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Guias e Dicas
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Farmacologia integrativa da inflamação: asma, Notas de estudo de Enfermagem

FARMACOLOGIA INTEGRATIVA DA INFLAMAÇÃO: ASMA

Tipologia: Notas de estudo

2010
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Compartilhado em 12/08/2010

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Baixe Farmacologia integrativa da inflamação: asma e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 46 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma Joshua M. Galanter e Stephen Lazarus Introdução Caso Fisiologia do Tônus do Músculo Liso das Vias Respiratórias e Função Imune Fisiologia da Contração do Músculo Liso das Vias Respiratórias Função Imune nas Vias Respiratórias Fisiopatologia da Asma Asma como Doença Broncoconstritiva Asma como Doença Inflamatória Células T2 e Origem da Asma Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos Eosinófilos Classes e Agentes Farmacológicos Broncodilatadores Anticolinérgicos Agonistas Beta-Adrenérgicos Metilxantinas Agentes Antiinflamatórios Corticosteróides Cromoglicatos Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos Anticorpos Anti-lgE Liberação de Fármacos Manejo Clínico da Asma Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO A asma é uma doença crônica das vias respiratórias, caracteri- zada por exacerbações intermitentes de doença aguda (cri- ses de asma). Os sintomas de asma consistem em dispnéia e sibilância, bem como produção de muco e tosse. A asma é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma doen- ça inflamatória; o componente obstrutivo caracteriza-se por broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório caracteriza-se por edema das vias respiratórias, hiperplasia das células caliciformes, secreção de muco e infiltração por uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que liberam diversas citocinas associadas. Embora a obstrução das vias respiratórias seja, na maioria dos casos, reversível, a asma, com o decorrer do tempo, pode causar remodelagem das vias respiratórias e deterioração permanente da função pulmonar. Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: relaxamento do músculo liso brônquico ou prevenção e tratamento da inflamação. Este capítulo considera a asma como uma doença tanto broncoconstritiva quanto infla- matória. Após discutir o controle fisiológico do tônus brônquico e a função das vias imunes nas vias respiratórias, o capítulo descreve a fisiopatologia da asma. A seguir, são discutidos os tratamentos atuais, incluindo a farmacologia dos broncodilata- dores e dos agentes antiinflamatórios. Ahmad, um estudante de 14 anos de idade cursando a sexta série, tem uma longa história de rinite alérgica. Foi diagnosticado pela primeira vez com asma aos 6 anos. Ahmad joga futebol durante o recreio, mas frequentemente é obrigado a abandonar a partida, devido à dificuldade em respirar. Vem enfrentando problemas na escola, devido às suas frequentes faltas motivadas pelas exacerba- ções da asma. Quando a asma foi diagnosticada pela primeira vez, o médico prescreveu teofilina, um comprimido duas vezes ao dia. Desde então Ahmad continua tomando a sua medicação. Algumas vezes, ele também se auto-administra um medicamento inalado contendo epinefrina, embora, depois disso, tenha alguma dificulda- de em se concentrar pelo fato de sentir-se "muito nervoso”. Em casa, Ahmad acorda muitas vezes com tosse e sensação de constrição no tórax. Os sintomas aparecem quando Ahmad fica exposto a gatos ou a fumaça de cigarro. Uma noite, sofre uma grave crise de asma, que ele não consegue controlar com o spray de epinefrina aerossolizado. Ahmad é levado à emergência do hospital local. Descreve a sensação de um grande homem estar sentado sobre o seu tórax, enquanto está tentando respirar por um estreito canudo. Apresenta tosse incessante, com escarro espesso e claro. O exame do tórax é notável pela presença de sibilos expiratórios bilaterais e fase expiratória prolongada. Os exames de laboratório revelam uma contagem total de leucócitos normal (8.200 células/ L), porém com excesso de eosinófilos (9%). O médico que o atende dá a Ahmad salbutamol, um broncodi- latador administrado na forma de aerossol nebulizado. A sibilância melhora, porém Ahmad também apresenta tremor e batimentos mM | Capítulo Quarenta e Seis hiciocortzona U o das vias respiratórias. A ia 2 horas, “Ahmad recebe salbutamo! por nebulizador. No final da noite, Ahmad sente que ele voltou a respirar confor- tavelmente. Ao receber alta da emergência, a sua mãe recebe uma o de um medicamento esteróide inalado, a fluticasona. é instruído a utilizar o inalador de fluticasona duas vezes ao dia, bem como um inalador de salbutamol para substituir o spray de epinefrina. Com esses novos medicamentos, Ahmad tem menos crises de asma, embora continue acordando várias noites durante a semana com sintomas de asma. Ahmad utiliza o inalador de salbutamol várias vezes ao dia para aliviar a tosse e a sibilânci Constata que o spray de esteróide irrita sua garganta, e ele não está levando o uso da medicação tão a sério como deveria. Naquele mesmo ano, durante um checkup, o novo médico de Ahmad recomenda a interrupção dos comprimidos de teofilina e prescreve, em seu lugar, um inalador de combinação contendo fluticasona e salmeterol, um broncodilatador de ação longa. Acon- selha também Ahmad a utilizar o inalador de salbutamol quando necessário. Com esse novo esquema, Ahmad finalmente percebe que a asma está sob controle e que ele consegue jogar futebol e ter um melhor desempenho na escola. QUESTÕES E 1. Por que Ahmad desenvolveu asma? E 2. Por que a epinefrina causou ansiedade? Por que o salbuta- mol produziu menos efeitos adversos? Como a teofilina atua, e por que o novo médico de Ahmad interrompeu o seu uso? Por que a fluticasona causou irritação local da garganta, e o que Ahmad poderia fazer para evitar esse efeito indesejá- vel? Por que os medicamentos para asma são, em sua maioria, administrados por via pulmonar, e não na forma de compri- midos? Es. FISIOLOGIA DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS E FUNÇÃO IMUNE Como a asma envolve