores opióides periféri- cos diminui a ativação dos aferentes primários. Acredita-se que a ação dos opióides nesses locais de distribuição seriada tenha um efeito sinérgico, inibindo fluxo de informação da periferia para o cérebro. A norepinefrina é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a medula espinal. O receptor ay-adre- nérgico, um receptor acoplado à proteína G que atravessa sete vezes a membrana (ver Cap. 9), constitui o principal receptor da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores ay-adrenér- gicos abre os canais de potássio pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto pré-sináptica quanto pós-sináptica dos receptores ay-adrenérgicos, a libe- ração de norepinefrina espinal pode reduzir a liberação das vesículas pré-sinápticas e também diminuir a excitação pós- sináptica. Algumas vezes a clonidina, um agonista do recep- tor ayadrenérgico, é utilizada no tratamento da dor, embora essa aplicação seja limitada pelos seus efeitos adversos, que incluem sedação e hipotensão postural. A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções que descem do tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre vários subtipos de receptores, que medeiam efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal regulado pelo ligante 5-HT3 pode ser responsável pelas ações excitatórias da serotonina na medula espinal; vários dos receptores de 5-HT acoplados à proteína G podem mediar as ações inibi- Farmacologia da Analgesia | 245 tórias da 5-HT. Em vista desta complexidade, o mecanismo do efeito analgésico ainda não está totalmente elucidado. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina foram tes- tados no tratamento da dor, porém, de modo geral, tiveram ponco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (NE) exercem uma ação analgésica, assim como os inibidores duplos da recaptação de NE/5-HT, como a duloxetina. O tramadol, um opióide de ação central fraco, também possui ações monoaminérgicas e é amplamente uti- lizado no tratamento da dor leve. Sua eficácia relativamente fraca como agente isolado aumenta quando associado com acetaminofeno, e a ausência de potencial de abuso torna esse fármaco atraente para prescrição. Outros compostos também desempenham papéis regulado - res na medula espinal. Recentemente, os receptores de cana- binóides e os canabinóides endógenos tornaram-se o foco de pesquisa sobre a regulação da dor. Existem dois receptores de canabinóides, ambos acoplados à proteína G: o CBI, expres- so no cérebro, na medula espinal e nos neurônios sensoriais; e o CB), expresso em tecidos não-neurais, em grande parte nas células imunes, incluindo a microglia. Foram identifica- dos diversos canabinóides endógenos, incluindo membros das famílias da anandamida e 2-araquidonilglicerol (2AG). A anandamida e o 2-AG são sintetizados por vias separadas para uso imediato, sem armazenamento. A anandamida possui eficá- cia relativamente baixa nos receptores CB1 e CB2, enquanto o 2-AG exibe alta eficácia em ambos os receptores. A depuração da anandamida é mediada pela ácido graxo amido hidrolase (FAAH), enquanto o 2-AGé depurado através da monacil glice- rol lipase. Evidências informais su gerem que a maconha possui um efeito analgésico em pacientes com neuropatia da AIDS ou esclerose múltipla. A gonistas seletivos dos receptores de cana- binóides e inibidores da FAAH em fase de desenvolvimento poderão ser úteis para o manejo da dor. Os dados pré-clínicos implicaram especificamente o receptor CBI como mediador da analgesia após um evento estressante, enquanto os receptores CB? são supra-regulados na microglia da medula espinal após lesão de nervos periféricos. Os canabinóides endógenos poderiam modular a dor através de receptores de canabinóides localizados perifericamente on na medula espinal, que afetam a transmissão nociceptiva, ou através de receptores na substância cinzenta periaqueductal, que afetam as projeções inibitórias descendentes. Os a gonistas CBI de ação central poderiam exercer efeitos psicotrópicos e podem apresentar potencial de abuso. Os antagonistas dos receptores CB podem ser úteis no manejo do comportamento de busca de opióides, e foi constatado que o antagonista do receptor CBI, o rimonabanto, é seguro e efetivo no tratamento da obesidade em estudos clínicos de fase III. Teoricamente, os antagonistas dos receptores CB podem exercer uma ação de intensificação da dor ao remover o tônus endocanabinóide. FISIOPATOLOGIA O circuito de processamento da dor descrito anteriormente é responsável pela produção de dor nociceptiva aguda, uma sensação adaptativa fisiológica produzida apenas por estímu- los nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem algumas situações clínicas, como traumatismo agudo, trabalho de parto on cirurgia, em que é necessário controlar a dor noci- ceptiva. Nessas circunstâncias, a via da dor pode ser interrom- pida pelo bloqueio da transmissão com anestésicos locais (ver 246 | capítulo Dezesseis Cap. 10) on pela administração de opióides em altas doses. Os opióides podem ser de ação rápida, como o remifentanil para uso intra-operatório, ou de ação mais lenta, como a morfina; quando administrada no perioperatório, a morfina mantém a sua atividade para o controle da dor no pós-operatório. Tanto a inflamação periférica