Baixe Farmacologia da contratilidade cardíaca e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 19 Farmacologia da Contratilidade Cardíaca Ehrin J. Armstrong e Thomas P. Rocco Introdução Caso Fisiologia da Contração Cardíaca Anatomia dos Miócitos Contração dos Miócitos Regulação da Contratilidade A Bomba de Sódio e a Troca de Sódio-Cálcio Armazenamento e Liberação do Cálcio Sinalização do Receptor Adrenérgico e Cido do Cálcio Sensibilidade das Proteínas Contráteis ao Cálcio Fisiopatologia Fisiopatologia Celular da Disfunção Contrátil Classes e Agentes Farmacológicos Glicosídios Cardíacos Digoxina Digitoxina Agonistas dos Receptores f-Adrenérgicos Dopamina Dobutamina Epinefrina Norepinefrina Isoproterenol Inibidores da Fosfodiesterase (PDE) Agentes Sensibilizadores do Cálcio Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Em 1785, o Dr. William Withering descreveu os benefícios car- diovasculares de uma preparação obtida da dedaleira, também denominada digital. Ele utilizou essa preparação para tratar pacientes que sofriam de “hidropisia”, uma afecção em que o acúmulo de líquido extravascular leva à dispnéia (dificuldade na respiração) e formação de edema periférico. Hoje em dia, esses sintomas são reconhecidos como manifestações caracterís- ticas da insuficiência cardíaca (IC), uma síndrome clínica mais comumente causada por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE). Nessa afecção, o VE é incapaz de manter um volume sistólico adequado, apesar do volume de enchimento normal, e o volume diastólico final do VE aumenta na tenta- tiva de preservar o volume sistólico. Todavia, acima de um determinado volume diastólico final, as pressões diastólicas do VE começam a aumentar, freqiientemente de modo precipitado. Esse aumento da pressão diastólica VE resulta em elevação da pressão atrial esquerda e pressão capilar pulmonar, as quais, por sua vez, levam à formação de edema pulmonar intersticial e alveolar e a um aumento da pressão cardíaca direita e arte- rial pulmonar. A pressão cardíaca direita elevada resulta em hipertensão venosa sistêmica e edema periférico. O nso da digital pelo Dr. Withering pressagiou o uso atual da digoxina, um membro da família de glicosídios cardíacos, no tratamento de afecções em que ocorre comprometimento da contratilidade do miocárdio. Os glicosídios cardíacos são agen- tes inotrópicos positivos, definidos como agentes que aumen- tam a força contrátil dos micitos cardíacos. Desde o advento da digital, a elucidação do mecanismo celular da contração cardíaca facilitou o desenvolvimento de outros agentes inotró- picos. Após proceder a uma revisão da fisiologia da contração cardíaca e da fisiopatologia celular da disfunção contrátil, este capítulo irá descrever quatro classes de fármacos inotrópicos positivos que já estão aprovados para uso ou que estão em fase de investigação em estudos clínicos. Pode-se encontrar uma discussão integrada das estratégias terapêuticas para a IC no Cap. 24. GW, um homem de 68 anos de da de com disfunção sistólica e insufi nado com dispnéia e náusea. A história cardíaca do paciente é notável por dois infar- tos de miocárdio anteriores, dos quais o mais recente ocorreu há cerca de 2 anos. Desde o segundo infarto, o paciente apresentou uma limitação significativa na sua capacidade de atividade física. Um ecocardiograma bidimensional revela uma fração de ejeção e insuficiência mitral moderada. GW tem sido tratado com aspirina, carvedilol (um antagonista B), captopril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina), digo- xina (um glcosido é cardíaco), furosemida (um diurético de alça) e tagonista dos receptores de aldostero: oversor-desfibrilador intemo auto: as ventriculares sustentadas e morte O exame físico no departamento de emergência é notável pela pressão arterial de 90/50 r 120 bai cardíaco subj acente consiste em fi fibrilaçã darona (um anti ico de classe IID, e a fequêno G paciente diminui para cerca de 80 batimentos/min. Os exames de laboratório revelam: Na* sérico de 148 mEq/L (normal: 135-145), uréia (BUN) de 56 mg/dL (normal: 7-19), K* de 29 mEq/L (nor- mal: 3,5-5,1) e creatinina de 4,8 mg/dL (normal: 0,6-1,2). O nív sérico de digoxina é de 3,2 ng/mL (a concentração terapêutica é tipicamente de = 1 ng/ml). Com base nesses achados, GW é admitido na unidade de terapia intensiva cardiológica. A dose de digoxina oral é suspensa, e admi- nistra-se K* por via intravenosa para aumentar a concentração séri de potássio. Com base na gravidade dessa do mpensação coloca-se um cateter na artéria pulmor carvedil lol é suspenso. Após sa, o débito urinário aumenta, e o paciente começa a sentir melhora ca. GW é monitorado durante 7 dias, e o r de digoxina diminui para a faixa terapêutica. QUESTÕES E 1. Porque GW está sendo tratado concomitantemente com um antagonista B e um agente inotrópico positivo (digoxina)? E 2. Qual o mecanismo de ação da digoxina? E 3. Qual a principal manifestação clínica de toxicidade da digo- xina em GW? E 4. Que fatores (incluindo interações medicamentosas) contri- buíram para a toxicidade da digoxina nesse paciente? E 5. Qual o mecanismo de ação da dobutamina? FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO CARDÍACA O coração é responsável por receber o sangue desoxigenado da periferia e propulsá-lo através da circulação pulmonar (onde a hemoglobina é reoxigenada) para distribuir finalmente esse sangue oxigenado nos