uma disfunção nas vias respiratórias que regulam tanto o tônus do músculo liso quanto a função imune nas vias respiratórias, é importante rever a fisiologia normal desses sistemas antes de considerar a fisiopatologia da asma. FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS Conforme discutido no Cap. 7, as respostas involuntárias do músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) produz broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgi- co) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico também é regulado por fibras não-adrenérgicas não -colinér- gicas (NANC), que inervam a árvore respiratória. Os receptores adrenérgicos medeiam a inervação simpática dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias expressam receptores [,-adrenérgicos (e, em menor grau, receptores B,-adrenérgicos). Os receptores [,-adrenérgicos são ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula supra-renal e que produz broncodilatação. A epinefrina exógena foi uma das primeiras farmacoterapias para a asma e ainda encontra-se disponível em uma formulação de venda livre, que foi utilizada por Ahmad. Os agonistas adrenérgicos 3; seletivos mais novos, como o salbutamol posteriormente prescrito para Almad, são considerados, hoje em dia, como broncodilatadores de primeira linha para o tratamento dos sintomas asmáticos agudos. O nervo vago fornece a inervação parassimpática dos pul- mões. As células musculares lisas das vias respiratórias expres- sam receptores muscarínicos, particularmente o subtipo M, excitatório de receptores muscarínicos. Com a estimulação da acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares paras- simpáticos, esses receptores induzem broncoconstrição. Os neurônios parassimpáticos atuam de modo predominante para manter o tônus muscular liso, e os agentes anticolinérgicos podem causar broncorrelaxamento. Esses agentes são utilizados primariamente no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (ver Boxe 46.1), mas também podem ser prescritos para as crises agudas de asma, ou quando os agonistas adrenérgicos B;-seletivos estão contra-indicados. As fibras NANC estão primariamente sob controle parassim- pático, mas não liberam norepinefrina nem acetilcolina. Além disso, as fibras NANC podem ser estimuladoras (causando broncoconstrição) ou inibidoras (provocando broncodilatação). As fibras NANC liberam neuropeptídios, incluindo neurocini- na A, peptídio relacionado com o gene da calcitonina, subs- tância P, bradicinina, taquicinina e neuropeptídio Y, que são, todos eles, broncoconstritores, bem como óxido nítrico (NO) e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP), que causam broncorrelaxamento. Embora ainda não se tenha desenvolvi do nenhum agente farmacológico capaz de utilizar o sistema NANC, o óxido nítrico constitui um marcador da intensidade da inflamação das vias respiratórias, e a determinação do NO tem sido utilizada para avaliar a gravidade da asma e, conse- qiientemente, titular o tratamento. FUNÇÃO IMUNE NAS VIAS RESPIRATÓRIAS Conforme descrito no Cap. 40, os linfócitos T desempenham um papel essencial no controle da resposta imune. Os linfócitos T são divididos em células Tc (citotóxicas) CD8, que atuam como mediadores da imunidade adaptativa celular, e em célu- las Ty (auxiliares) CD4”, que regulam as respostas imunes adaptativas. As células T, são ainda subdivididas em células Tul e Tu2, com base nas citocinas que produzem. As células Tal, que produzem interferona-, IL-2 e TNF-o, orientam a resposta imune para uma resposta celular envolvendo as células Te To As células T,2, que produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral, baseada na produção de anticorpos pelas células B. Como as citocinas produzidas pelas células Tyl e pelas células T,2 são mutuamente inibitórias, qualquer estímulo imune irá induzir predominantemente uma das respostas (Fig. 46.1). Todos os indivíduos inalam constantemente alérgenos do ambiente, como pêlos de gato, pólen, ácaros da poeira e inúme- ros outros antígenos. Esses alérgenos são fagocitados por células apresentadoras de antígeno que revestem as vias respiratórias. Em geral, os antígenos são ignorados pelas células Ty e induzem apenas um baixo nível de anticorpos IgGe uma resposta modera- da das células T,;1 mediada pela interferona-. Em contrapartida, uma resposta exagerada das células T,2 freqiientemente predo- mina na asma, gerando a inflamação característica e a hiper-res- ponsividade brônquica típica da doença (Fig. 46.1). estímulo -resposta para a esquerda, enquanto a hiper-reatividade descreve um deslocamento para cima. As causas da hiper-responsividade das vias respiratórias na asma ainda não foram totalmente elucidadas. A resposta hiper-reativa pode ser explicada pela hiperplasia e hipertrofia do músculo liso das vias respiratórias, que surgem como parte da resposta inflamatória. A resposta de hipersensibilidade pode estar relacionada com a observação de que a quantidade e a atividade da cinase da miosina de cadeia leve encontram- se aumentadas no músculo liso brônquico de pacientes com asma. ASMA COMO DOENÇA INFLAMATÓRIA Embora os sintomas primários da maioria dos pacientes asmáti- cos sejam devidos à broncoconstrição, a cansa subjacente da asma consiste em inflamação alérgica das vias respiratórias. O processo inflamatório é visível histologicamente na forma de edema das vias respiratórias, hiperplasia das células cali- ciformes, fibrose subepitelial, aumento da secreção de muco e infiltração por uma variedade de células inflamatórias, incluindo linfócitos T,2, células apresentadoras de antígeno, plasmócitos, mastócitos, nentrófilos e eosinófilos (Fig. 46.1). Numerosos mediadores inflamatórios e citocinas governam a influência mútua entre essas células inflamatórias. Os agentes antiinflamatórios, particularmente os corticosteróides, cons- tituem a base do tratamento farmacológico da asma. Com a elucidação mais detalhada da complexa fisiopatologia da asma, serão desenvolvidos tratamentos mais específicos. Células T,2 e Origem da Asma Uma das teorias formuladas sugere que a asma (bem como ontras doenças alérgicas) é cansada por um desequilíbrio celular, que favorece os linfócitos