quanto a lesão do sistema ner- voso produzem dor, que se caracteriza por hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos e por dor espontânea que surge na ausência de qualquer estímulo óbvio. A compreensão dos meca- nismos responsáveis por esses tipos de dor clínica irá facilitar tanto o uso apropriado dos fármacos atualmente disponíveis quanto o desenvolvimento de novos agentes terapênticos. DOR CLÍNICA O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificação e atuação sobre os mecanismos precisos da dor que operam em determinado paciente. Entretanto, as síndromes de dor clínica podem envolver uma combinação de mecanismos, e existem poncos instrumentos diagnósticos disponíveis para identifi- car quais os mecanismos particulares responsáveis. Pode ser complicado tratar as condições de dor crônica, e o tratamento efetivo exige habitualmente o uso de múltiplos fármacos (poli- farmácia) para obter o efeito terapêntico ideal e reduzir os efei- tos adversos. As condições de dor inflamatória crônica exigem o uso de fármacos que reduzem a resposta inflamatória; esses agentes podem corrigir os distúrbios inflamatórios subjacentes (tratamento modificador da doença) e também reduzir a dor. Por exemplo, os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) (ver Cap. 41) constituem a primeira linha de trata- mento para a artrite reumatóide. Ao reduzir a inflamação, essa intervenção pode diminuira liberação de ligantes químicos que sensibilizam as terminações nervosas periféricas e, portanto, impedir a sensibilização periférica (ver adiante). Outros trata- mentos antiinflamatórios modificadores da doença, que tam- bém podem reduzir a dor, incluem inibidores das citocinas ou agentes segiiestradores, como inibidores do TNF-a e agentes imunossupressores. Os principais agentes utilizados no tratamento da maioria das condições de dor neuropática ou disfuncional não -inflama- tórias não são geralmente modificadores da doença, visto que os processos mórbidos subjacentes não são conhecidos (p. ex., fibromialgia) ou mostram-se refratários aos tratamentos atual- mente disponíveis (p. ex., dor nenropática). A dor nenropática associada a lesão do tecido nervoso periférico, lesão da medula espinal ou acidente vascular cerebral necessita comumente do uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em geral, na dor não-maligna, os opióides têm sido utilizados como último recurso, devido a seus efeitos adversos e ao potencial de desenvolvimento de tolerância e dependência física (ver Cap. 17). Todavia, nesses últimos anos, os opióides têm sido cada vez mais utilizados no manejo da dor crônica não associada ao câncer, apesar dos riscos de induzir um comportamento de busca da droga numa população bastante grande de pacientes, bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas para uso ilícito. A doraguda intensa causada por lesão ou inflamação é habi- tualmente tratada com opióides, tramadol e AINE de ação rápi- da. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de fratura pode ser aliviada efetivamente pelo opióide remifentanila, cuja ação e depuração são rápidas. Um procedimento cirúrgico mais sério, envolvendo lesão tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode exigir o uso deagentes e ação mais longa para controlara dor no pós-operatório. As condições de dor inflamatória aguda, como a pancreatite, são freqiientemente tratadas com morfina. A gota, um segundo exemplo de distúrbio inflamatório agudo que pro- voca dor intensa, é habitualmente tratada com indometacina (um AINE) para reduzir rapidamente a dor, enquanto os agentes mais específicos modificadores da doença são utilizados para corrigir o distúrbio subjacente a longo prazo (ver Cap. 47). SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA Diversos estímulos periféricos podem induzir os neurônios aferentes primários a baixar seus limiares de ativação e aumentar a sua responsividade (Fig. 16.5). Essas alterações, que constituem a sensibilização periférica, podem resultar em alodinia, em que estímulos normalmente inócuos são percebi- dos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos do que o habitual no local de lesão (zona de hiperalgesia primária). Os mecanismos responsáveis pela hiperalgesia primária envolvem alterações diretas na transdução, bem como alterações indiretas induzidas pela liberação de moléculas efetoras. Um exemplo de transdução alterada é a ativação repetida pelo calor do receptor TRPVI, que reduz o sen limiar de ativação, de modo que possa ser ativado por estímulos mornos (38-40ºC) que normalmente não são dolorosos. Os principais efetores conhecidos que pro- duzem sensibilização periférica são os mediadores inflamatóri- os bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E, e fator de crescimento do nervo (NGF). Prostaglandina E, atua sobre receptores EP, dos quais existem quatro tipos, enquanto o NGF atua sobre receptores THA. As ações da histamina são mais proeminentes nos neurônios sensoriais que contribuem para o prurido. Os mediadores químicos sensibilizadores atuam sobre recep- tores acoplados à proteína G ou tirosinocinases de receptores expressos nas terminações nervosas periféricas e neurônios nociceptivos. Ocorre ativação da fosfolipase C, fosfolipase A, e adenil ciclase em resposta à ativação dos