tecidos periféricos. Para executar esta última tarefa, o ventrículo esquerdo precisa desenvolver uma tensão suficiente para superar a impedância à ejeção que reside na circulação periférica. A relação entre a tensão gerada durante a fase sistólica do ciclo cardíaco e a extensão do enchimento VE durante a diástole é designada como estado contrátil do miocárdio. Juntamente com a pré-carga (volume sangiiíneo intraventricular), a pós-carga (a resistência contra a qual o ventrículo esquerdo ejeta) e a frequência cardíaca, a contra- tilidade do miocárdio constitui um determinante primário do débito cardíaco. Embora o desempenho da bomba cardíaca em nível orgânico tenha sido objeto central de interesse dos fisiolo- gistas cardíacos durante muitos anos, os mecanismos celulares e moleculares da contração cardíaca já estão, hoje em dia, bem elucidados. ANATOMIA DOS MIÓCITOS À semelhança do músculo esquelético, o músculo cardíaco con- trai-se quando potenciais de ação despolarizam as membranas plasmáticas das células musculares cardíacas. O processo de acoplamento excitação-contração (EC), em que os processos mecânicos intracelulares transduzem um sinal eletroquímico em força mecânica, envolve a seguinte cascata de eventos: abertura 303 Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | dos canais de cálcio regulados por voltagem, aumento do cálcio intracelular, ativação das proteínas contráteis e encurtamento dos elementos contráteis por interações actina-miosina. A anatomia celular dos miócitos ventriculares está bem adaptada para a excitação e regulação da contração cardíaca (Fig. 19.1). Os componentes especializados do miócito ven- tricular incluem o sarcolema ou membrana plasmática do miócito; o retículo sarcoplasmático (RS), um grande sistema de membranas internas que circunda as miofibrilas; e as pró- prias miofibrilas. As miofibrilas são unidades semelhantes a cordões que contêm proteínas contráteis precisamente organi- zadas; a interação coordenada dessas proteínas é responsável pelo encurtamento físico do músculo cardíaco. Essas especia- lizações anatômicas estão ilustradas nas Figs. 19.1 e 19.2 e encontram-se resumidas no Quadro 19.1. CONTRAÇÃO DOS MIÓCITOS O aumento do Ca?* citosólico constitui a ligação entre excita- ção e contração. Durante o potencial de ação ventricular (ver Cap. 18), o influxo de Ca” através dos canais de Ca?! de tipo Lno sarcolema produz um aumento na concentração citosólica de Ca”, Esse “cálcio desencadeante” estimula o receptor de rianodina na membrana do RS, causando liberação do Ca? armazenado do RS para o citosol. Quando a concentração de Ca?* no citoplasma atinge aproximadamente 105 M, o cálcio liga-se à troponina C e induz uma alteração de conformação na tropomiosina, que libera a proteína inibitória, a troponina I Essa liberação de troponina 1 expõe um sítio de interação para a miosina no filamento de actina, e a ligação da miosina à actina inicia o ciclo de contração. A Fig. 19.2 ilustra o ciclo através do qual as interações acti- na-miosina encurtam fisicamente o sarcômero. Cada filamento de miosina exibe cabeças flexíveis que se projetam e formam pontes cruzadas reversíveis com os filamentos de actina. A for- mação das pontes cruzadas de actina-miosina, a inclinação das cabeças de miosina em suas dobradiças flexíveis e o desprendi- mento das pontes cruzadas permitem ao filamento de miosina “deslizar” sobre o filamento de actina em ambas as direções, puxando, assim, as duas extremidades do sarcômero. A função normal do ciclo de pontes cruzadas sarcoméricas depende criticamente do ATP. A atividade de ATP hidrolase (ATPase) da miosina fornece a energia empregada para impul- sionara contração e reajustar as proteínas contráteis, resultando em relaxamento. Se uma quantidade insuficiente de ATP estiver disponível para o ciclo de pontes cruzadas, a miosina e a actina permanecem “travadas” no estado associado, e o miocárdio é incapaz de relaxar. Essa dependência do ATP explica o impacto profundo da isquemia sobre a contração sistólica (o ciclo de contração é incapaz de prosseguir) e o relaxamento diastólico (a actina e a miosina não podem dissociar-se) do miocárdio. A organização do sarcômero e o mecanismo físico da con- tração explicam a relação fundamental entre a força muscular e o desenvolvimento de tensão. O estiramento (comprimento) aumentado do músculo expõe sítios adicionais para a ligação do cálcio e a interação actina-miosina; o estiramento aumentado também propicia uma maior liberação de cálcio do RS. Esses eventos celulares fornecem a explicação mecânica da lei de Frank-Starling: um aumento no volume diastólico final do ventrículo esquerdo leva a um aumento do volume sistólico ventricular durante a sístole. O Cap. 24 descreve as implica- ções da lei Frank-Starling em nível orgânico de modo mais detalhado. 306 | Capítulo Dezenove QUADRO 19.1 Anatomia Funcional da Contração dos Miócitos Cardíacos Sarcolema Túbulos T Canais de Ca?* do tipo L regulados por voltagem Retículo Sarcoplasmático (RS) Canais de liberação de Ca” Bombas de Ca?'-ATPase Cisternas terminais Miofibrila Sarcômero Miosina Actina Tropomiosina Complexo de troponina: Invaginações do sarcolema, que facilitam o fluxo de íons através da membrana celular Medeiam o influxo de íons de Ca?” desencadeantes quando o sarcolema está despolarizado Estimulados pelo Ca? desencadeante, liberam as reservas internas de Ca” Segiiestram o Ca?