Princípios de inflamação e de farmacologia imune

Princípios de inflamação e de farmacologia imune

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PrincPrincíípios depios de

Inflamação e deInflamação e de Farmacologia ImuneFarmacologia Imune

Princípios de Inflamação e o Sistema Imune 40

Ehrin J. Armstrong e Lloyd B. Klickstein

Introdução Caso Visão Geral do Sistema Imune

Imunidade Inata

Células Apresentadoras de Antígeno Ativação da Resposta Imune Inata

Imunidade Adaptativa

Complexo Principal de Histocompatibilidade Diversidade Imunológica Imunidade Humoral e Celular Tolerância e Co-Estimulação

Mediadores Químicos da Inflamação Histamina

Complemento Eicosanóides Citocinas Outros Agentes

A Resposta Inflamatória

Dilatação dos Vasos Recrutamento de Células Quimiotaxia Fagocitose Resolução

Inflamação Crônica Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A inflamação e o sistema imune estão estreitamente interrelacionados. A inflamação consiste em uma complexa rede de respostas à lesão tecidual e infecção, caracterizada pelos sinais clínicos de rubor (vermelhidão), calor, tumor (tumefação), dolor (dor) e functio laesa (perda da função). O sistema imune é constituído pelas células e fatores solúveis, como anticorpos e proteínas do complemento, que medeiam a resposta inflamatória; essas células e fatores eliminam o estímulo inflamatório desencadeante e dão início ao processo de memória imunológica.

A resposta inflamatória normal é um processo agudo, que sofre resolução após a remoção do estímulo desencadeante. Podem ocorrer doenças de inflamação e imunidade devido a inflamação inapropriada ou quando a resposta inflamatória normal progride para a inflamação crônica, devido a uma resposta a longo prazo inapropriada a determinado estímulo (p. ex., alergias), ou devido à permanência do agente agressor, que não é removido (p. ex., infecção crônica, transplante e auto-imunidade).

São utilizadas duas estratégias farmacológicas para atuar na fisiopatologia das doenças imunes. A primeira envolve uma modificação dos mediadores de sinalização do processo inflamatório ou supressão de componentes do sistema imune. Essa estratégia constitui o fundamento racional dos fármacos que afetam as vias dos eicosanóides (Cap. 41), a histamina (Cap. 42) e as células do sistema imune (Cap. 43 e Cap. 4). Essa abordagem (pelo fato de depender da elucidação dos eventos moleculares nas vias pertinentes) ainda se encontra no seu iní- cio, mas promete levar ao desenvolvimento de fármacos novos num futuro previsível.

A segunda abordagem farmacológica utilizada em doença, como a doença ulcerosa péptica (Cap. 45), a asma (Cap. 46) e a gota (Cap. 47), envolve a modificação do estímulo fisiopatológico subjacente, removendo assim um estímulo para a inflamação. A diferença entre essas duas abordagens é, algumas vezes, indistinta e ainda deverá continuar pouco esclarecida enquanto a fisiopatologia da doença inflamatória crônica não for elucidada mais especificamente em nível molecular.

Este capítulo pretende fornecer uma base suficiente da fisiologia da inflamação e do sistema imune para compreender os capítulos subseqüentes desta seção. O tratamento é necessariamente breve, com ênfase nos alvos farmacologicamente importantes da resposta inflamatória. O capítulo é organizado em quatro partes. A primeira fornece uma visão geral do sistema imune. Na segunda parte, são introduzidos os sinais moleculares que medeiam a comunicação celular e a inflamação. Na terceira parte, são discutidas as células imunes e inflamatórias, bem como as moléculas de sinalização, no contexto de uma resposta inflamatória integrada. Por fim, a quarta parte apresenta a inflamação crônica, um estado patológico que freqüentemente está associado à auto-imunidade. Para uma discussão mais extensa desse assunto em rápida evolução, ver Leituras Sugeridas, no final do capítulo.

n Caso

Mark vem sentindo-se estressado — deve submeter-se ao United States Medical Licensing Examination (USMLE) dentro de duas