receptores acoplados à proteína G, como os receptores de bradicinina, prostaglandina E, e adenosina. Por sua vez, essas enzimas de sinalização geram mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteino- cinase C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sódio regulado por voltagem Na, 1,8, resultando diminuição de sen limiar de ativação e aumento da corrente que passa quando o canal se abre. A proteinocinase C fosforila o TRPVI, reduzindo, assim, o sen limiar e, em consegiiência, aumentando a resposta das terminações nervosas periféricas a estímulos de calor. Além da intensificação da resposta periférica cansada por um evento externo que produz inflamação, as próprias termi- nações nervosas periféricas podem contribuir para a inflamação (o componente nenro gênico da inflamação). A despolarização e os estímulos químicos induzem a liberação de nenropeptí- dios, como a substância Pe o CGRP, das terminações nervosas periféricas dos aferentes primários. Essa liberação periférica de nenropeptídios provoca vasodilatação e aumenta a perme- abilidade capilar, contribuindo para a reação de pápula e eri- tema à lesão tecidual. Além disso, os neuropeptídios induzem a liberação de histamina e TNF-a pelas células inflamatórias. O recrutamento e a ativação dos granulócitos, bem como o aumento no diâmetro dos capilares locais e da permeabilidade ao plasma, resultam em resposta inflamatória no local da ter- minação nervosa periférica excitada. A sensibilização periférica constitui um importantealvo para a farmacologia clínica da dor. Os AINE são os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da dor. Através da inibição daatividade das enzimas ciclooxigenases, os AINE diminuem a Gângjlio da raiz dorsal Reação da célula de Schwann, infiltração de células inflamatórias e secreção de citocinas e fatores de crescimento Terminações nervosas livres Suporte neurotrófico Local de Perda do lesão axônica suporte neurotrófico Alteração da expressão gênica e sensibilidade Farmacologia da Analgesia | 249 Para cérebro Corno dorsal Medula espinal Fig. 16.7 Esquematização da dor neuropática. A lesão nervosa resulta em uma combinação de sinais negativos e de sinais positivos que altera a fisiologia do sistema nociceptivo. A perda do suporte neurotrófico altera a expressão gênica na fibra nervosa lesada, enquanto a liberação de citocinas inflamatórias altera a expressão gênica nas fibras nervosas tanto lesadas quanto não-lesadas adjacentes. Essas alterações na expressão gênica podem levar a uma alteração na sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas e, portanto, na percepção contínua da lesão, que é característica da dor neuropética. ENXAQUECA As cefaléias da enxaqueca, uma condição de dor espontânea altamente prevalente, envolvem certos mecanismos fisiopa- tológicos peculiares, que ainda não foram elucidados por com- pleto. A principal teoria para a fisiopatologia dessas cefaléias envolve quatro eventos. Em primeiro lugar, antes do apare- cimento da cefaléia, uma região de ativação neural, seguida de inativação, atravessa o córtex. Esse fenômeno, denominado depressão propagada cortical, está correlacionado com os distúrbios sensoriais da áurea da enxaqueca, como escotomas (distúrbios do campo visual). Em segundo lugar, a liberação de nenropeptídios (particularmente CGRP), possivelmente induzi- da pela excitação cortical, ocorre na vasculatura da dura-máter. Em terceiro lugar, os aferentes do trigêmeo da vasculatura da dura-máter são ativados e sensibilizados pela liberação local de nenropeptídios e mediadores inflamatórios. Em quarto lugar, o alto grau de atividade nas fibras aferentes de alto limiar do trigêmeo provoca sensibilização central, resultando em hiperal- gesia secundária e alodinia tátil. Por conseguinte, a crise de enxaqueca pode ser considerada como a manifestação aguda de excitabilidade central e periférica intermitente anormal. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para alívio da dor. Esses fármacos incluem: agonistas dos recep- tores de opióides, AINE (ver Cap. 41), antidepressivos tricíclicos (ver Cap. 13), anticonvulsivantes (bloqueadores dos canais de sódio) (ver Cap. 14), antagonistas do receptor NMDA (ver Cap. 11) e agonistas adrenérgicos. Além disso, os agonistas dos receptores SHT, possuem aplicações espe- cíficas no tratamento agudo da enxaqueca. AGONISTAS DOS RECEPTORES OPIÓIDES Os agonistas dos receptores opióides constituem a principal classe de fármacos utilizada no controle agudo da dor mode- rada a intensa. A morfina, o agonista do receptor opióide de ocorrência natural de maior importância histórica, continua sendo amplamente utilizada; entretanto, opióides sintéticos e semi-sintéticos contribuem para a versatilidade farmacociné- tica. Historicamente, os opióides têm sido mais amplamente utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o câncer; entretanto, nestes últimos anos, tornaram-se também um componente no manejo da dor crônica não causada por câncer. Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de sua ação sobre os receptores opióides E (Fig. 16.8). Os locais de ação analgésica incluem o cérebro, o tronco encefálico, a medula espinal e as terminações nervo- sas periféricas aferentes primárias, conforme descrito anteri mente. Através de receptores no centro de controle respiratório medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato gastrin- testinal, os opióides também provocam depressão respiratória, náusea e vômitos e obstipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem causar sedação, confusão, tontura e enforia. O uso de opióides está freqiientemente associado ao desen- volvimento de tolerância, em que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de seu efeito tera- pêutico (ver Cap. 17). Os mecanismos moleculares responsá- veis pela tolerância continuam sendo objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de regulação gênica e modi- ficação pós-tradução da atividade dos receptores opióides. O desenvolvimento de tolerância requer uma mudança de anal- gésico ou um aumento na dose on frequência de administração para manter a analgesia. Além disso, pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência caracte- rística. A adieção, em que a dependência física é acompanhada de uso abusivo da substância ou comportamento de busca da droga, constitui um efeito adverso potencial da administração de opióides. A incidência e a prevalência da adicção de opióides em pacientes que fazem uso de opióides para fins terapênticos não são conhecidas, porém não são insignificantes. Contraba- 250 | capítulo Dezesseis Terminação central do neurônio sensorial primário tg Potencial de ação Ro, Agonista u d a? a de cálcio Liberação da vesícula sináptica Modulação descendente Neuropeptídios ou tármaco CGRP exógeno” Substância SÍSNDA, a Agonista Pd , (opióide, encefaliná, ke endorfina) Na Canal de k* + AMPA-R o ?Condutância do K* | Hiperpolarização pós-sináptica Receptor opióide p 4 Canais de Nat regulados por voltagem alcançando o limiar tensão y secundário “Geração do (membrana potencial de ação pós-sináptica) Fig 16. Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores opióides p na medula espinal. A ativação dos receptores opióides |. tanto pré- sinápticos quando pós-sinápticos por neurônios inibitórios de circuito local e descendentes inibe a transmissão central de estímulos nociceptivos. Na terminação pré-sináptica, a ativação do receptor opióide p. diminui o influxo de Ca?* em resposta a um potencial de ação. À ativação dos receptores opioídes 4 pós-Sinápticos aumenta a condutância do K* e, portanto, diminui a resposta pós-sináptica à neurotransmissão excitatória. lançar o risco de adicção opióide com o tratamento insuficiente da dor é uma questão complexa no controle da dor, bem como um assunto de considerável controvérsia. No caso de JD, a mor- fina intravenosa foi reduzida gradualmente e substituída por um analgésico oral combinado para evitar o início de sintomas de abstinência de opióides. Morfina, Codeina e Derivados A morfina, a codeína (metilmorfina) e seus derivados semi-sintéticos constituem os opióides mais amplamente uti- lizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina é con- siderada o opióide de referência com o qual outros opióides são comparados. A morfina é metabolizada no fígado, e o seu metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibili- dade oral. No fígado, sofre glicuronidação na posição 3 (M3G) ou 6 (M6G). Enquanto a M3G é inativa, a M6G possui ativi- dade analgésica. A M6G é excretada pelo rim e o seu acúmulo em pacientes com doença renal crônica pode contribuir para a toxicidade do opióide. Para atender às necessidades de suas diversas indicações, dispõe-se de várias vias diferentes para a administração de mor- fina. As preparações orais de liberação controlada são comer- cializadas para reduzir o número de doses diárias necessárias para produzir analgesia. Essas formulações contêm uma alta dose de opióide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infe- lizmente, pelo fato de conterem altas doses e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando são ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo no decorrer de várias horas. Os indivíduos que fazem uso abusivo dessas formulações procuram obter uma “excitação” com o rápido aumento dos níveis plasmáticos. A morfina intravenosa ou subentânea costuma ser administrada em dispositivos de analgesia controlados pelo paciente, que são empregados no tratamento da dor do câncer e nas dores agudas intensas em decorsência de traumatismo, queimaduras, cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina epidural ou intratecal pode produzir aualgesia altamente efeti- va, visto que alcança concentrações localmente altas no corno dorsal da medula espinal. A administração epidural do fármaco resulta em duração de ação muito mais longa que a sua admi- nistração parenteral, devido ao tempo necessário para a difusão da morfina — um composto relativamente hidrofílico — do SNC para a circulação sistêmica. À semelhança da morfina, a codeína é um agonista dos receptores opióides de ocorrência natural. Embora seja muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a code- ína costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto é, supressor da tosse) e antidiarréico, visto que possui dispo- nibilidade oral consideravelmente maior do que a morfina. A ação analgésica da codeína resulta, em grande parte, de sua desmetilação hepática à morfina, que possui atividade agonista | consideravelmente maior. Os polimorfismos genéticos