Ts2 em relação dos linfócitos Tal, e por uma resposta humoral envolvendo reações intensas mediadas pela IgE, em Ingar de respostas da IgG de baixo nível. Os lin- Resposta asmática (hiper-responsividade) Hiper-reatividado Hipersensibilidade Resistência das vias respiratórias X Resposta normal Estímulo (por exemplo, metacolina) Fig. 462 Hiper-responsividade das vias respiratórias na asma. Os indivíduos não-asmáticos apresentam uma resposta de baixo nível a um estímulo, que produz broncoconstrição leve ou nenhuma broncoconstrição em doses normais a elevadas (resposta normal). O paciente asmático apresenta vias respiratórias hiper-reativas, que exibem broncoconstrição exagerada com baixas doses de estimulo (hiper-responsividade). Os dois componentes da hiper-responsividade são a hipersensibilidade (uma resposta normal a doses anormalmente baixas de um estimulo) e a hiper-reatividade (uma resposta exagerada a doses normais a elevadas de um estímulo). Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 775 fócitos Ts? contribuem para a asma através de três mecanismos. Em primeiro Ingar, em pacientes com predisposição hereditária à atopia (do grego, que significa “fora do lugar”), um alérgeno pode desencadear uma resposta de hipersensibilidade de tipo I Nos indivíduos normais (não-atópicos), o alérgeno é fagoci- tado por células apresentadoras de antígeno, estimulando uma resposta Tul de baixo nível, que inclui a produção de quanti- dades apropriadas de anticorpos IgG dirigidos contra o alérgeno. Todavia, nos indivíduos atópicos, o mesmo alérgeno induz uma forte resposta das células T;2, que inclui a produção de IL-4, que induz as células B a produzir quantidades exageradas de anticorpos IgE dirigidos contra o alérgeno (Fig. 46.1). Os anti- corpos IgE ligam-se a receptores de IgE de alta afinidade nos mastócitos, e a ligação cruzada dos receptores de IgE após reex- posição ao alérgeno provoca desgrannlação dos mastócitos (Fig. 46.2, veradiante). No segundo mecanismo, as células T,;2 podem induzir diretamente uma reação de hipersensibilidade de tipo IV através da produção de IL-13 (e, em menor grau, de 1-4), Nas vias respiratórias, a IL-13 provoca hiperplasia das células caliciformes, aumento da produção de muco e hiper-responsivi- dade do músculo liso (Fig. 46.1). No terceiro mecanismo, os linfócitos Ty? recrutam eosinófilos através da produção de IL-5, bem como GM-CSFe IL.-4. Essas citocinas induzem a prolifera- ção e a liberação de eosinófilos da medula óssea e promovem a sua sobrevida na circulação e nos tecidos. Como ocorre em muitos pacientes com asma, Almad apresentou níveis circulantes elevados de eosinófilos. O que provoca o desequilíbrio entre os linfócitos Tyl e T;2 nos pacientes com asma? As razões exatas permanecem desco- nhecidas, mas provavelmente envolvem efeitos ambientais nos indivíduos geneticamente suscetíveis. Com base em estudos epidemiológicos, sabe-se que as exposições à tuberculose, a vírus como o do sarampo e da hepatite A, aos irmãos mais velhos e a outras crianças que fregiientam creches, particular mente nos primeiros 6 meses de vida, estão associadas a uma incidência diminuída de asma. Uma importante teoria sugere que “o estilo de vida ocidental”, incluindo exposição diminuí- da no início da vida a micróbios que desencadeiam respostas dos linfócitos Tyl, contribui para o desenvolvimento de asma e outras doenças alérgicas em indivíduos suscetíveis. Embora essa “hipótese de higiene” seja provavelmente demasiado sim- plista para explicar a origem de uma doença complexa como a asma, ela proporciona um modelo útil para analisar a doença, bem como uma possível explicação para a acentuada elevação da incidência da asma no hemisfério ocidental. É impossível saber exatamente o que provocou a asma de Ahmad; entretanto, o fato de que ele tinha rinite alérgica sugere que apresentava uma predisposição atópica deflagrada por pêlos de gato e, pos- sivelmente, outros antígenos. Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos Conforme assinalado anteriormente, as respostas de hipersensi- bilidade de tipo Imediadas pela IgE representam um mecanismo pelo qual os alérgenos causam as manifestações patológicas e clínicas da asma (Fig. 46.3). A resposta alérgica é desencadeada quando uma célula dendrítica fagocita um alérgeno inalado. A célula dendrítica apresenta o alérgeno processado às células T;2 easativa. As células T,? ativadas ligam-se às células B através de CDAO na sua superfície, ativando-as. As células T;2 ativadas também geram IL-4e IL-13, que induzem a transformação das células B em plasmócitos produtores de IgE. A IgE circula por um breve período na corrente sangiiínea antes de ligar-se a receptores de IgE de alta afinidade (FeeRD) 776 | Capítulo Quarenta e Seis Via respiratória O Epitélio da via respiratória o Alérgeno Molécula MHC da classe Il Ligação cruzada da IgE pelo alérgeno apresentadora de antígeno Receptor IgE ligada à membrana dacélula T nes Omalizumab Mastócito Fator de soa da nº / histamina, neuropeptídios 155 MA Plasmócito Neurônio cia istamina, leucotrienos, A fator de ativação Mastócito Eosinófilo das plaquetas Neuropeptídios fHistamina, MBP, ECP, leucotrienos, feucotrienos, citocinas citocinas Reação asmática crônica Broncoconstrição Edema vasogênico Hipersecreção de muco Inflamação crônica Remodelagem das. vias respiratórias Reação asmática aguda Broncoconstrição Edema das vias respiratórias Produção de muco Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4*, Essas células diferenciam-se em linfócitos T,2 produtores de citocinas. As células T,2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de Ig€, e a IgE liga-se aos receptores FceRI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada da IgE ligada ao FceR!, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células T,2 e os mastócitos produzem IL-5 circulante, que recruta os eosinófilos, e as células T,2 também liberam produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto, os mediadores inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam uma reação asmática crônica, caracterizada por broncoconstrição, edema das vias respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias. O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio de ligação do FceRI na IgE. Ao impedir a ligação da IgE ao receptor de IgE (FceRI) nos mastócitos, o omalizumab inibe a desgranulação dos mastócitos após reexposição ao alérgeno e, por conseguinte, modula a resposta alérgica aguda. O omalizumab também infra-regula o FceR! sobre as células apresentadoras de antígeno, diminuindo o processamento do antígeno e a sua apresentação a0s linfócitos CD4*. Como o alérgeno induz a diferenciação de um menor número de células T imaturas em linfócitos T, 2, a reação asmática crônica também é atenuada. sobre os mastócitos. Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os receptores FceRI, ativando, assim, o mastócito. O mastócito ati- vado sofre desgranulação, liberando mediadores inflamatórios pré-formados. Essas moléculas incluem a histamina, enzimas proteolíticas e certas citocinas (como o fator de ativação das plaquetas). O mastócito ativado também libera ácido araqui- dônico de sua membrana plasmática e produz leucotrienos e prostaglandinas D, (Fig. 46.4). Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca bron- coconstrição e inflamação das vias respiratórias. A histamina, que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capi- lar, resultando em edema das vias respiratórias. Os mastócitos também liberam leucotrieno C, (LTC,), que é subsegiientemen- Núcleo Mastócito ou eosinófilo Prostaglandinas Citosol Aspirina Ciclo-oxigenase E ari PLA, Ácido araquidônico 2 — Proteína de ativação da 5lipoxigenase (FLAP) 5-Lipoxigenase. Zileuton Leucotrieno Ay Leucotrieno Cy Teucotrieno Cy sintase Epóxido hidrolase 3 Transportador N Leucotrieno B4 Espaço extracelular Leucotrieno Cy Leucotrieno Dy Leucotrieno Es BL CystT1 Montelucaste Zatirlucaste — ) y Leucócito - a Vias respiratórias Qui imiotaxia .º Constrição do músculo liso Ê Migração dos eosinófilos . Edema Fig. 46.4 A via dos Ieucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o áddo araquidônico é liberado do folheto intemo da membrana plasmática pela ação da fosfolipase A, (PLA,) e convertido em leucotrieno A, pela ação da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteina de ativação da Slipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A, é convertido em Ieucotrieno C, pela ação da leucotrieno C, sintase, e o leucotrieno C, é transportado para fora da célula, O leucotrieno C, é convertido em leucotrieno D, e, a seguir, em leucotrieno E,; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias, resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno A, é convertido em leucotrieno B, pela epóxido hidrolase nos mastócitos e nos eosinófilos. O leucotrieno B, é transportado para fora da célula e liga- se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CyslTI, o montelucaste e o zafirlucaste. te convertido em LTD, e LTE, (ver Cap. 41). Esses três leuco- trienos, denominados cisteinil leucotrienos, são fundamentais na fisiopatologia da asma, visto que induzem broncoconstrição acentuada. O leucotrieno D, é 1.000 vezes mais potente do que a histamina na produção de broncoconstrição. Os leucotrie- nos também provocam hipersecreção de muco, extravasamento capilar e edema vasogênico e recrutam células inflamatórias adicionais. O efeito dos lencotrienos, apesar de ser mais lento Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 77 no início, é mais poderoso e duradouro que o dos mediadores pré-formados. Os leucotrienos eram denominados substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) antes da identificação de suas verdadeiras estruturas. Os mastócitos recrutam outras células inflamatórias através da liberação de quimiocinas e citocinas. Isso produz uma reação tardia, que se desenvolve dentro de 4a 6 horas após a exposição a um alérgeno (Fig. 46.3). Os mastócitos também liberam trip- tase, uma protease que ativa os receptores presentes nas células epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de adesão que atraem os eosinófilos e basófilos. A triptase também é um mitógeno do músculo liso que provoca hiperplasia das células musculares lisas das vias respiratórias e que contribui para a hiper-responsividade das vias respiratórias. A produção de IL-1, IL-2, IL'3, IL-4, IL-5, GM-CSF interferona-y e TNF-a pelos mastócitos contribui para a inflamação crônica e a reação asmática crônica. Por fim, os mastócitos liberam proteases e proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação das vias respiratórias, produzindo alterações crônicas nas vias respiratórias (um processo também denominado remodelagem das vias respiratórias). Ao contrário do componente reversível da broncoconstrição, que caracteriza a reação asmática aguda, a remodelagem das vias respiratórias induzida pela inflamação crônica pode ser irreversível. Eosinófilos O principal papel fisiológico dos eosinófilos consiste em defender o organismo contra infecções parasitárias. Os eosinó- filos, que se originam na medula óssea, são estimulados pela IL'3, IL-5 e pelo GM-CSF produzidos pelos linfócitos T;2 e mastócitos. Os eosinófilos que circulam na corrente sangilínea migram para as vias respiratórias, ligando-se a moléculas de adesão específicas, particularmente VCAM-1, e seguindo um trajeto ao longo de gradientes de quimiocinas para os locais de inflamação. Uma vez recrutados nas vias respiratórias, os eosinófilos desempenham um complexo papel multifuncional na asma. Os eosinófilos ativados secretam grânulos citotóxicos, que provocam lesão tecidual local e que induzem a remodela- gem das vias respiratórias. Os eosinófilos também liberam cito- cinas e quimiocinas, que recrutam outras células inflamatórias. Por fim, essas células liberam mediadores lipídicos e neuro- moduladores que afetam o tônus das vias respiratórias. Os grânulos tóxicos dos eosinófilos contêm diversas pro- teínas catiônicas — incluindo a proteína básica principal (MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a peroxidase dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos — que provocam lesão direta do epitélio brônquico. Por exemplo, a ECP pode romper a integridade das membranas das células- alvo, formando poros seletivos de íons e insensíveis à voltagem, enquanto a peroxidase dos eosinófilos catalisa a produção de espécies de oxigênio altamente reativas, que oxidam proteínas das células-alvo e induzem apoptose. Os eosinófilos também produzem metaloproteinases da matriz, que contribuem para a remodelagem das vias respiratórias. Os eosinófilos contribuem tanto direta quanto indiretamen- te na hiper-responsividade das vias respiratórias. A MBP e a ECP afetam o tônus do músculo liso e induzem hiper-respon- sividade. Essas proteínas também causam lesão dos receptores muscarínicos M2 inibitórios, aumentando o tônus vagal. Os cisteinil lencotrienos derivados dos eosinófilos e os neuropep- tídios (como a substância P) aumentam a vasodilatação, a per- meabilidade vascular, a hipersecreção de muco e a contração do músculo liso das vias respiratórias. 