688 | Capítulo Quarenta semanas, e mal começou a estudar. Sem qualquer pretensão de um estilo de vida equilibrado, Mark dirige-se ao laboratório de microbiologia tarde da noite para rever técnicas de coloração pelo método de Gram. Enquanto aplica violeta de genciana da coloração de Gram, Mark corta o polegar na borda da lâmina. Temendo o pior, mas pensando que não tem tempo para limpar adequadamente o polegar, Mark continua estudando com afinco. No decorrer das próximas 5 horas, o polegar de Mark começa a inchar progressivamente e torna-se quente, vermelho e hipersensível. Mark permanece concentrado no estudo. Entretanto, na mesma noite, ele tem febre, e a inchação do polegar aumenta. No terceiro dia, surge pus no local do corte. Entretanto, no quarto dia, o organismo de Mark parece finalmente ter vencido o agente agressor. A tumefação diminui, o local do corte perde o seu intenso aspecto vermelho inflamado, e a febre cede repentinamente. Aliviado ao ver que não foi vítima de sua própria procrastinação, Mark continua estudando e realiza o exame com sucesso, não obstante o seu ferimento ter-lhe mostrado os aspectos fundamentais da imunologia.

n 1. Quais as alterações iniciais da vasculatura responsáveis pela inchação imediata do polegar de Mark? n 2. Quais os sinais químicos que mediaram a resposta inflamatória no polegar de Mark? n 3. Quais os mediadores responsáveis pela febre de Mark? n 4. Que vias na cascata da inflamação podem ser interrompidas com o uso de agentes farmacológicos atualmente disponíveis?

O papel fundamental do sistema imune consiste em distinguir o próprio do não-próprio. O “não-próprio” pode ser um microrganismo infeccioso, um órgão transplantado ou um tecido endógeno que é considerado incorretamente como algo estranho. Como a proteção contra a infecção constitui a função clássica do sistema imune, as expressões “infecção” e “agente infeccioso” são geralmente utilizadas para referir-se ao estímulo desencadeante de uma resposta imune. Entretanto, é preciso compreender que o sistema imune pode ser estimulado a reagir contra qualquer entidade não-própria.

A pele e as barreiras teciduais formam a primeira linha de defesa contra qualquer infecção. (No caso descrito na Introdução, a infecção de Mark só ocorreu após ter cortado a pele.) Quando um agente agressor penetra nessas barreiras, o sistema imune desencadeia uma resposta. A resposta imune consiste em respostas inatas e adaptativas. As respostas inatas são reações estereotipadas a determinado estímulo (liberação de histamina, fagocitose de uma bactéria). Em alguns casos, as respostas inatas são suficientes para neutralizar o agente agressor. As células do sistema imune inato, especialmente as células apresentadoras de antígeno, também podem processar o agente agressor em pequenos fragmentos; esse processamento é necessário para a ativação do sistema imune adaptativo. As respostas adaptativas são reações neutralizantes que são específicas quanto ao antígeno agressor (p. ex., anticorpos, células T citotóxicas). Em geral, o sistema imune inato inicia a resposta a determinado agente agressor e a ativa, enquanto o sistema imune adaptativo desencadeia uma resposta que neutraliza ou mata especificamente este agente.

Existem numerosos tipos diferentes de células no sistema imune, e eles interagem em uma complexa rede de sinalização e comunicação, produzindo a resposta global. As células do sistema imune originam-se de dois tipos de células pluripotentes na medula óssea: as células-tronco mielóides e as células-tronco linfóides. (A célula-tronco linfóide é algumas vezes denominada célula-tronco linfóide comum, visto que dá origem às células B e células T.) As células-tronco mielóides dão origem a precursores das células do sistema imune inato, enquanto as células-tronco linfóides geram precursores das células do sistema imune adaptativo. A Fig. 40.1 mostra as células-tronco mielóides e linfóides e a diferenciação das células precursoras nos tipos celulares maduros. A origem desses tipos de células também é discutida no Cap. 43.

As células do sistema imune inato são as primeiras que respondem a um agente agressor que penetrou na pele ou em outra barreira (Quadro 40.1). As células imunes inatas executam três tarefas importantes. Em primeiro lugar, essas células defendem o organismo contra infecções bacterianas e parasitárias, neutralizando o agente infeccioso com proteínas citotóxicas secretadas, ou através de fagocitose (ingestão) da bactéria ou do parasita. Em segundo lugar, a fagocitose do agente agressor inicia a digestão proteolítica de macromoléculas microbianas em fragmentos (antígenos), que são então apresentados, juntamente com proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) da classe I, sobre a superfície das células apresentadoras de antígenos. Por sua vez, essas células apresentadoras de antígenos, que incluem macrófagos e células dendríticas, ativam células do sistema imune adaptativo. Em sua terceira tarefa, as células imunes inatas secretam numerosas citocinas (ver adiante) que amplificam ainda mais a resposta imune. Os principais tipos de células do sistema imune inato incluem os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), os mastócitos e as células apresentadoras de antígeno (macrófagos e células dendríticas).

