Farmacologia da contratilidade cardíaca

Farmacologia da contratilidade cardíaca

(Parte 1 de 6)

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca 19

Ehrin J. Armstrong e Thomas P. Rocco

Introdução Caso Fisiologia da Contração Cardíaca

Anatomia dos Miócitos Contração dos Miócitos Regulação da Contratilidade

A Bomba de Sódio e a Troca de Sódio–Cálcio Armazenamento e Liberação do Cálcio Sinalização do Receptor Adrenérgico e Ciclo do Cálcio Sensibilidade das Proteínas Contráteis ao Cálcio

Fisiopatologia

Fisiopatologia Celular da Disfunção Contrátil Classes e Agentes Farmacológicos

Glicosídios Cardíacos

Digoxina Digitoxina

Agonistas dos Receptores -Adrenérgicos

Dopamina Dobutamina Epinefrina Norepinefrina Isoproterenol

Inibidores da Fosfodiesterase (PDE) Agentes Sensibilizadores do Cálcio

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Em 1785, o Dr. William Withering descreveu os benefícios cardiovasculares de uma preparação obtida da dedaleira, também denominada digital. Ele utilizou essa preparação para tratar pacientes que sofriam de “hidropisia”, uma afecção em que o acúmulo de líquido extravascular leva à dispnéia (dificuldade na respiração) e formação de edema periférico. Hoje em dia, esses sintomas são reconhecidos como manifestações características da insuficiência cardíaca (IC), uma síndrome clínica mais comumente causada por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE). Nessa afecção, o VE é incapaz de manter um volume sistólico adequado, apesar do volume de enchimento normal, e o volume diastólico final do VE aumenta na tentativa de preservar o volume sistólico. Todavia, acima de um determinado volume diastólico final, as pressões diastólicas do VE começam a aumentar, freqüentemente de modo precipitado. Esse aumento da pressão diastólica VE resulta em elevação da pressão atrial esquerda e pressão capilar pulmonar, as quais, por sua vez, levam à formação de edema pulmonar intersticial e alveolar e a um aumento da pressão cardíaca direita e arterial pulmonar. A pressão cardíaca direita elevada resulta em hipertensão venosa sistêmica e edema periférico.

O uso da digital pelo Dr. Withering pressagiou o uso atual da digoxina, um membro da família de glicosídios cardíacos, no tratamento de afecções em que ocorre comprometimento da contratilidade do miocárdio. Os glicosídios cardíacos são agentes inotrópicos positivos, definidos como agentes que aumen- tam a força contrátil dos miócitos cardíacos. Desde o advento da digital, a elucidação do mecanismo celular da contração cardíaca facilitou o desenvolvimento de outros agentes inotrópicos. Após proceder a uma revisão da fisiologia da contração cardíaca e da fisiopatologia celular da disfunção contrátil, este capítulo irá descrever quatro classes de fármacos inotrópicos positivos que já estão aprovados para uso ou que estão em fase de investigação em estudos clínicos. Pode-se encontrar uma discussão integrada das estratégias terapêuticas para a IC no Cap. 24.

n Caso

GW, um homem de 68 anos de idade com disfunção sistólica e insuficiência cardíaca conhecidas, é internado com dispnéia e náusea. A história cardíaca do paciente é notável por dois infartos de miocárdio anteriores, dos quais o mais recente ocorreu há cerca de 2 anos. Desde o segundo infarto, o paciente apresentou uma limitação significativa na sua capacidade de atividade física. Um ecocardiograma bidimensional revela uma fração de ejeção do VE de 25% (normal: >5%) e insuficiência mitral moderada. GW tem sido tratado com aspirina, carvedilol (um antagonista ), captopril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina), digoxina (um glicosídio cardíaco), furosemida (um diurético de alça) e espironolactona (um antagonista dos receptores de aldosterona). Foi também colocado um cardioversor-desfibrilador interno automático (CDIA) para evitar arritmias ventriculares sustentadas e morte cardíaca súbita.

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 303

O exame físico no departamento de emergência é notável pela pressão arterial de 90/50 m Hg e freqüência cardíaca irregular de 120 batimentos por min. O eletrocardiograma indica que o ritmo cardíaco subjacente consiste em fibrilação atrial. Administra-se amiodarona (um antiarrítmico de classe I), e a freqüência cardíaca do paciente diminui para cerca de 80 batimentos/min. Os exames de laboratório revelam: Na+ sérico de 148 mEq/L (normal: 135–145), uréia (BUN) de 56 mg/dL (normal: 7–19), K+ de 2,9 mEq/L (normal: 3,5–5,1) e creatinina de 4,8 mg/dL (normal: 0,6–1,2). O nível sérico de digoxina é de 3,2 ng/mL (a concentração terapêutica é tipicamente de ~1 ng/mL).