780 | capítulo Quarenta e Seis cia de potássio da membrana e redução da atividade da cinase da cadeia leve de miosina). Conforme ilustrado na Fig. 46.5, o efeito broncodilatador das metilxantinas resulta da alteração da mesma via iniciada pelos agonistas 3, embora as metilxantinas atuem distalmente à estimulação dos receptores . As metilxantinas também inibem as isoenzimas da fosfodies- terase nas células inflamatórias. A inibição da fosfodiesterase de tipo IV nos linfócitos T e nos eosinófilos possui um efeito imunomodulador e antiinflamatório. Através desse mecanismo, a teofilina pode controlar a asma crônica mais efetivamente do que o esperado baseando-se apenas no sen efeito broncodilata- dor. Alguns dos efeitos adversos das metilxantinas, incluindo arritmias cardíacas, náusea e vômitos, também são mediados pela inibição da fosfodiesterase, embora as isoenzimas respon- sáveis ainda não tenham sido elucidadas. A teofilina é uma substância de estrutura semelhante à da cafeína, da qualdifereapenas por um único grupo metila; acafeí- na é um antagonista do receptor de adenosina. Os receptores de adenosina são expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo desses receptores possa desempenhar um papel na prevenção da broncoconstrição e da inflamação. Com efeito, o café tem sido utilizado como medicação para a asma. Entretanto, experimen- tos com antagonistas específicos dos receptores de adenosina que não inibem a fosfodiesterase demonstraram pouca bronco- dilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitui o principal mecanismo de ação das metilxantinas. Entretanto, o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por muitos dos efeitos secundários da teofilina, incluindo aumento da ventilação durante a hipoxia, maior resistência dos músculos diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores dos mastócitos estimulada pela adenosina. Além disso, alguns dos efeitos adversos da teofilina são mediados através do antagonis- mo dos receptores de adenosina, incluindo taquicardia, agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e dinrese. Como as metilxantinas não são seletivas e possuem múlti- plos mecanismos de ação, produzem numerosos efeitos adver- sos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito. Além disso, existe uma variação interpessoal siguificativa no metabolismo da teofilina pela isoenzima CYP3A do citocromo PASO, e o seu uso está sujeito a interações medicamentosas com inibidores do citocromo P450, como a cimetidina e os antifúngicos azólicos. Em níveis supraterapênticos, a teofili- na produz náusea, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e insônia. Em doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral, hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. Por esse motivo, houve uma redução no papel exercido pela teofilina no tratamento da asma crônica. A teofilina é ainda utilizada em certas ocasiões com monitoração de rotina dos níveis plasmá- ticos, quando os agonistas f-adrenérgicos e os corticosteróides são ineficazes ou estão contra-indicados. No caso de Ahmad, a teofilina foi prescrita quando era pequeno; todavia, mais tarde, foi substituída pela combinação de fluticasona/salmeterol, visto que esses fármacos têm menos efeitos adversos e são mais efetivos do que a teofilina. AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS Conforme descrito anteriormente, a inflamação alérgica cons- titui a base fisiopatológica da asma. Para controlar a asma per- sistente e evitar a ocorrência de exacerbações da asma aguda, o tratamento geralmente deve incluir a gentes antiinflamatórios, conhecidos como agentes de controle da asma. Os corticoste- róides vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento da asma, embora os efeitos adversos acentuados dos corticoste- róides administrados por via sistêmica tenham permanecido problemáticos até o desenvolvimento de formulações inala- das. Três outras classes de fármacos com mecanismos de ação inflamatória incluem os cromoglicatos, os modificadores da via dos leucotrienos e um anticorpo anti-IgE monoclonal human- izado. Corticosteróides Os corticosteróides inalados constituem o principal tratamento preventivo para pacientes com todas as formas de asma, exceto a forma mais leve. Os corticosteróides vem sendo utilizados no tratamento da asma desde a década de 1950; entretanto, os efei- tos adversos dos corticosteróides sistêmicos impediram a sua ampla adoção, exceto para pacientes com doença mais grave. Como os corticosteróides inalados produzem concentrações locais mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma dose equivalente dos corticosteróides de administração sistêmi- ca, pode-se administrar uma dose total mais baixa, reduzindo, assim, a probabilidade de efeitos sistêmicos significativos. Os corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes. Em geral, os corticosteróides aumentam a transcrição de genes que codificam o receptor f,-adrenérgico e diversas proteínas antiinflamatórias, como IL-10, IL-12.e o antagonista do receptor deIL-1 (IL-lra). Os corticosteróides diminuem a transcrição de genes que codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e outras proteínas); os exemplos incluem IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, 11-13, 11-15, TNF-, GM-CSF SCF moléculas de adesão endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A,, endotelina-1 e receptor