O “granulócito” é um termo descritivo, baseado no aspecto dos grânulos citoplasmáticos existentes no interior dessas células. Os neutrófilos, que constituem o tipo celular mais abundante do sistema imune inato, são células fagocíticas primariamente responsáveis pela defesa do organismo contra a infecção bacteriana. Essas células envolvem as bactérias invasoras em vesículas fagocíticas e as destroem no interior dessas vesículas, utilizando enzimas como a mieloperoxidase. Os eosinófilos são granulócitos circulantes, primariamente envolvidos na defesa contra infecções parasitárias. Como os parasitas são, com freqüência, muito grandes para serem fagocitados, os eosinófilos fixam-se ao exterior do parasita e secretam substâncias citotóxicas diretamente sobre o parasita. Tanto os basófilos (circulantes) quanto os mastócitos (que residem nos tecidos) ligam-se ao anticorpo IgE, exibem essa IgE sobre a superfície celular e possuem grânulos contendo histamina, que são liberados quando um antígeno exógeno liga-se à IgE, estabelecendo uma ligação cruzada. Os basófilos e os mastócitos são importantes nas respostas alérgicas. Os eosinófilos e os basófilos são assim denominados em virtude de seus padrões eosinofílico e basofílico, respectivamente, quando corados pelo método de Wright-Giemsa.

Células Apresentadoras de Antígeno

As células apresentadoras de antígeno (APC) processam as macromoléculas (especialmente proteínas) de um agente invasor para exibir os fragmentos processados sobre a superfície da

APC. Dessa maneira, os fragmentos atuam como impressões (fingerprints) moleculares, que são utilizadas pelas células do sistema imune adaptativo para reconhecer o agente invasor. As APC são iniciadores importantes das respostas imunes, visto que, além de apresentar antígenos não-próprios às células T (ver adiante), fornecem os sinais co-estimuladores necessários para a ativação das células T. O conceito de co-estimulação, em que são necessários dois sinais separados para desencadear uma resposta imune a determinado estímulo, é discutido adiante.

Os monócitos que saem da corrente sangüínea e estabelecem residência nos tecidos podem diferenciar-se em macrófagos. Como “APC profissionais”, os macrófagos processam e apresentam fragmentos antigênicos de um patógeno invasor para o seu reconhecimento por células T. A capacidade dos macrófagos de englobar e destruir patógenos é amplificada por outros componentes do sistema imune, incluindo anticorpos que medeiam a opsonização e citocinas que intensificam a capacidade de destruição. Além disso, os macrófagos produzem citocinas, como o TNF- , que modificam as respostas imunes. As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos que, em sua forma madura, são encontradas principalmente nas áreas do tecido linfóide onde estão presentes as células T. As células dendríticas constituem as APC de maior importância no desencadeamento das respostas imunes adaptativas. As células dendríticas imaturas residem em tecidos não-linfóides, prontas para englobar e processar antígenos estranhos; a seguir, as células dendríticas transportam esses antígenos até os tecidos linfóides e os apresentam às células T.

Ativação da Resposta Imune Inata

As células imunes inatas respondem a determinantes comuns que estão presentes em numerosos agentes invasores (p. ex., lipopolissacarídio [LPS] na membrana externa das bactérias Gram-negativas). Para desempenhar esse papel, as células imunes inatas utilizam um reconhecimento padrão para fago-

Medula óssea

Célula-tronco hematopoiética pluripotente

Célula-tronco linfóideCélula-tronco mielóide de três linhagens

Sangue e tecidosSangue

Célula BCélula T

Linfócitos Granulócitos Mastócito Monócito/ macrófago

Células efetorasCélulas teciduais

PlasmócitoCélula T ativada

Mastócito Macrófago

Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Precursor Monócito Plaquetas Eritrócito