* intracelular no RS para terminar a contração Sáculos em ramos distais do RS que armazenam Ca” Unidade contrátil básica da miofibrila Filamento espesso, que hidrolisa ATP para obtenção de energia Filamento fino, que proporciona a base para a ligação da miosina Enrola-se ao redor da actina, impedindo a ligação actina-miosina em repouso Complexo de três proteínas que regulam a ligação da actina-miosina: Troponina T Troponina 1 Troponina C miosina Sustenta o complexo de troponina com a tropomiosina Inibe a ligação da actina-miosina em repouso Liga-se ao Ca”, deslocando a troponina I do sítio de ligação da actina- Por conseguinte, a estimulação dos receptores B, tipicamente diminui a resistência vascular sistêmica (RVS) e a pós-car- ga, enquanto a estimulação dos receptores a,as aumenta. Os receptores dopamínicos nas circulações esplâncuica e renal também modulam os vasos de resistência nesses leitos vascn- lares, conforme discutido adiante. As ações cardioestimuladoras do sistema nervoso simpático são mediadas pela ativação de vários subtipos de receptores adrenérgicos localizados no coração e na vasculatura periféri- ca. A estimulação desses receptores acoplados à proteína G induz alterações de conformação, que ativam a adenilil ciclase e, consegiientemente, elevam os níveis intracelulares de cAMP (Fig. 19.4 e Quadro 19.2). Os níveis mais elevados de cAMP ativam a proteinocinase A, que fosforila múltiplos alvos na célula. Esses alvos incluem os canais de cálcio de tipo L no sarcolema e a fosfolamban na membrana do RS. Conforme já discutido, a fosforilação da fosfolamban libera a inibição exer- cida sobre a SERCA, permitindo que o cálcio seja bombeado do citosol novamente para o RS; esse processo constitui um dos mecanismos moleculares do aumento do relaxamento diastóli- co associado à estimulação dos receptores f-adrenérgicos. Sensibilidade das Proteínas Contráteis ao Cálcio Conforme assinalado anteriormente, a tensão desenvolvida pelos miócitos cardíacos durante a contração está diretamente relacionada com o comprimento das unidades sarcoméricas antes da contração. O aumento do estiramento dos sarcômeros expõe um maior número de sítios de ligação de cálcio na tro- ponina C, propiciando a disponibilidade de um maior número de sítios para a formação de pontes cruzadas de actina-miosina e aumentando, assim, a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio. Vários outros mecanismos também regulam a sen- sibilidade das proteínas contráteis. A fosforilação da troponina I pela proteinocinase A (um processo que, à semelhança da fosforilação da fosfolamban, depende dos níveis de cAMP) diminui a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio. A expressão de várias isoformas das proteínas contráteis, par- ticnlarmente a troponina T, também tem sido associada a uma alteração da sensibilidade ao cálcio. Os agentes farmacológicos que sensibilizam as proteínas contráteis ao cálcio estão em fase de pesquisa ativa. FISIOPATOLOGIA Numerosos processos mórbidos podem levar à disfunção ou morte dos miócitos, com consegiiente substituição do miocár- dio por tecido fibroso e comprometimento da contratilidade. Nos Estados Unidos, a etiologia mais comum da disfunção contrátil é a coronariopatia (CP), que resulta em infarto do miocárdio; outras etiologias comuns da disfunção contrátil incluem a hipertensão sistêmica e a cardiopatia valvar. Em cada um dos estados mórbidos mencionados, ocorre disfunção dos miócitos cardíacos em consequência de um processo mór- bido não-miocárdico. Uma causa menos comum de disfunção VE consiste em miocardiopatia idiopática, em que a principal anormalidade ocorre em nível do miócito cardíaco. Independentemente da etiologia subjacente, a disfunção con- trátil progressiva do miocárdio leva finalmente à síndrome de IC sistólica. Todavia, é importante assinalar que a IC pode ocorrer na ausência de disfunção contrátil. Por exemplo, vários estados mórbidos cardiovasculares comuns — como isquemia aguda do miocárdio e miocardiopatia restritiva — estão associados a anor- malidades no relaxamento e/ou enchimento do VE, resultando em diminuição da complacência das câmaras e elevação da pres- são diastólica VE. Essa elevação anormal da pressão intraven- Sarcolema Car (9 Liberação de Ca?* induzida por Ca?* TúbuloT A ca ————s | ED Contração da miofibrila 4 Ca? livre No O Troca do O Nat/kK+-ATPase Nat/Ca? [o 3Na+ 3Nat 2K+ ca” Citoplasma Retículo sarcoplasmático| Fig. 19.3 Regulação do fluxo de Ca! no miócito cardíaco. A. Durante a contração: 1. O Ca?* extracelular penetra no miócito cardíaco através dos canais de Ca? no sarcolema. 2. Esse Ca? desencadeante induz a liberação de Ca?* do retículo sarcoplasmático para o citosol (a denominada liberação de Ca?* induzida por Ca?*). 3. O aumento do Ca? citosólico facilita a contração das miofibrilas. B. Durante o relaxamento: 4. O trocador de Na*/Ca?* (NCX) remove o Ca? do citosol, utilizando o gradiente de Na* como força impulsora. 5. A Na*/K--ATPase mantém o gradiente de Na*, mantendo, assim, o miócito cardíaco hiperpolarizado. 6. A Ca?-ATPase do retículo sarcoendoplasmático (SERCA) na membrana do retículo sarcoplasmático é tonicamente inibida pela fosfolamban. A fosforilação da fosfolamban pela proteinocinase A (PKA) retira ainibição da Ca?*-ATPase, permitindo o segiiestro do Ca?