nas enzimas P450 2D6 e P450 344 do citocromo P450, que são responsáveis pela desmetilação da codeína, podem determinar variações individuais na resposta ao tratamento com codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona são análogos da codeína mais efetivos, que também estão dispo- níveis por via oral e são amplamente utilizados, muitas vezes em combinação com acetaminofeno. Agonistas Sintéticos As duas principais classes de agonistas sintéticos dos recep- tores |. são as fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanil, meperidina). A metadona é mais conhecida pelo sen uso no tratamento da adicção de drogas, mas também pode ser utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida de eliminação de 24 horas, que pode estar relacionada com a sua interação com as proteínas plasmáticas, e sens efeitos analgési- cos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em conseqiiência de sua longa duração de ação, a metadona é freqiientemente utilizada para obter alívio prolongado da dor crônica em pacientes com câncer terminal. A metadona também exibe alguma atividade antagonista no receptor NMDA, porém esse mecanismo não tende a ser clinicamente relevante. Ofentanil, um exemplo de agonista opióide sintético de ação curta, com meia-vida de eliminação comparável à da morfina, é 75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. Em virtude de sua alta lipofilicidade, o fentanil é biodisponível através de diversas vias peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formula- do em pastilhas para administração trasmucosa bucal, que é particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral em pacientes pediátricos. O fentanil também pode ser ad ministrado por via transdérmica, na forma de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando analgesia sistêmica de ação longa. O alfentanil, que é ainda mais potente do que o fentanil, e o sufentanil, que é menos potente, estão estruturalmente relacio - nados com o fentanil. O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desen- volvida, exibe um comportamento farmacocinético distinto. O remifentanil contém um metil éster que é essencial para sua atividade, mas que também atua como substrato para a ação de numerosas esterases teciduais inespecíficas. Por conseguinte, apresenta um metabolismo e eliminação inusitadamente rápi- dos. Quando administrado na forma de infusão contínua duran- tea anestesia, o remifentanil permite uma equivalência precisa de sua dose com a resposta clínica (ver Cap. 15). Entretanto, o rápido término de sua ação exige que o uso do remifenta- nil durante a anestesia seja associado com a administração de um fármaco de ação mais longa para manter a analgesia no pós-operatório. No caso apresentado na introdução, o remi- fentanil foi utilizado para analgesia intra-operatória durante o procedimento de enxerto cutâneo para assegurar a ausência de dor de JD durante a cirurgia. A morfina foi acrescentada antes do término da operação para proporcionar uma cobertura pós- operatória para controle da dor. Devido à meia-vida curta do remifentanil, a dor associada à lesão cirúrgica dos tecidos teria reaparecido imediatamente após a operação se a morfina não tivesse sido acrescentada. Outra fenilpiperidina é a meperidina, um agonista |. com eficácia analgésica semelhante à da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina. Sua atividade anal- gésica fica reduzida à metade quando administrada por via oral, e, com fregiiência, o fármaco produz disforia. O metabólito tóxico da meperidina, a normeperidina, pode causar aumen- to da excitabilidade do SNC e convulsões. A normeperidina é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina representa um problema particular com o uso de doses repetidas do fármaco ou em pacientes com doença renal crônica. Ao contrário de outros opióides, a meperidina provoca mais midríase do que miose. Agonistas Parciais e Mistos Embora os agonitas dos receptores opióides sejam predomi- nantemente agonitas |, foram também desenvolvidos diversos fármacos que são agonistas parciais ou agonistas ju ou K par- ciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas |. parci- ais, o butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina, um agonista À com atividade antagonista uu. O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da morfina, porém com sintomas enfóricos mais leves. A nalbufina e com- postos semelhantes são analgésicos efetivos, devido à sua ação nos receptores k; todavia, estão também associados a disforia psicológica indesejável. A tendência reduzida desses agentes a produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comporta- mento de abuso de substâncias em indivíduos susceptíveis. Farmacologia da Analgesia | 251 Antagonistas dos Receptores Opióides Os antagonistas dos receptores opióides | são utilizados para reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais da adminis- tração de opióides, especificamente a depressão respiratória. A naloxona, que é um desses antagonistas, é um derivado sin- tético da oximorfona, administrada por via parenteral. Como a meia-vida da naloxona é mais curta que a da morfina, não é seguro deixar o paciente não assistido imediatamente após o tratamento bem-sucedido de um episódio de depressão res- piratória