Com base nesses achados, GW é admitido na unidade de terapia intensiva cardiológica. A dose de digoxina oral é suspensa, e administra-se K+ por via intravenosa para aumentar a concentração sérica de potássio. Com base na gravidade dessa descompensação clínica, coloca-se um cateter na artéria pulmonar (AP) para monitorar as pressões cardíacas. O paciente também recebe dobutamina, e o carvedilol é suspenso. Após iniciar a dobutamina por via intravenosa, o débito urinário aumenta, e o paciente começa a sentir uma melhora sintomática. GW é monitorado durante 7 dias, e o nível de digoxina diminui para a faixa terapêutica.

n 1. Por que GW está sendo tratado concomitantemente com um antagonista e um agente inotrópico positivo (digoxina)? n 2. Qual o mecanismo de ação da digoxina? n 3. Qual a principal manifestação clínica de toxicidade da digoxina em GW? n 4. Que fatores (incluindo interações medicamentosas) contribuíram para a toxicidade da digoxina nesse paciente? n 5. Qual o mecanismo de ação da dobutamina?

O coração é responsável por receber o sangue desoxigenado da periferia e propulsá-lo através da circulação pulmonar (onde a hemoglobina é reoxigenada) para distribuir finalmente esse sangue oxigenado nos tecidos periféricos. Para executar esta última tarefa, o ventrículo esquerdo precisa desenvolver uma tensão suficiente para superar a impedância à ejeção que reside na circulação periférica. A relação entre a tensão gerada durante a fase sistólica do ciclo cardíaco e a extensão do enchimento VE durante a diástole é designada como estado contrátil do miocárdio. Juntamente com a pré-carga (volume sangüíneo intraventricular), a pós-carga (a resistência contra a qual o ventrículo esquerdo ejeta) e a freqüência cardíaca, a contratilidade do miocárdio constitui um determinante primário do débito cardíaco. Embora o desempenho da bomba cardíaca em nível orgânico tenha sido objeto central de interesse dos fisiologistas cardíacos durante muitos anos, os mecanismos celulares e moleculares da contração cardíaca já estão, hoje em dia, bem elucidados.

À semelhança do músculo esquelético, o músculo cardíaco contrai-se quando potenciais de ação despolarizam as membranas plasmáticas das células musculares cardíacas. O processo de acoplamento excitação–contração (EC), em que os processos mecânicos intracelulares transduzem um sinal eletroquímico em força mecânica, envolve a seguinte cascata de eventos: abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, aumento do cálcio intracelular, ativação das proteínas contráteis e encurtamento dos elementos contráteis por interações actina–miosina.

A anatomia celular dos miócitos ventriculares está bem adaptada para a excitação e regulação da contração cardíaca (Fig. 19.1). Os componentes especializados do miócito ventricular incluem o sarcolema ou membrana plasmática do miócito; o retículo sarcoplasmático (RS), um grande sistema de membranas internas que circunda as miofibrilas; e as próprias miofibrilas. As miofibrilas são unidades semelhantes a cordões que contêm proteínas contráteis precisamente organizadas; a interação coordenada dessas proteínas é responsável pelo encurtamento físico do músculo cardíaco. Essas especializações anatômicas estão ilustradas nas Figs. 19.1 e 19.2 e encontram-se resumidas no Quadro 19.1.

O aumento do Ca2+ citosólico constitui a ligação entre excitação e contração. Durante o potencial de ação ventricular (ver Cap. 18), o influxo de Ca2+ através dos canais de Ca2+ de tipo L no sarcolema produz um aumento na concentração citosólica de Ca2+. Esse “cálcio desencadeante” estimula o receptor de rianodina na membrana do RS, causando liberação do Ca2+ armazenado do RS para o citosol. Quando a concentração de Ca2+ no citoplasma atinge aproximadamente 10–5 M, o cálcio liga-se à troponina C e induz uma alteração de conformação na tropomiosina, que libera a proteína inibitória, a troponina I. Essa liberação de troponina I expõe um sítio de interação para a miosina no filamento de actina, e a ligação da miosina à actina inicia o ciclo de contração.