* citosólico no retículo sarcoplasmático. tricular pode ocorrer até mesmo na presença de função sistólica normal, levando ao desenvolvimento de uma síndrome denomi- nada insuficiência cardíaca diastólica. A patologia orgânica eo tratamento da IC são discutidos no modo detalhado no Cap. 24. Neste capítulo, enfocamos os aspectos celulares e moleculares mais proeminentes da função contrátil normal e anormal. A manifestação clínica da IC reflete frequentemente o impac- to de sistemas neuro-humorais que são ativados por um débito 307 Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | Agonistafr, Receptor By Adenilil ciclase cat Anrinona Fosfodiesterase AMP Á É” “am Ê Retículo sarcoplasmático Fig. 194 Regulação da contratilidade cardíaca por receptores f- adrenérgicos. Os receptores P-adrenérgicos aumentam a contratilidade dos miócitos cardíacos mas também intensificam o relaxamento. A ligação de um agonista endógeno ou exógeno 205 receptores f -adrenérgicos na superfície dos migcitos cardíacos induz as proteínas Ga a ativar a adenilil ciclase, que por sua vez catalisa a conversão do ATP em cAMP. O cAMP ativa múltiplas proteinocinases, incluindo a proteinocinase A (PKA). A PKA fosforila e ativa os canais de Ca?* do sarcolema, portanto, aumenta a contratilidade dos miócitos cardíacos. A PKA também fosforila a fosfolamban. A bomba de SERCA torna- se desinibida e bombeia o Ca?* para o interior do retículo sarcoplasmático; a taxa aumentada de sequestro de Ca? intensifica o relaxamento dos miócitos cardíacos. O cAMP é convertido em AMP pela fosfodiesterase, com consegiiente término das ações mediadas pelos receptores P -adrenérgicos. A fosfodiesterase é inibida pela antinona, um fármaco que pode ser utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca. cardíaco inadequado. Nos estágios avançados da doença, pode ser difícil estabelecer se as anormalidades celulares observadas nos miócitos cardíacos em falência refletem defeitos celulares primários ou uma resposta secundária a estímulos extracard ía - cos (como citocinas circulantes e peptídios neuroendócrinos). Todavia, as alterações celulares e moleculares no miocárdio em falência podem ser comparadas com os eventos da con- tração normal num esforço de obter uma visão do processo mecânico, e muitas dessas alterações continuam sendo áreas ativas de pesquisa. O estudo dessas alterações também deverá propiciar a identificação de novos alvos moleculares potenciais para intervenção farmacológica. FISIOPATOLOGIA CELULAR DA DISFUNÇÃO CONTRÁTIL Em nível celular, as alterações associadas à diminuição da con- tratilidade cardíaca consistem em desregulação da homeostasia 308 | capítulo Dezenove QUADRO 19.2 Efeitos do Aumento do cAMP Intracelular nas Células Cardíacas Sarcolema 1 Fosforilação do canal de Ca?” regulado por voltagem — 4 contratilidade, freqiiência cardíaca e condução AV 1 Fosforilação da bomba de Na” —> 1 influxo de Ca? no citoplasma através da troca de Na*/Ca? Retículo sarcoplasmático 1 Fosforilação da fosfolamban > 4 captação e liberação de Ca” Proteínas contráteis 1 Fosforilação da troponina 1 > | sensibilidade ao Ca? Produção de energia 1 Glicogenólise — 1 disponibilidade de ATP do cálcio, alterações na regulação e no padrão de expressão das proteínas contráteis e alterações nas vias de transdução de sinais dos receptores 3-adrenérgicos (Fig. 19.5). Conforme assinalado anteriormente, algumas dessas alterações podem resultar de patologia local do miocárdio, enquanto outras provavelmente representam respostas a sinais hormonais e inflamatórios cir- culantes. A homeostasia alterada do cálcio resulta em prolongamento do potencial de ação e do Ca?” transitório associados a cada contração nos miócitos cardíacos em falência. Os mecanismos que aumentam a concentração citosólica de Ca? e que causam depleção das reservas de Ca” do RS incluem a redução da captação de Ca?! do RS e aumento no número de trocadores de sódio-cálcio no sarcolema. Conforme descrito anteriormente, o segiiestro eficiente de cálcio pelo RS é essencial para o tér- mino da contração. Por conseguinte, a incapacidade do miócito de regular o cálcio intracelular compromete tanto a contração sistólica quanto o relaxamento diastólico. As proteínas contráteis disfuncionais são produzidas por alterações na transcrição de vários genes nos miócitos cardía- cos em falência. Os dados disponíveis sugerem que os miócitos entram em uma fase de crescimento mal-adaptativo, revertendo para a produção das isoformas fetais de algumas proteínas. Por exemplo, os miócitos em falência aumentam a expressão da isoforma fetal da troponina T, que é potencialmente uma pro- teína contrátil mais eficiente. Outras alterações das proteínas contráteis identificadas na insuficiência cardíaca incluem uma redução na fosforilação da troponina e diminuição da hidrólise do ATP pela miosina; cada uma dessas alterações resulta em uma taxa mais lenta do ciclo das pontes cruzadas. Além disso, a ativação da colagenase e das metaloproteinases da matriz pode romper a estrutura estromal que mantém a integridade estrutural e funcional do miocárdio. A dessensibilização da via de sinalização receptor P-adre- nérgico-proteína G-adenilil ciclase constitui o terceiro acha- do anormal principal nos miócitos cardíacos de pacientes com IC sistólica. Os miócitos em falência infra-regulam o número de receptores f-adrenérgicos expressos na superfície celular, possivelmente como resposta adaptativa à presença de estimu- lação neuro-hormonal aumentada. A