com naloxona; a monitoração do paciente só pode ser afrouxada quando houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O antagonista naltrexona adminis- trado por via oral é primariamente utilizado em condições ambulatoriais, tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adicção de opióides (ver Cap. 17). Estão sendo desenvolvi- das combinações de agonistas e antagonistas de opióides para reduzir o uso ilícito de drogas. Foram desenvolvidos antago- nistas restritos à periferia, como o alvimopam, para reduzir o íleo pós-operatório e melhorar os efeitos gastrintestinais do uso crônico de opióides. AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E ANALGÉSICOS NÃO-OPIÓIDES Características Gerais Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a ativi- dade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), que são necessárias para a produção de prostaglandinas (ver Cap. 41). Os AINE afetam as vias da dor através de pelo menos três mecanismos diferentes. Em primeiro lugar, as prosta glandi- nas reduzem o limiar de ativação nas terminações periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários (Fig. 16.9). Ao reduzir a síntese de prostaglandinas, os AINE diminuem a hipe- ralgesia inflamatória e a anodinia. Em segundo lugar, os AINE diminuem o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos. Em ter- ceiro Ingar, os AINE atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de prostaglandinas que atuam como neu- romoduladores produtores de dor no corno dorsal da medula espinal. Como o acetaminofeno e os AINE atuam através de mecanismos diferentes daqueles dos opióides, as combinações de AINE-opióide ou acetaminofeno-opióide podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor. Os AINE e os inibidores da COX-2 atuam em nível tanto periférico quanto central, enquan- to o acetaminofeno só possui ação central. Dados pré-clínicos sugerem que, embora a ação aguda dos AINE seja periférica, grande parte de sen efeito analgésico provém de sua ação cen- tral impedindo a redução da inibição glicinérgica induzida pela PGEL. A exemplo dos opióides, os AINE inibitórios da COX não seletivos possuem alguns efeitos colaterais deletérios, par- ticularmente lesão da mucosa gástrica e dos rins. Em algumas situações, esses efeitos colaterais podem ser minimizados medi- ante co-tratamento com outros fármacos, como o misoprostol; esse agente ajuda a substituir a atividade das prostaglandinas essencial para a função normal da mucosa gástrica, embora tenha seus próprios efeitos adversos (diarréia, contração nteri- na). Acredita-se que os efeitos antiinflamatórios e analgésicos dos AINE sejam primariamente atribuíveis à inibição da COX-2, uma enzima induzívelativa nos estados inflamatórios, enquanto os efeitos adversos são primariamente atribuíveis à inibição da COX-1, uma enzima constitutiva responsável pela produção de prostanóides envolvidos na manutenção fisiológica dos tecidos 254 | capítulo Dezesseis trole da dor intensa aguda, como lesões em campo de batalha, devido ao risco mínimo de depressão respiratória. Os antagonis- tas seletivos do subtipo de receptor NMDA podem apresentar maior índice terapêntico. AGONISTAS ADRENÉRGICOS A estimulação dos receptores a,-adrenérgicos no como dor- sal da medula espinal produz um estado antinociceptivo. Por conseguinte, os agentes «,-adrenérgicos podem ter utilidade terapêntica como analgésicos. O agonista q, clonidina tem sido utilizado por via sistêmica, epidural, intratecal e tópica e parece produzir analgesia nos estados de dor tanto aguda quanto crônica. Entretanto, a clonidina provoca hipotensão postural, e esse efeito limita a sua utilidade no controle da dor. TRATAMENTO DA ENXAQUECA O tratamento da dorassociada à enxaqueca apresenta caracteris- ticas distintas daquele de outras condições de dor. Em muitos pacientes, mas não em todos, o tratamento efetivo da enxaqueca consiste no uso de fármacos da classe triptana de antagonistas dos receptores de serotonina; o exemplo mais bem estudado é a sumatriptana. As triptanas são seletivas para os subtipos de receptores 5-HT e 5-HT,p. Esses fármacos reduzem tanto a ati- vação sensorial na periferia quanto a transmissão nociceptiva no núcleo trigeminal do tronco encefálico, onde diminuem a sensi- bilização central. As triptanas também causam vasoconstrição, opondo-se à vasodilatação que se acredita esteja envolvida na fisiopatologia das crises de enxaqueca. Entretanto, ainda não foi estabelecido se a vasoconstrição é útil na produção das ações antienxaquecosas desses fármacos. Além disso, em decorrência desse efeito vasoconstritor, as triptanas podem ser perigosas em pacientes com coronariopatia. As triptanas podem reduzir a dor e ontros sintomas associados à crise de enxaqueca aguda e substituíram o agente vasoconstritor tartarato de ergotamina no tratamento da enxaqueca. A sumatriptana pode ser adminis- trada por via subcutânea, oral ou por inalação nasal. Dispõe-se também de vários outros a gentes da classe das triptanas que são administrados por via oral, incluindo zolmitriptana, naratrip- tana e rizatriptana (ver Resumo Farmacológico). Os AINE e os opióides também possuem atividade e alguma utilidade no tratamento da enxaqueca aguda. Durante uma crise, os pacien- tes com enxaqueca freqiientemente apresentam