NK,-2. A IL-4 é importante na indução da produção de IgE pelas células B, enquanto a IL-S constitui um importante fator no recrutamento de eosinófilos (Fig. 46.3). Por conse- guinte, a inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a resposta inflamatória na asma. Além disso, os corticosteróides induzem apoptose em diversas células inflamatórias, particu- larmente os eosinófilos e os linfócitos T,2. Os corticosteróides não afetam diretamente os mastócitos, talvez pelo fato de que os mediadores dos mastócitos são, em sua maioria, pré-formados. Todavia, os mastócitos são indiretamente inibidos com o decor- ter do tempo, quando toda a resposta inflamatória é contida. Os corticosteróides diminuem o ntimero de células inflama- tórias bem como a lesão do epitélio nas vias respiratórias. A permeabilidade vascular também é reduzida, com consegiiente resolução do edema. Além disso, apesar de os esteróides não afetarem diretamente a função contrátil do músculo liso das vias respiratórias, nelas a redução da inflamação leva, com o decorrer do tempo, a uma diminuição na hiper-responsividade. O resultado final consiste na reversão de muitas das caracteris- ticas da asma pelos corticosteróides. Infelizmente, os esteróides são apenas supressores e não curam a asma. Além disso, esses fármacos são incapazes de reverter a remodelagem das vias respiratórias causada pela asma de longa duração e mal con- trolada. Todavia, como os efeitos desses agentes são de longo alcance, os corticosteróides inalados constituem a classe mais importante de fármacos na maioria dos casos de asma. Os efeitos sistêmicos podem ser, em sua maior parte, miti- gados, ou até mesmo eliminados, quando os corticosteróides são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando administrados por inalação. Embora todos os corticosteróides sejam ativos na asma quando administrados por via sistêmica, a substituição na posição 17a aumenta a sua absorção tópica e propicia a sua atividade quando administrados por via inalatória ig. 27.7). Esses esteróides incluem a beclometasona, a triancinolona, a fluticasona, a budesonida, a flunisolida, a mometasona e a ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da dose administrada sejam liberados nas vias respiratórias por inalação (o restante deposita-se na orofaringe e é deglutido, a não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso produz uma concentração muito mais elevada do fármaco nas vias respiratórias do que a obtida com uma dose semelhante administrada por via sistêmica. À via inalatória permite a admi- nistração de uma dose na faixa de centenas de micro gramas, em comparação com a dose da ordem de dezenas de miligramas que precisa ser administrada por via sistêmica para obter um efeito antiinflamatório semelhante. Além disso, os esteróides mais recentes (todos, à exceção da beclometasona e da trian- cinolona) estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado, de modo que grande parte da dose inadvertidamente deglutida não alcança a circulação sistêmica. A combinação de uma dose mais baixa e do metabolismo de primeira passagem no fígado limita a incidência dos efei- tos adversos dos corticosteróides inalados. Entretanto, quando administrados em doses suficientemente altas, ocorre absorção de uma quantidade suficiente do fármaco através do trato gas- trintestinal e do epitélio pulmonar para produzir efeitos sistêmi- cos com uso prolongado, incluindo osteopenia ou osteoporose em adultos e atraso do crescimento em crianças (embora ocorra finalmente recuperação dessas crianças). Além disso, os este- róides inalados podem causar efeitos adversos locais, incluindo candidíase oro faríngea devido ao depósito na orofaringe e rou- quidão, devido à deposição na laringe. É possível evitar esses efeitos com uso de um espaçador de grande volume, que retém as grandes gotículas de esteróide que se depositariam na orofa- ringe e ao lavara boca após o uso do fármaco. No caso descrito na introdução, os efeitos adversos locais da fluticasona foram incômodos para Alimad até receber orientações para minimizar esses efeitos, utilizando um espaçador e lavando a boca. Cromoglicatos Roger Altounyan era um médico que apresentava uma resposta asmática previsível ao pêlo da cobaia. Na década de 1960, o Dr. Altounyan testou uma série de compostos sintéticos, baseados em um tradicional remédio popular egípcio, pela sua capaci- dade de diminuir a resposta a extratos de pêlos de cobaia. Esses testes levaram à descoberta de uma nova classe de compostos, entre os quais dois — o cromoglicato (também conhecido como cromoglicato dissódico) e o nedocromil — passaram, desde então, a ser utilizados na prática clínica. Os estudos realizados mostraram que o cromoglicato inibe a resposta alérgica imediata a um estímulo antigênico, porém não alivia resposta alérgica uma vez desencadeada. Estudos adicio - nais constataram que o cromoglicato diminui a atividade dos mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores inflama- tórios após estímulo antigênico. Por esse motivo, o cromogli- cato é comumente considerado como “agente estabilizador dos mastócitos”. Todavia, esse conceito é um tanto simplista, visto que a liberação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos, nentrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é ini- bida. O mecanismo molecular subjacente de ação ainda não foi elucidado, mas pode envolver a inibição do transporte de íons cloreto, que, porsua vez, afeta a regulação do cálcio, impedindo a liberação de mediadores dos grânulos intracelulares. Como impede a ocorrência de reação alérgica aguda em pacientes suscetíveis, o cromoglicato desempenha um papel na 781 Farmacologia Integrativa da nflamação: Asma 1 profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a fatores desencadeantes específicos. O cromo glicato também tem sido útil para pacientes com asma induzida pelo exercício, podendo ser tomado imediatamente antes da atividade física. A experi- ência clínica mostrou que o cromoglicato é mais efetivo em crianças e adultos jovens do que em pacientes de mais idade. Ocromoglicato possui um melhor perfil de segurança do que qualquer outra medicação para a asma, devido, em grande parte, à sua baixa absorção sistêmica. O cromoglicato é ad ministrado por inalação; menos de 10% do fármaco que alcança as vias respiratórias inferiores sofrem absorção sistêmica, e menos de 1% do fármaco que alcança o trato gastrintestinal é absorvido. Em geral, o cromo glicato é menos efetivo do que os corticos- teróides inalados, particularmente nos casos de asma moderada a grave. Além disso, deve ser tomado quatro vezes ao dia. Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos O papel central desempenhado pelos leucotrienos na patogenia da asma sugere que uma estratégia terapêntica pode consis- tir em inibir etapas na via dos lencotrienos. Até o momento, essa estratégia foi utilizada de duas maneiras, e uma terceira maneira encontra-se em fase de desenvolvimento. A via dos lencotrienos começa quando o ácido araquidônico é convertido em lencotrieno A, pela enzima 5-lipoxigenase. A inibição da S.lipoxigenase pelo fármaco zileuton diminui a biossíntese de LTA, e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos (Fig. 46.4). Uma segunda estratégia envolve a inibição do receptor de cisteinil leucotrienos, CysLT1, que é estimulado endogena- mente pelo LTC, LTD, eLTE,. O montelucaste, o zafirlucaste eo pranlucaste (este último aprovado no Japão) são antago- nistas do receptor CysIT1 (Fig. 46.4). Uma terceira estratégia envolvendo a inibição da proteína que ativa a 5-lipoxigenase (proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP) está sendo ativamente explorada, embora nenhum agente aprovado até o momento atue através desse mecanismo. Os inibidores da via dos lencotrienos possuem dois efeitos clínicos principais. Em pacientes com asma moderada ou gra- ve, que apresentam comprometimento da função pulmonar em condições basais, o zileuton, o montelucaste e o zafirlucaste produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da função pulmonar. Esse efeito deve-se, provavelmente, ao antagonis- mo da constrição anormal do tônus brônquico, que se acredita resulte da estimulação dos receptores CysLTI pelos cisteinil lencotrienos em condições basais. Com administração crônica, os agentes modificadores dos lencotrienos reduzem a freqiiên- cia das exacerbações e melhoram o controle da asma — con- forme evidenciado por um menor número de sintomas e pelo uso menos fregiiente de agonistas inalados — até mesmo em pacientes que apresentam asma leve e apenas sintomas episódi- cos. Todavia, quando comparado com o efeito dos corticosterói- des inalados, o efeito dos modificadores da via dos lencotrienos sobre a função pulmonar e o controle dos sintomas é limitado. Como a via dos lencotrienos constitui apenas um dos vários processos responsáveis pela resposta inflamatória na asma, não é surpreendente que os modificadores da via dos lencotrienos sejam menos efetivos do que os corticosteróides inalados, cujos efeitos antiinflamatórios são muito mais amplos. Ao contrário da maioria dos outros fármacos utilizados no tratamento da asma, os agentes modificadores dos lencotrienos são todos disponíveis em comprimidos orais, mais do que em formulações inaladas. Uma das vantagens da dosagem oral é que muitos pacientes, particularmente as crianças, têm mais facilidade em tomar um comprimido do que em utilizar um ina- 782 | capítulo Quarenta e Seis lador, de modo que a aderência ao tratamento é freqiientemente melhor. Além disso, como os inaladores são freqiientemente empregados de modo incorreto, existe uma maior probabilidade de fornecimento da dose necessária com o uso de comprimi- dos. Além disso, como os fármacos administrados por via oral sofrem absorção sistêmica, podem ser utilizados no tratamento de outras doenças alérgicas coexistentes, como a rinite alérgi- ca. Por outro lado, existe também uma maior probabilidade de efeitos adversos sistêmicos. Todos os três agentes modificadores dos lencotrienos são bem tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares, particu- larmente quando comparados com os corticosteróides orais. O zileuton tem uma incidência de 4% de hepatotoxicidade, tomando necessária a realização periódica de provas de função hepática. Os antagonistas dos receptores dos lencotrienos são geralmente consi- derados seguros, porém têm sido associados à síndrome de Churg- Strauss em raras ocasiões. A síndiome de Churg-Strauss é uma vasculite granulomatosa grave que acomete as pequenas artérias e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, baço e pele. Como a síndrome de Churg-Strauss está independentemente associada à asma e à eosinofilia, não se sabe ao certo se as reações relatadas representam um efeito distinto do fármaco ou uma manifestação da síndrome preexistente devido à redução do uso de corticosteróides em decorrência da adição de um antagonista dos receptores de lencotrienos ao esquema terapêutico. Anticorpos Anti-lgE Em vista da proeminência das respostas alérgicas mediadas pela IgE na asma, pode-se deduzir que a remoção dos anticorpos IgE da circulação pode mitigar a resposta aguda a um alérgeno inala- do. O omalizumab é um anticorpo monoclonal murino huma- nizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao receptor de IgE (FoeRI) na IgE humana. O omalizumab diminui a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE rema- nescente ao FoeRI dos mastócitos (Fig. 46.3). Como não efetua uma ligação cruzada da IgE ligada ao FeeRI, o omalizumab tipi- camente não induz anafilaxia. Além disso, o omalizumab afeta as respostas asmáticas tanto da fase inicial quanto da fase tardia ao estímulo de um alérgeno inalado. Em resposta aos níveis cir- culantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor FeeRI nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas. A infra-regulação dos receptores reduz a estimulação dos linfócitos T;2 e diminui a resposta asmática de fase tardia além do nível esperado com a simples remoção da IgE circulante. Como se trata de um anticorpo, o omalizumab deve ser administrado por via parenteral. Na prática, é administrado por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas. Apesar de seu ele- vado custo e da inconveniência da administração parenteral, que limitou o seu uso aos casos graves de asma, o omalizumab