estimulação simpática dos receptores remanescentes resulta em aumento do cAMP menor do que aquele que ocorreria na presença de um número normal de receptores. A redução da sinalização -adrenérgica também pode refletir uma expressão aumentada da cinase do receptor B-adrenérgico (que fosforila e, portanto, inibe os receptores B-adrenérgicos) e da proteína G inibitória (Ga. Outro ele- mento contribuinte para a redução da sinalização B-adrenérgica podeser a óxido nítrico sintase induzível (NOS), cuja expres- são está aumentada na IC. A resposta diminuída dos miócitos em falência à estimulação adrenérgica produz uma diminuição da fosforilação da fosfolamban, comprometendo a capacidade de captação de Ca?' do RS. A diminuição dos níveis de cAMP também resulta em capacidade reduzida de produzir ATP utili- zá-lo. Em conjunto, o comprometimento da regulação do cálcio e a diminuição dos níveis de cAMP atenuam muitas das etapas da contração e do relaxamento dos miócitos cardíacos. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS As funções centrais do cálcio intracelular e do cAMP na con- tração dos miócitos cardíacos fornecem uma base para a clas- sificação dos agentes inotrópicos. Os glicosídios cardíacos elevam a concentração intracelular de Ca!* através da inibição da Na'/K”-ATPase (bomba de sódio) do sarcolema, enquanto os agonistas e os inibidores da fosfodiesterase aumentam os níveis intracelulares de cAMP. Os agentes sensibilizadores do cálcio, uma classe de fármacos em pesquisa ativa, também são discutidos de modo sucinto. GLICOSÍDIOS CARDÍACOS Os glicosídios cardíacos incluem os derivados digitálicos, a digoxina e a digitoxina e agentes não-digitálicos, como a oua- baína. Os glicosídios são definidos por uma estrutura química comum que inclui um núcleo esteróide, um anel lactona não saturado e um ou mais resíduos de açúcar. Esse substrato estru- tural comum constitui a base do mecanismo comum de ação desses agentes. Na prática clínica, a digoxina é o glicosídio cardíaco utilizado com mais freqiiência e também o agente inotrópico mais largamente utilizado. Digoxina A digoxina é um inibidor seletivo da bomba de sódio da mem- braua plasmática (Fig. 19.6). Os miócitos cardíacos expostos à digoxina expulsam uma menor quantidade de sódio, resultando em elevação da concentração intracelular de sódio. Por sua vez, o aumento na concentração intracelular de sódio altera o equilíbrio do trocador de sódio-cálcio: o efluxo de cálcio diminui, devido à diminuição do gradiente para a entrada de sódio, enquanto o influxo de cálcio aumenta, devido ao aumen- to no gradiente de efluxo de sódio. O resultado final consiste em elevação da concentração intracelular de cálcio. Em res- posta a essa elevação, o RS da célula tratada com digoxina seqiiestra uma maior quantidade de cálcio. Quando a célula tratada com digoxina despolariza em resposta a um potencial de ação, existe uma maior quantidade de Ca” disponível para ligação da troponina C, e o desenvolvimento de tensão durante a contração é facilitado. Além de seus efeitos sobre a contratilidade do miocárdio, a digoxina exerce efeitos autônomos através de sua ligação a bombas de sódio nas membranas plasmáticas dos neurônios no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Esses efeitos consistem em inibição do efluxo nervoso simpático, QUADRO 19.3 Farmacocinética da Digoxina Biodisponibilidade 75% oral Início de ação (via 30 minutos intravenosa) Efeito máximo (via 1-5 horas intravenosa) Meia-vida 36 horas Eliminação Excreção renal de 90%, proporcional à TFG Volume de Grande (»640 L/70 kg): liga-se ao distribuição músculo esquelético com a digoxina, que são rapidamente eliminados do organismo. Foi constatado que os fragmentos Fab desses anticorpos (isto é, a porção do anticorpo que interage com o antígeno) são menos imunogênicos do que a IgG antidigoxina e apresentam maior volume de distribuição, início mais rápido de ação e depuração aumentada, em comparação com a IgG intacta. Intuitivamente, parece ser inadequado administrar digoxina (um agente inotrópico positivo) e o antagonista f-carvedilol (um agente inotrópico negativo) de modo concomitante. Entre- tanto, foi constatado que ambos os fármacos proporcionam um benefício para pacientes com IC. Sabe-se que os antagonistas reduzem a taxa de mortalidade em 30% ou mais em pacientes com IC. (Foi postulado que esses antagonistas dos receptores anulam os efeitos cardiotóxicos da estimulação simpática crô- nica que pode ocorrer em pacientes com disfunção contrátil. Foi constatado que os antagonistas produzem alterações na morfolo gia celular e na remodelagem das câmaras.) O mecanis- mo subjacente ao benefício da digoxina IC não está totalmente elucidado. Acredita-se que esteja relacionado com seu efeito positivo sobre a função contrátil e seus efeitos neuro-humorais. Essa questão é discntida de modo mais detalhado no Cap. 24. Vários estudos clínicos randomizados de grande porte forne- cem um quadro consistente da eficácia clínica e das limitações da digoxina. Esses estudos clínicos indicam que a interrupção da digoxina em pacientes com IC leva a um declínio do estado clínico, em comparação com pacientes que continuam tomando digoxina. Por exemplo, a interrupção da digoxina está associada a uma deterioração na capacidade de atividade física e a uma freqiiência aumentada de hospitalização devido ao agravamen- to da insuficiência cardíaca. Entretanto, o