estase gástrica, que pode reduzir a biodisponibilidade das medicações orais. Os antagonistas do receptor CGRP são candidatos promissores para o tratamento da enxaqueca. Embora as triptanas sejam relativamente efetivas no alívio dos sintomas agudos da enxaqueca, ontras classes de fárma- cos também são utilizadas para reduzir a freqiiência das crises. Numerosos fármacos são empregados para profilaxia da enxa- queca, incluindo bloqueadores B-adrenérgicos, ácido valpróico antagonistas da serotonina e bloqueadores dos canais de cálcio. Em geral, esses a gentes são escolhidos com base na intensidade e freqiiência das crises de enxaqueca, custo do fármaco e efeitos adversos do fármaco no contexto de cada paciente. Nenhum deles demonstrou ter um alto nível de eficácia, e é necessário desenvolver novos fármacos para uma profilaxia mais efetiva da enxaqueca. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Devido à eficácia limitada de qualquer fármaco utilizado isola- damente, é comum, na prática clínica, recorrer a uma aborda- gem de polifarmácia para o manejo da dor. Diversos fármacos, que são apenas moderadamente efetivos quando administrados de modo isolado, podem ter efeitos aditivos ou supra-aditivos quando utilizados em associação. Isso se deve, em grande parte, aos múltiplos eventos de processamento e mecanismos respon- sáveis pela produção da dor: pode ser necessária uma inter- venção em diversas etapas para obter uma analgesia adequada (Fig. 16.10). Como muitos fármacos utilizados no tratamento da dor também são ativos por via sistêmica e/ou em partes do sistema nervoso que não estão relacionadas com a sensação Descendentes Tronco encefálico Transmissão (opióides, antidepressivos, AINE, anticonvulsivantes, agonistas adrenérgicos «x», celecoxibe, agentes de ligação «25) Estímulo periférico ( Medula espinal Condução (bloqueadores dos canais de sódio) Transdução de sinais (AINE) Fig. 16.10 Resumo dos locais de ação das principais classes de fármacos utilizados no manejo da dor. Os analgésicos têm participação direcionada para diversas etapas na percepção da dor, desde o início de um estímulo de dor até a percepção central dessa dor. Os AINE modulam a despolarização da membrana inicial (transdução de sinais) em resposta a um estímulo periférico. Os bloqueadores dos canais de sódio diminuem a condução do potencial de ação nas fibras nociceptivas. Os opióides, os antidepressivos, os AINE, os anticonvulsivantes e os agonistas a-adrenérgicos modulam a transmissão da sensação da dor na medula espinal, diminuindo o sinal transmitido das vias de dor periféricas para centrais. Os opióides também modulam a percepção central de estímulos dolorosos. Os múltiplos locais de ação dos analgésicos permitem o uso de uma abordagem combinada de fármacos no manejo da dor. Por exemplo, a dor moderada é frequentemente tratada com associações de opióides e AINE. Como esses fármacos apresentam diferentes mecanismos e locais de ação, a combinação dos fármacos é mais efetiva do que o uso isolado de apenas um fármaco. TIN somática, os analgésicos podem produzir efeitos adversos dele- térios. Uma abordagem para limitar a sua toxicidade consiste no uso de formas localizadas (não-sistêmicas) de liberação do fármaco. Em particular, a liberação epidural e a administração tópica limitam o fármaco a um local específico de ação. Mui- tos opióides são de ação curta e precisam ser administrados com fregiiência a pacientes que apresentam dor intensa. Foram também desenvolvidas formas de liberação de fármacos para otimizar a farmacocinética dos opióides de ação curta; estes métodos incluem formas de dosagem transdérmica e bucal, dis- positivos de analgesia controlados pelo paciente e preparações orais de liberação controlada. Os dispositivos controlados pelo paciente asseguram que ele não irá sofrer dor, devido aos efeitos de alívio do fármaco, e os controles instrumentais podem evitar efetivamente a ocorrência de overdose. Todavia, no momento atual, as tecnologias controladas pelo paciente são apenas apro - priadas para tratamento de pacientes internados. Os analgésicos atualmente disponíveis foram identificados, em sua maioria, por observação empírica (opióides, AINE e anestésicos locais) ou casualmente (anticonvulsivantes). Neste momento em que os mecanismos responsáveis pela dor estão sendo pesquisados em nível molecular, estão sendo identifi- cados muitos novos alvos que provavelmente irão levar ao desenvolvimento de classes novas e diferentes de analgésicos. Espera-se que os fármacos ativos nesses alvos irão apresen- tar maior eficácia e menos efeitos adversos do que as terapias atuais. As abordagens efetivas no manejo da dor devem base- ar-se não apenas na intervenção farmacológica; a fisioterapia e a reabilitação e, em algumas situações muito limitadas, a intervenção cirúrgica também podem desempenhar um papel. O efeito placebo produz analgesia e pode explicar o sucesso limitado obtido por tratamentos como a acupuntura e a home- opatia. Em geral, esses efeitos são imprevisíveis, modestos e de curta duração. A crescente complexidade do manejo da dor gerou serviços especializados de dor para controle da dor em pacientes internados, bem como clínicas e centros para o mane- jo ambulatório da dor crônica. EH Agradecimentos Os autores agradecem a Salahadin Abdi, MD, Rani Burstein, PhD, Carl Rosow, MD, PhD, e Joachim Scholz, MD, pelos seus valiosos comentários. Farmacologia da Analgesia | 255 E Leituras Sugeridas Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, et al. Paracetamol: new vistas of an old dmg. CNS Drug Rev 2006;12:250-275. (Discussão dos novos conceitos em farmacologia do acetaminofeno [paracetamol].) Eisenberg E, MeNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant ori- gin. JAMA 2005;293:3043-3052. (Revisão sistemática dos ensaios clínicos controlados e randomizados publicados sobre a dor neu- ropática não maligna.) Finnerup NB, Otto M, MeQuay HI, et al. Algorithm for nenropathic pain treatment: an evidence-based proposal. Pain 2005;118: 289- 305. (Abordagem clínica do tratamento da dor neuropática.) Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nati- re 2001;413:203-210. (Discussão dos mecanismos de dor, dando fase às terminações periféricas.) Mackie K. Cannabinoid receptors as therapentic targeis. Aun Rev Pharmacol Toxicol 2006;46:101-122. (Revisão da farmacologia dos canabinóides.) Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003:348:1243-1255, (Discussão clinicamente orientada do diag- nóstico, da fisiopatologia e do tratamento da neuropatia sensorial dolorosa.) Seholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nature Neurosci 2002; 5 Suppl: 1062-1067. Waxman SG; Transcriptional channelopathies: an emerging class of disorders. Nature Rev Neurosci 2001;2:652-659. (Revisão dos estados patológicos associados a alterações de transcrição da expressão de genes dos canais iônicos; a dor é incluída como exemplo.) Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanismspe- cific pharmacologic management. Aun Intern Med 2004;140:441- 451, (Avanços da compreensão molecular das vias da dor) Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000;288:1765-1769. (Discussão da sensibilidade regula- da do sistema nociceptivo.) Yaksh TL. Central pharmacology of nociceptive transmission. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzack's textbook of pain. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2006. (Contém uma discussão da neurotransmissão no corno dorsal e sua corre- lação com a dor) Capítulo Dezesseis 256 ongreiado-sod ou visaijene v 1juem esed vino] sem otse ap ooeuuv wa op orsensiunupr-oo v ojixo visaysone v ojeimp je nojo op orse op outuno) oprdes o “omeanua vormjo eisodsar v mos otunvy op asop vp estosid eronsjeambo mm Jemojo onunod fuenojruar O “Soprdyr sjuouepensam “oposmu ZopiStu op miupasodo p as-muosgo “ossip ugly apeprorxojomou «vsnvo apod orsvnunoy eu ayuasard vemorã e onb oista “Jeosjena! no pemmprdo te1o3 visosone vp omeanfpy ovSemunpo o ouwsmoquem um ejnasarde puenojuos O ovsensumpe ered opezjna 105 o49p o2N Diufaou vp som sumSf (estojmr e vperopow) 10] trresuagraoa tuejno o onb op ssjod sonou 9 juejnojns o menus ttuenoy o enb op ajusjod ste 9 jruenaype o ijtuejnay o mos sopenotovar synom|ermnnso orjso |rreynojas o o |reynojje O odwo) op 1911059p O 09 coeur) o smomena] vioqu (soostp) voto psuen ovbejnuo vm) sooujpIpod Sajustovd ered [nn 9 (sensed wo) esoonmsuer uesuagas orienstmrupr y Seia Sestanp 10d opepiiquuodsiporq tueuagty vmasside 9 emprom e onb ayuajod stem 9 |eynay O empaom ep se srenãj mufsom vp som sum5y (estojmr e vperopow) 10] pumuag Joonvo estam 107 oo saynotovd wo 10p vp oprinojord ore sago ervd epezigna seprordo ap ovárpe 9 enopejom e 'otóe op ovSeinp vÊno] vens op oputa wa emopejom e opepimqrsuasiodrt mufsom vp som sum5y 00 Sojnotovd op ovsvorxojmsag euopepIy opssnusuDgosmou mp opsquia mo moyjnsos onh 1 opuido 10sdoso4 op s0>up3us sDistuoSy — omstunoo py SODpjuIs SoquaBy euoposouprr 10P vp oJtourejen ou emapos vp sosnojo sem sozopruy emtprom ep sor sienã] miufaou vp som sumSf (eaeiã v vpriopowm) 10q eUoposxo emjrow wo emopoo vp ovvanvorq É ou emapos vp soissijene sontojo so imummp emprub y maussooxo as0p ap Sootanerpnne a sonissmnae Sonaja Suas sojod epezinn, someuard sausor 7 osn o m0o soosmanoo “ossip 10p ep ojtsureen ou emgrom v onb op vanojo Sonow ojmN ormemord op onrd o ojueng u2]y vifsou vp som sum5f (epriopom v o49]) 101 euppoy teutdso ejnpow vp jesiop omos ou sepesojo srv50] so0Sennoon0o s1Z me or vanajo amoo visa env s1znpord apod pessjenar no jempido emprom y sjstavd ojod sopejannoo risoêjene op soanisodsip to vpezina ojstunmos 9 vomgjnoqus no esonoaenm emprom y opunid osnqe ap [eionojod um v sepersosse & vupmum orônojar 'ovepas omsa so0dvnuno) sesso “erAvpo) ISerIPIP SSSOp Sp ouessodon soxouadas seugyendsos sura Sep orônnsgO “uajtjao “ertanno) 'Sojruga olounu O Woznpos vprjonnos ovsvioqr| ap stero sooópredord sy orsennosodry “seasnem “opsrdnsqo tenor vônsop mos sajnatoed mo asop pmsoyendsar orssardaq osnqp ap projod pormpoom orSegnoa ep aisnfe un Otvssocou 195 apod :suu sojod opejsioxo 9 “DON compered os1] 2 opsufutoo “opsuoyodiy oo aynarovd o vrvd vissjeny “came ojoquan nos o o 'opr31y ou epezijoqeou 9 entrow y ont eusy “muogpudsos opssosdod (ester e eprropom) 10d vu Ea UEL RLL EO) opsstuSuDgosnou Dp opórqui mo mugpnsos onh “tl oprordo 4odo224 Op SOM Jus-nHos nO SIDANDU SDIsINOSy — OmsiuDooJy SODgjuIS-juaS SOpeAuad 3 Bujopoo “eujo T SIIQIO SINOLIDIU SOA SVISINODY Eereslee | meio] SUNUIO) 3 S2ADID sagópaidy [A] ELSE A] eisaBjeuy ep eigojoeunes 91 ojnydeo JANE Roo