A Fig. 19.2 ilustra o ciclo através do qual as interações actina–miosina encurtam fisicamente o sarcômero. Cada filamento de miosina exibe cabeças flexíveis que se projetam e formam pontes cruzadas reversíveis com os filamentos de actina. A formação das pontes cruzadas de actina–miosina, a inclinação das cabeças de miosina em suas dobradiças flexíveis e o desprendimento das pontes cruzadas permitem ao filamento de miosina “deslizar” sobre o filamento de actina em ambas as direções, puxando, assim, as duas extremidades do sarcômero.

A função normal do ciclo de pontes cruzadas sarcoméricas depende criticamente do ATP. A atividade de ATP hidrolase (ATPase) da miosina fornece a energia empregada para impulsionar a contração e reajustar as proteínas contráteis, resultando em relaxamento. Se uma quantidade insuficiente de ATP estiver disponível para o ciclo de pontes cruzadas, a miosina e a actina permanecem “travadas” no estado associado, e o miocárdio é incapaz de relaxar. Essa dependência do ATP explica o impacto profundo da isquemia sobre a contração sistólica (o ciclo de contração é incapaz de prosseguir) e o relaxamento diastólico (a actina e a miosina não podem dissociar-se) do miocárdio.

A organização do sarcômero e o mecanismo físico da contração explicam a relação fundamental entre a força muscular e o desenvolvimento de tensão. O estiramento (comprimento) aumentado do músculo expõe sítios adicionais para a ligação do cálcio e a interação actina–miosina; o estiramento aumentado também propicia uma maior liberação de cálcio do RS. Esses eventos celulares fornecem a explicação mecânica da lei de Frank–Starling: um aumento no volume diastólico final do ventrículo esquerdo leva a um aumento do volume sistólico ventricular durante a sístole. O Cap. 24 descreve as implicações da lei Frank–Starling em nível orgânico de modo mais detalhado.

304 | Capítulo Dezenove

efetua a troca de sódio e de cálcio em ambas as direções através do sarcolema. A ocorrência de alterações na concentração de íons sódio ou cálcio no interior ou no exterior da célula afeta a direção e a magnitude da troca de sódio–cálcio. Em condições normais, a concentração intracelular baixa de sódio favorece o influxo de sódio e o efluxo de cálcio. Alguns fármacos fazem uso do acoplamento funcional entre a bomba de sódio e o trocador de sódio–cálcio para exercer seu efeito como agentes inotrópicos positivos. A digoxina, discutida no caso apresentado na introdução e descrita de modo detalhado adiante, é o protótipo do agente inotrópico que atua através da inibição da bomba de sódio. Uma bomba de cálcio no sarcolema também ajuda a manter a homeostasia do cálcio, expulsando ativamente o cálcio do citoplasma após a contração cardíaca. A presença de uma alta concentração de ATP favorece a remoção do cálcio (relaxamento), tanto diretamente, através da bomba de cálcio, quanto indiretamente, através da bomba de sódio.

Armazenamento e Liberação do Cálcio

Conforme descrito anteriormente, a sinalização do Ca2+ é de importância central tanto para a contração quanto para o relaxamento cardíacos. Assim, o miócito cardíaco possui sistemas

O ciclo do cálcio e a contratilidade do miocárdio nos miócitos cardíacos são regulados por três mecanismos principais de controle. No sarcolema, o fluxo de cálcio é mediado por interações entre a bomba de sódio e o trocador de sódio–cálcio. No retículo sarcoplasmático, os canais e as bombas de cálcio regulam a extensão da liberação e recaptação de cálcio. As influências neuro-humorais, particularmente a via de sinalização -adrenérgica, também modulam o ciclo do cálcio através desses canais e transportadores.