uso de digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca não possui um impacto significativo sobre a sua sobrevida. Em resumo, embora não se tenha demonstrado que a digoxina possa melhorar a sobre- vida, ela efetivamente diminui os sintomas, melhora o estado funcional e reduz a freqiiência de hospitalização. Esses bene- fícios clínicos podem proporcionar uma melhora significativa na qualidade de vida dos pacientes com IC. Com fregiiência, a digoxina também é utilizada para contro- lara frequência ventricular em pacientes com fibrilação atrial de longa duração. Em virtude de seus efeitos bradicárdicos e inotrópicos combinados, a digoxina é um fármaco particular- mente útil para pacientes com IC e fibrilação atrial. Digitoxina A digitoxina é uma preparação digitálica utilizada com menos freqiiência e pode ser preferível à digoxina em circunstâncias Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 3M clínicas selecionadas. A digitoxina é estruturalmente idêntica à digoxina, exceto pela presença (digoxina) on ausência (digito- xina) de um grupo hidroxila na posição 12 do núcleo esteróide. Essa modificação estrutural torna a digitoxina menos hidrofí- lica do que a digoxina e altera significativamente a farmacoci- nética do fármaco. Em particular, a digitoxina é metabolizada e excretada primariamente pelo fígado; o fato de a sua depu- ração não depender de excreção renal toma a digitoxina uma alternativa apropriada da digoxina no tratamento de pacientes com IC que apresentam doença renal crônica. Entretanto, a digitoxina possui uma meia-vida muito longa (cerca de 7 dias) até mesmo em comparação com a meia-vida longa da digoxina (aproximadamente 36 horas). AGONISTAS DOS RECEPTORES p-ADRENÉRGICOS Os agonistas dos receptores f-adrenérgicos formam um grupo heterogêneo de fármacos que possuem especificidade diferen- cial para subtipos adrenérgicos. As formulações inaladas dessas medicações também são utilizadas com freqiiência no tratamen- to da asma, conforme discutido no Cap. 46. No caso de todos esses fármacos, convém salientar que a ativação diferencial dos subtipos de receptores é imfluenciada tanto pelo agente sele- cionado quanto pela dose administrada. Por exemplo, a dopa- mina administrada em infusão lenta (2-5 p.g/kg/min) exerce um efeito cardioestimulador global (produzido pelo aumento da contratilidade e diminuição da RVS), enquanto o mesmo fármaco infundido em maior velocidade (>10 |.g/kg/min) tem um impacto global que está relacionado, em grande parte, à ativação dos receptores «,. Por conseguinte, é preciso consi- deraros efeitos farmacodinâmicos do agente (ver Quadro 19.4) no contexto do perfil hemodinâmico global do paciente; isso fregiientemente exige a colocação de cateteres de monitoração hemodinâmica para quantificar as pressões de enchimento intra- cardíacas, a resistência vascular sistêmica e o débito cardíaco. Esta foi a razão pela qual, no caso descrito na introdução, os médicos de GW colocaram um cateter na AP antes de iniciar a infusão com dobutamina. Em geral, o uso clínico dos agentes inotrópicos simpatico- miméticos é reservado para suporte a curto prazo da circulação em falência. Isso é atribuído ao perfil de efeitos adversos desses fármacos e às suas propriedades farmacodinâmicas e farmaco- cinéticas. Em geral, os agentes simpatico miméticos que estimu- lam os receptores f:-adrenérgicos do miocárdio compartilham o perfil de efeitos adversos de taquicardia, arritmia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Esses fármacos também induzem tolerância através da rápida infra -regulação dos recep- tores adrenérgicos na superfície das células dos órgãos-alvo. Além disso, as aminas simpaticomiméticas possuem baixa dis- ponibilidade oral e são tipicamente administradas por infusão intravenosa contínua. Dopamina A dopamina (DA) é uma amina simpaticomimética endógena queatua como neurotransmissor; além disso, trata-se de um pre- cursor biossintético da norepinefrina e da epinefrina (ver Cap. 9). A dopamina, quando administrada em baixas doses, exerce um efeito vasodilatador na periferia, estimulando os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal e mesentérico. Essa dilatação vascular regional diminui a impedância para a ejeção ventricular esquerda (pós-carga). Quando administrada em doses intermediárias, a DA provoca vasodilatação mais dis- seminada e maior redução da resistência vascular sistêmica, 312 | capitulo Dezenove embora a dilatação preferencial dos leitos renal e mesentérico seja perdida nessa dose intermediária. A DA, quando utilizada nessas doses intermediárias, também ativa os receptores B,, com conseqiiente aumento da contratilidade e da freqiiência cardíaca. Em doses mais altas, a ativação dos receptores a, predomina na periferia, resultando em vasoconstrição generali- zada e aumento da pós-carga. A dopamina deve ser administrada por via intravenosa, com estreita monitoração. É metabolizada rapidamente pela monoamina oxidase (MAO) e pela dopamina B-hidroxilase a metabólitos inativos, que são excretados pelo rim. Os pacientes tratados com dopamina e inibidores da MAO concomitante- mente apresentam uma diminuição do metabolismo da dopa- mina; nesses indivíduos, a dopamina pode provocar taquicardia significativa, arritmia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. A despeito de sua complexa farmacologia, a DA tem ampla aplicação clínica em pacientes