Megacariócito Eritroblasto

Fig. 40.1 Desenvolvimento de células do sistema imune. Todas as células hematopoiéticas desenvolvem-se a partir da célula-tronco hematopoiética pluripotente. Esta célula dá origem à célula-tronco linfóide e à célula-tronco mielóide de três linhagens. A célula-tronco linfóide e suas células progenitoras (não-ilustradas) dão origem aos linfócitos maduros (células B e células T), as células que medeiam as respostas imunes adaptativas. Quando expostas a antígenos específicos, as células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de anticorpos, enquanto as células T assumem um fenótipo ativado. A célulatronco mielóide e suas células progenitoras, incluindo os megacariócitos, os eritroblastos e os precursores mielóides (não-ilustrados), proliferam e diferenciam-se em neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, monócitos, plaquetas e eritrócitos maduros. Nos tecidos, os monócitos diferenciam-se em macrófagos, e os precursores dos mastócitos sofrem diferenciação produzindo os mastócitos. (Ver Fig. 43.1 para maiores detalhes sobre a diferenciação das linhagens celulares na medula óssea.) citar uma classe de agentes infecciosos, mais do que um agente infeccioso específico. Em contrapartida, as células imunes adaptativas, conforme discutido adiante, deflagram uma resposta específica à conformação tridimensional de determinado antígeno, designado como epítopo. Dentro de uma perspectiva teleológica, a imunidade inata desempenha uma ampla função de regulação, procurando anular os efeitos prejudiciais de invasores estranhos de forma rápida e estabelecer se determinado agente infeccioso deve ser ainda atacado pela imunidade adaptativa, enquanto a imunidade adaptativa está relacionada com uma resposta especializada, que é específica contra o agente infeccioso invasor particular. As células imunes inatas carecem de memória; respondem da mesma maneira e no mesmo grau a infecções repetidas pelo mesmo agente. Em contrapartida, as células imunes adaptativas desencadeiam uma resposta mais rápida e mais intensa a uma reexposição ao agente infeccioso.

A função de reconhecimento de padrão das células imunes inatas é mediada primariamente por receptores semelhantes ao Toll* (TLR). Os TLR são proteínas transmembrana que se ligam a componentes microbianos comuns, como o LPS das bactérias Gram-negativas, as mananas expressas por fungos e o RNA de fita dupla dos patógenos virais. Dez TLR são expressos nos seres humanos, e cada um deles apresenta uma distribuição característica nas células imunes e um conjunto de ligantes. Por exemplo, o TLR4 expresso por células apresentadoras de antígenos liga-se ao LPS. A ligação de TLR a seus ligantes ativa uma cascata de sinalização intracelular, que converge na expressão de citocinas proinflamatórias, levando a um maior recrutamento de células imunes e ativação da resposta inflamatória. Diversos agentes farmacêuticos estão sendo investigados como moduladores da sinalização dos TLR. O imiquimode, discutido no Cap. 43, pode atuar como agonista dos TLR.

As principais características do sistema imune adaptativo, isto é, a especificidade para antígenos estranhos e a tolerân- cia a auto-antígenos, baseiam-se em dois fatores. Em primeiro lugar, deve existir algum mecanismo para gerar uma resposta específica a um antígeno estranho. Em segundo lugar, as células imunes adaptativas devem ser capazes de diferenciar as células e fatores solúveis nativos (próprios) das células e fatores solúveis estranhos (não-próprios). A primeira propriedade é fornecida pelas proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), juntamente com recombinação gênica somática nas células T e células B, enquanto a segunda propriedade é proporcionada pelo desenvolvimento regulado de células imunes e co-estimulação.

Complexo Principal de Histocompatibilidade

As proteínas do MHC consistem em proteínas transmembrana que se ligam a fragmentos protéicos proteoliticamente degradados e, em alguns casos, antígenos glicolipídios, exibindo-os sobre a sua superfície. Existem duas classes de proteínas do MHC: MHC da classe I e MHC da classe I. As proteínas MHC da classe I exibem primariamente fragmentos de proteínas citosólicas (Fig. 40.2). Todas as células nucleadas expressam proteínas MHC da classe I; o repertório de fragmentos protéicos exibidos pelas proteínas MHC da classe I sobre uma célula fornece uma impressão (fingerprint) para todas as proteínas expressas no interior dessas células. Se determinada célula expressar um padrão reconhecível de proteína, ela não será atacada pelo sistema imune. Todavia, se houver geração de proteínas estranhas (p. ex., virais) no citosol da célula, os fragmentos proteolíticos dessas proteínas virais serão exibidos sobre as proteínas MHC da classe I na superfície da célula, e o sistema imune irá reconhecer essa célula como infectada por vírus. Os antígenos apresentados pelas proteínas MHC da classe I são reconhecidos por células T que transportam em sua superfície celular a proteína CD8. (A designação “CD” referese a “cluster de diferenciação” ou “cluster de designação” e consiste num sistema para designar uma lista continuamente crescente de antígenos associados a células — cujo número, no momento atual, é da ordem de centenas — presentes nos leucócitos e em outros tipos de células. Cada antígeno deve ser definido por pelo menos dois anticorpos monoclonais diferen-tes para ganhar a designação de “CD”).

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