também permite reduzir a dose de esteróides necessária para controlar a doença, bem como o número de exacerbações na asma moderada. Apesar do fato de ser um anticorpo humaniza- do, em que 95% da segiiência original de aminoácidos murinos foram substituídos pela segiiência humana correspondente, o omalizumab é reconhecido, em raras ocasiões, como antígeno, desencadeando uma resposta imune. LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS Muitos dos efeitos adversos dos fármacos utilizados no tratamento da asma, especialmente os corticosteróides e os agonistas £, podem ser minimizados pela liberação direta do fármaco nas vias respiratórias. Existem três sistemas prin- cipais de liberação dos fármacos inalados: os inaladores dosimetrados, os inaladores de pó seco c os nebulizadores. No inalador dosimetrado, um gás comprimido, como o Freon” ou um hidroalcano mais conveniente em termos ambientais, propele uma dose fixa do fármaco fora do dispositivo com a ativação do aplicador. Embora o uso dos aplicadores seja fácil, eles exigem uma coordenação entre a inalação e o acio- namento do dispositivo. Isso não ocorre com o inalador de pó seco, em que o ato da inspiração cria um fluxo turbulento dentro do dispositivo, que aerossoliza e dispersa o pó seco. Alguns pacientes têm mais facilidade em utilizar inaladores de pó seco do que inaladores dosimetrados, enquanto outros consideram o pó irritante ou verificam que não conseguem gerar uma força inspiratória suficiente para ativar o dispositi- vo. Os nebnlizadores fazem passar um gás comprimido, como o oxigênio, através de uma formulação líquida da medicação, convertendo-a em uma névoa, que é então inalada. Embora os nebulizadores não sejam tão portáteis quanto os outros dispositivos de liberação de fármacos, podem ser utilizados no hospital ou no próprio lar para tratamento das exacerbações asmáticas agudas. MANEJO CLÍNICO DA ASMA O tratamento da asma deve basear-se na gravidade da doença. De acordo com as diretrizes gerais, deve-se utilizar a menor dose de medicação necessária para obter um controle adequa- do dos sintomas. Na prática, isso significa ajustar a dose do medicamento para obter um controle adequado e, a seguir, reduzi-la para a menor dose efetiva. Foi recomendada uma abordagem de cuidados por etapas para facilitar o tratamento ambulatorial da asma. Essa abordagem classifica os pacientes em quatro categorias clínicas (Quadro 46.1). Por exemplo, nos pacientes com asma intermitente leve, sem comprometimento da função pulmonar, que apresentam sintomas não mais do que duas vezes por semana e que acordam à noite não mais do que duas vezes por mês devido à asma, a doença pode ser controlada com agonistas inalados, quando necessário, antes da exposição a fatores desencadeantes, bem como para alívio dos sintomas após o seu aparecimento. Os pacientes com sin- tomas mais fregiientes ou graves ou que apresentam com- prometimento da função pulmonar devem ser tratados com terapia preventiva regular, como corticosteróides inalados, em doses escalonadas, dependendo da gravidade dos sintomas. Ontros fármacos, como agonistas 3 de ação longa ou agentes modificadores dos leucotrienos, podem ser adicionados para facilitar um melhor controle. Os agentes de combinação, que incluem um corticosteróide inalado e um agonista f inalado de ação longa (como a formulação de fluticasona/salme- terol finalmente administrada a Ahmad e a combinação de budesonida/formoterol aprovada pela FDA e programada para se tornar disponível em 2007), podem melhorar a aderência do paciente ao tratamento ao reduzir o número de inalações necessárias. Como no caso de Ahmad, o manejo da asma também envolve evitar exposições ambientais que comprovadamente provocam inflamação das vias respiratórias. Por exemplo, foi constatado que a eliminação da fumaça de tabaco no ambiente reduz os sintomas e a frequência das crises de asma em crianças cujos pais ou cuidadores são fumantes. 785 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma (vmuguo)) “4 sarondosar ojua] orõe ap otorat nos ap apauta mo sojed apepranejas e oprap “epnãe emse ap sastio ered opezinn 195 on9p ora jorsjomes O “sos pres Sonejo op sono seio pq é TT 9P ode ap ovdemp wo (VAV'T) vBno] ode emomeanvorgiudis oromnu ap“ seisimoBe oes Jorajomes o o joraomo) o 'otsepeizop 1osseupes un 10d ojsoxo Jonssojoudos: s04a 1osojotufes v majstsor onb seormyody sterojej setopeo sens op opmyma ua no jossjounoy or apepiqrsuasiadir op sor soemomos emsy 1040w10g Ootugoer joueingres o onb op oanajos “g sei 9 5 24 sordosos oe ovv3i] ap apepimtje sorem inssod josanqreso O 1oxjong soanejas sono sooriionarpe : sarondooar tosnnqua sejsmoãr so onb op sostpres sojtajo sonom uwesonoid o 'g] sojed apepranajas e opraop 1oxnqresoT ssrondaoes sor onb op 1otem sazoa 00p é 007 9Prpisuojar “soou preo Sonaja ap sonom 1ourengres woo sootiiguaspr-:g sasondasos sor as-weãi] — josaong é 1o19)onq no jossmqud josingpessy ajmomeanogudis arouna eugenquar 103mqud jomengpes “empengra, — soaon srem sojuo3e sO jouengpes 'empungro) jonarajodeom — um 10d ojpoxa jonsiojordost s0da 1ouaxojoade joy 29 sexondasos sou soanajos seisimode ors sajuade sas or “emtrejoos! v oprpipqrsuasiadiry op sor soemomos emsy eutrejdos] Surepy-Sayois ap aworpuis ebony sonyendip 10d com pres otonboig soprznpur ootypro otanbolg no erpreombey, ovseombar sejnosea oxnIy op ovómmtundr votprvo ovôepnunso o ovsejertposnos znpord onod op emtiny “omon “eiojejoo “emjno) “oyundasnoo 10d “o “7 ojuenb 'g) ojney sarondovar so epnunsa suumuembeg sooswidped 'ermmurenbey, 1ouaraoados] wondsip 'owsisonou sowan “somo “vasnpu 'asaropas » Ssondaoar Sop spaene orsuauadiq (emorejem vunoy) 'sagóendped “erpreornbey, onaqe ondue op emosnyo a ! saroydooar sop soaviye votspreo orsejnumso Zupoig — OVINI 9P Os o sode sememos 7 op onnad «ouowmd voeipreo vpereg soniionape-'g a 'g *» sarondooar sor Ceomupgo putopo “musuopodiy as enepeoy vB as onb “oanajos-oen ootiiguarpe wsinode um 9 eujomdo y emo) ononso ojndue ap vuoonvpo “somipavo somunay eusy vucgonda opmD|tpodm04q à 05H onosmu op ojuompxnpos opur:npoad “(s9) p4o pojmuyso 4) Diyojo4d Dum op spaDao mpmo ispuaoypatdsos SPA SDP OS! 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