com sepse e anafilaxia, isto é, síndromes nas quais a vasodilatação periférica constitui um importante fator que contribui para a falência circulatória. Em certas ocasiões, a DA é utilizada em doses baixas e intermediá- rias em pacientes com choque cardiogênico ou IC, Todavia, o seu uso na insuficiência circulatória cardiogênica foi suplan- tado, em grande parte, por fármacos alternativos (como dobu- tamina e inibidores da fosfodiesterase), que possuem efeito vasodilatador mais previsível na periferia e/ou menos tendência a induzir taquicardia e arritmia ventricular. Dobutamina A dobutamina é uma amina simpaticomimética sintética que foi desenvolvida na tentativa de otimizar os benefícios hemodinâmicos globais da ativação dos receptores P-adrenér- gicos em pacientes com insuficiência circulatória cardio gênica aguda. De modo geral, a dobutamina aproxima-se do perfil hemodinâmico desejável de um agonista B, “puro”. Entretanto, esse perfil não resulta da ativação seletiva dos receptores B,, mas deriva do fato de que a formulação clinicamente disponível é uma mistura racêmica de enantiômeros que possuem efeitos diferenciais sobre subtipos dos receptores adrenérgicos. Ambos os enantiômeros (+) e (-) estimulam os receptores B, e, em menor grau, os receptores ,, porém o enantiômero (+) atua como anta gonista «x, enquanto o enantiômero (-) é um agonista Dopamina + Dobutamina + Epinefrina ++ ++ Norepinefrina ++ ++ QUADRO 19.4 Seletividade dos Receptores para Simpaticomiméi a. Como a formulação clínica inclui ambos os enantiômeros, as respostas hemodinâmicas opostas produzidas por esses enantiômeros no receptor a, anulam-se efetivamente. O efeito global predominante é de agonista nos receptores 3, cardíacos, com vasodilatação periférica moderada através da ação ago- nista nos receptores (3, periféricos. A dobutamina é administrada na forma de infusão intra- venosa contínua e titulada para obter o efeito clínico dese- jado. A catecol-O-metiltransferase metaboliza rapidamente a dobutamina, de modo que a sua meia-vida circulante é de apenas cerca de 2,5 minutos. A exemplo de todas as aminas simpaticomiméticas com efeitos f3-agonistas, a dopamina tem o potencial de induzir arritmias cardíacas. Na prática clínica, a taquicardia supraventricular ea arritmia ventricular de alto grau ocorrem menos fregiientemente com a dobutamina do que com a dopamina. Com base nessa constelação de efeitos clínicos, a dobutamina tornou-se o agente inotrópico simpaticomimético de escolha para pacientes com insuficiência circulatória car- dio gênica aguda. Epinefrina A epinefrina (Epi) é um agonista adrenérgico não-seletivo que é liberado de modo endógeno pelas glândulas supra-renais para sustentar a circulação. A administração exógena de Epi estimula os receptores ,, Ba, «q e «x; o efeito final depende da dose, Em todos os níveis de dosagem, a Epi atua como potente agonista B,, com efeitos inotrópicos, cronotrópicos e lusitrópicos positivos. A Epi em baixa dose estimula predominantemente os receptores B, periféricos, causando vasodilatação. Todavia, em doses mais altas, a estimulação dos receptores « provoca vasoconstrição e aumento da pós-carga. Em virtude desses efeitos, a Epi em alta dose constitui um agente subótimo para pacientes com IC. À semelhança de outros agonistas adrenérgicos, a epinefri- na é primariamente administrada por via intravenosa, embora também possa ser administrada como agente inalado (para o tratamento da asma) ou por via subcutânea (para o tratamento da anafilaxia). A epinefrina é rapidamente metabolizada a meta- bólitos, que são excretados pelos rins. A epinefrina, quando administrada em altas doses, pode causar taquicardia e arritmias ventriculares potencialmente fatais. A principal aplicação clínica da Epi consiste na reanimação da parada cardíaca, uma situação em que o objetivo imediato ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ do tratamento consiste em rápida restauração da função circu- latória espontânea. Nessa situação clínica, os potentes efeitos inotrópicos e cronotrópicos da Epi suplantam a preocupação relativa a seus efeitos adversos vasomotores periféricos. As indicações não -cardiovasculares da Epi incluem alívio do broncoespasmo (através de relaxamento brônquico mediado por B,), potencialização do efeito dos anestésicos locais (atra- vés de vasoconstrição local mediada por «1,) e tratamento das reações de hipersensibilidade alérgicas. Norepinefrina A norepinefrina (NE) é o neurotransmissor endógeno libera- do nas terminações nervosas simpáticas. A NE é um poderoso agonista dos receptores B, e, portanto, sustenta o desempenho cardíaco tanto sistólico quanto diastólico. A NE também é um potente agonista dos receptores «, nos vasos periféricos, aumentando, portanto, a resistência vascular sistêmica. Durante a atividade física, a liberação de NE aumenta a fregiiência e a contratilidade cardíacas, intensifica o relaxamento diastólico e sustenta a redistribuição do débito cardíaco longe dos leitos circulatórios não-críticos, através da vasoconstrição mediada por agonistas cy. A NE por via intravenosa é rapidamente metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos. Em doses terapêuticas, a NE pode precipitar taquicardia, arritmias e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Quando administrada a pacientes com disfunção contrátil, a NE tem tendência a causar taqui- cardias, envolvendo tanto