A Bomba de Sódio e a Troca de Sódio–Cálcio

No sarcolema, as três proteínas-chave envolvidas na regulação do cálcio são a Na+/K+-ATPase, daqui em diante designada como bomba de sódio, o trocador de sódio–cálcio e a cálcio– ATPase ou bomba de cálcio (Fig. 19.3). A atividade da bomba de sódio é crucial para manter tanto o potencial de membrana em repouso quanto os gradientes de concentração de sódio e de potássio através do sarcolema ([Na+]ext = 145 mM, [Na+]int = 15 mM, [K+]ext = 5 mM, [K+]int = 150 mM). A atividade da bomba de sódio está estreitamente ligada à concentração intracelular de cálcio através do trocador de sódio–cálcio; esse antiportador

Miofibrilas Mitocôndria

Sarcolema

Retículo sarcoplasmático

Banda IBanda ALinha Z

Rede sarcotubular Cisterna terminal

Túbulo T

Túbulo T Ca

Banda A Actina Miosina

Sarcômero Linha ZLinha Z

Fig. 19.1 Estrutura do miócito cardíaco. Cada miócito cardíaco contém miofibrilas e mitocôndrias circundadas por uma membrana plasmática especializada, denominada sarcolema. As invaginações do sarcolema, denominadas túbulos T, fornecem condutos para o influxo de Ca. No interior da célula, um retículo sarcoplasmático extenso armazena o Capara uso durante a contração. O Ca extracelular penetra através do sarcolema e dos túbulos T durante a fase 2 do potencial de ação. Esse Ca desencadeante liga-se a canais na membrana do retículo sarcoplasmático, causando liberação de um grande reservatório do denominado Ca de ativação no citosol. O aumento do Ca citosólico inicia a contração das miofibrilas. O sarcômero é a unidade funcional da miofibrila. Cada sarcômero consiste em bandas interdigitadas de actina e miosina. Essas bandas formam estruturas distintas ao microscópio eletrônico. As bandas A correspondem a regiões de superposição da actina e miosina. As linhas Z demarcam as bordas de cada sarcômero. As bandas I estendem-se entre sarcômeros adjacentes e correspondem a regiões da actina sem superposição da miosina. Durante a contração do miócito cardíaco, as bandas I tornam-se mais curtas (isto é, as linhas Z aproximam-se uma da outra), porém as bandas A mantêm um comprimento constante.

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 305 bem desenvolvidos para regular o fluxo de Ca2+ durante o ciclo cardíaco. No RS, o canal de liberação de cálcio (receptor de rianodina) e a bomba de cálcio (cálcio ATPase do retículo sarcoendoplasmático, SERCA) são críticos para a regulação da contratilidade (Fig. 19.3). A contração apropriada requer que a liberação de Ca2+ no citoplasma seja adequada para estimular a contração, e que a recaptação de Ca2+ no RS também seja suficiente para permitir o relaxamento e a reposição das reservas de cálcio. As concentrações citoplasmáticas de cálcio e de ATP regulam a atividade tanto do receptor de rianodina quanto da SERCA.

Conforme assinalado anteriormente, o cálcio desencadeante abre o receptor de rianodina. A concentração citoplasmática de cálcio está diretamente relacionada com o número de receptores que se abrem. Existe também um mecanismo de segurança pelo qual a presença de níveis elevados de cálcio leva à formação do complexo cálcio–calmodulina: esse complexo inibe a liberação do cálcio ao diminuir o tempo de abertura do receptor de rianodina. O ATP em altas concentrações favorece a conformação aberta do canal e, portanto, facilita a liberação de cálcio do RS no citosol.

Além da abertura do receptor de rianodina, o cálcio citoplasmático também estimula a SERCA, que bombeia o cálcio de volta ao RS. Essa bomba proporciona outro mecanismo de controle para impedir um ciclo de retroalimentação positiva que poderia causar depleção irreversível de cálcio do RS. À medida que a bomba de cálcio efetua a reposição do RS, a taxa de recaptação de SERCA diminui, devido ao declínio na concentração citoplasmática de cálcio. O ATP também favorece a atividade da SERCA; por outro lado, a presença de concentração diminuída de ATP compromete a recaptação de cálcio. Esse último mecanismo é responsável pela diminuição da taxa e a extensão do relaxamento diastólico no miocárdio isquêmico.

Um terceiro mediador da atividade da SERCA é a fosfolamban, uma proteína da membrana do RS que inibe a SERCA. A presença de altos níveis de cAMP intracelular estimula a proteinocinase A a fosforilar a fosfolamban, que reverte a inibição exercida sobre a SERCA (Fig. 19.3). Por conseguinte, a fosfolamban controla a taxa de relaxamento ao regular a recaptação de cálcio no RS: a fosfolamban não-fosforilada diminui o relaxamento, enquanto a fosfolamban fosforilada o acelera.

Sinalização do Receptor Adrenérgico e Ciclo do Cálcio

(Parte 1 de 6)

Comentários