o nó SA quanto locais ectópicos nos átrios e ventrículos. Além disso, a vasoconstrição periférica induzida pela NE aumenta a pós-carga, limitando, assim, o benefício inotrópico desse agente. O aumento da pós-carga ocorre mais freqiientemente em pacientes que já recrutaram respostas vasoconstritoras compensatórias (através de ativação simpático adrenal e do sistema de renina-an giotensina-aldoste- rona). Todavia, a NE é freqiientemente utilizada para suporte hemodinâmico agudo em pacientes com choque distributivo (por exemplo, sepse por bactérias Gram-ne ativas), na ausência de cardiopatia subjacente. Isoproterenol Oisoproterenol é um agonista -adrenérgico sintético com sele- tividade relativa pelos receptores f,. Os efeitos hemodinâmicos do isoproterenol caracterizam-se por uma resposta cronotrópica significativa. Os efeitos B, do isoproterenol podem cansar vaso - dilatação periférica e hipotensão. O isoproterenol não deve ser administrado a pacientes com coronariopatia ativa, visto que pode agravar a isquemia. O isoprotereno! é utilizado raramente, mas pode estar indicado para pacientes com bradicardia refra- tária que não responde à atropina. Além disso, pode ser também administrado no tratamento da overdose de antagonistas P. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE (PDE) À semelhança dos agonistas dos receptores -adrenérgicos, os inibidores da fosfodiesterase (PDE) aumentam a contratilidade cardíaca, uma vez que elevam os níveis intracelulares de cAMP (Fig. 19.4). Os inibidores da PDE inibem a enzima que hidrolisa o cAMP, aumentando, assim, o cAMP intracelular e, indireta- mente, a concentração intracelular de cálcio. Existem múltiplas isoformas da PDE, e cada uma delas está associada a uma via de transdução de sinais distinta. Os inibidores inespecíficos da PDE, como a teofilina, estão sendo estudados desde a década Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 313 de 1960. A teofilina foi o primeiro inibidor da PDE a ser uti- lizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas (ver Cap. 46); entretanto, foi posteriormente observado que esse fármaco possui benefícios inotrópicos possíveis. Apesar de o músculo cardíaco expressar múltiplas isoenzi- mas da PDE, foi constatado que a inibição seletiva da PDE3 possui efeitos cardiovasculares benéficos. Os inibidores rela- tivamente seletivos da PDE3, a inanrinona e a milrinona, aumentam a contratilidade e a taxa e extensão do relaxamento diastólico. Os inibidores da PDE3 também possuem efeitos vasoativos importantes na circulação periférica. Essas ações periféricas ocorrem através de efeitos mediados pelo cAMP sobre o processamento do cálcio intracelular no músculo liso vascular, resultando em diminuição do tônus arterial e veno- so. Na circulação arterial sistêmica, a vasodilatação resulta em diminuição da resistência vascular sistêmica (diminuição da pós-carga); na circulação venosa sistêmica, o aumento da capa- citância venosa resulta em diminuição do retorno venoso para o coração (diminuição da pré-carga). A combinação do efeito inotrópico positivo e da dilatação arterial e venosa mista levou à designação dos inibidores da PDE como “inodilatadores.” À semelhança dos agonistas P, os inibidores da PDE pos- suem utilidade clínica no suporte a curto prazo da falência grave da circulação. A aplicação disseminada da inanrinona tem sido limitada pelo efeito adverso de trombocitopenia clinicamente significativa, que ocorre em cerca de 10% dos pacientes. O desenvolvimento de formulações orais de milrinona levou a um enorme entusiasmo na comunidade cardiovascular. Infeliz - mente, os estudos clínicos realizados com a milrinona demons- traram um aumento estatisticamente significativo na taxa de mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca; o aumen- to ultrapassou 50% em pacientes com sintomas mais graves (NYHA Classe IV: sintomas em repouso). Embora os dados iniciais de estudos clínicos com um terceiro inibidor da PDE, a vesnarinona, tenham sugerido que esse fármaco pode ter um impacto favorável na sobrevida de pacientes com IC avançada, a revisão detalhada dos dados dos estudos clínicos completos também demonstrou um aumento da taxa de mortalidade no grupo que recebeu tratamento. AGENTES SENSIBILIZADORES DO CÁLCIO Os agentes sensibilizadores do cálcio, como a levosimendana, constituem uma nova classe de agentes inotrópicos positivos em fase de investigação como possíveis agentes terapênticos. Os sensibilizadores do cálcio, que possuem as mesmas ações “inodilatadoras” dos inibidores da PDE, aumentam a contratili- dade do miocárdio ao potencializar a sensibilidade da troponina Cao cálcio. Esse efeito potencializador aumenta a extensão das interações actina-miosina em qualquer concentração de cálcio intracelular, sem aumento considerável no consumo de oxigênio do miocárdio. Na circulação periférica, a levosimen- dana ativa os canais de K* sensíveis ao ATP, com consegiiente vasodilatação periférica. Os dados preliminares dos estudos clínicos realizados sugerem que a levosimendana melhora a hemodinâmica cardíaca na IC sistólica grave e pode reduzir a taxa de mortalidade a curto prazo. A levosimendana está dis- ponível em muitos países, porém ainda não foi aprovada para uso nos Estados Unidos. EH Conclusão e Perspectivas Futuras O conhecimento das bases celulares e moleculares envolvidas na contração miocárdica propiciou diversas estratégias farma-