Baixe Mecanismos de ação farmacos e outras Notas de estudo em PDF para Bioquímica, somente na Docsity! Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br INTERAÇÕES FÁRMACO- RECEPTOR E MECANISMOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FÁRMACOS RECEPTORES DE FÁRMACOS ALVOS TERAPÊUTICOS: MECANISMOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS Interações F-R e Mecanismos de Ação Fases de ação dos fármacos Ação dos fármacos estruturalmente específicos estruturalmente inespecíficos • ação na parede/membrana celular • supressão da função gênica Forças envolvidas na ligação fármaco-receptor Fatores estereoquímicos Efeitos de grupos específicos • ação em receptores • ação em transportadores • ação em enzimas AÇÃO DOS FÁRMACOS PRINCÍPIO DE FERGUSSON: concentrações molares tóxicas são determinadas por um equilíbrio de distribuição Exobiofase (fluidos extracelulares) Biofase (local de ação tóxica) Atividade Termodinâmica grau de saturação em cada fase AT = Equilíbrio Cexobiofase ↔ Cbiofase Cexobiofase Solubilidade AÇÃO DOS FÁRMACOS fármaco distribuído no organismo AT alta (1 a 0,01) Ação se deve às propriedades físico-químicas fármaco ligado a receptores AT baixa (< 0,001) Ação se deve à estrutura química do fármaco Fármacos estruturalmente inespecíficos Fármacos estruturalmente específicos Propriedades físico-químicas são responsáveis pelo efeito farmacológico Atuam em doses elevadas Estruturas químicas variadas Pequenas variações na estrutura não resultam em alterações na atividade AÇÃO DOS FÁRMACOS Fármacos estruturalmente inespecíficos Fármacos estruturalmente específicos Ação biológica decorre da estrutura química Características estruturais em comum Pequenas variações na estrutura resultam em alterações na atividade Forças relevantes para ligação com o receptor FORÇAS ELETROSTÁTICAS: Interações iônicas interações íon-dipolo Interações dipolo-dipolo prostaglandina endoperóxido sintase flurbiprofeno Forças relevantes para ligação com o receptor FORÇAS DE WAN DER WAALS: Aproximação de moléculas apolares por dipolo induzido polarização transitória das ligações C-C e C-H Interações múltiplas → somadas contribuem significativamente Forças relevantes para ligação com o receptor INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS: receptores e fármacos → diversas regiões hidrofóbicas Interações múltiplas → somadas contribuem significativamente Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor Importância da configuração absoluta na atividade biológica TRAGÉDIA DA TALIDOMIDA (1961) Oxidado a especies areno-óxido → teratogenicidade Propriedades sedativas e analgésicas S R Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor Conformação X tipo de atividade biológica EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS 4- Grupos tiólico e dissulfeto: podem interconverter-se, formar mercaptídeos com metais pesados, formar complexo de adição com enzimas 5- Grupos éter e sulfeto: polaridade – orientação na interface lípido-aquosa – ação biológica. Sulfetos – susceptíveis à oxidação 6- Grupo nitro: parasitofórico, frequentemente em anéis heterocíclicos 7- Metais: ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares + ALVOS TERAPÉUTICOS: MECANISMOS DE AÇÃO o ALT voo OU] EITA To) LIGAÇÃO A RECEPTORES Receptores do tipo Canal Iônico Proteínas formam canais íon-seletivos na membrana Difundem o sinal alterando o potencial da membrana ou a composição iônica do citoplasma Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento temporário da permeabilidade a certos íons. Ex: receptores nicotínicos de Ach receptor gabaérgico (+ asp, glu / - gly, γ-aminobutirato) receptor serotoninérgico 5HT3 Excitatórios (Na+, K+, Ca++), inibitórios (Cl-) Receptores do tipo Canal Iônico Receptor nicotínico LARGE da acetilcolina HYDROPHILIC Figure 1. Schematic models of the acetylcholine receptor. Left, the nicotinic AChR is à membrana! heteropentameric glycoprotein, Middle and right, the topology of the subunits. MI, M2, M3 and M$ represent the four transmembrane domains, respectively [5]. Receptores acoplados a Proteína-G Transdução do sinal via ativação de proteína intracelular ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G) Ativação de enzimas que produzem 2o mensageiro → cascata de reações Ativação: aminas biogênicas (acetilcolina, norepinefrina, serotonina; aa neurotransmissores (glutamato, glicina); hormônios peptídicos (somatostatina, angiotensina II). Produção associada à conversão de ATP/GTP a AMPc/GMPc (adenilil ciclase) Produção a partir de fosfolipídios de membrana (fosfolipase c) Receptores acoplados a Proteína-G First messenger Catecholamines | ACTH FSH LH Glucagon PTH TSH Caleitonin First messenger Harmone Do ATR ra affector enzyme Y Triggers responses oftargel cel (aclivates enzymes, stimulates cellular secretion, opens ton channels, elo.) Receptores acoplados a Proteína-G First messenger Hormone — Inactive Catecholamines TRH ADH LHRBH Oxytocin Active Extracellular Âuio G protein Endoplasmic reticulum Phospholipase Entao Responses of target cell o Ca”+-calmodulin Third masseangear Cytoptasm Ruy ELE Extracellular E pl Ligand (eg, VEGF, PDGF) Ligand Tiro [HC ERA rosie NAS, | aj e º e [top ay] Fhosphorylation CS E Transmembrane ug Receptores acoplados a enzimas Ligados a proteínas enzimáticas Ativados principalmente por citocinas (GH, eritropoietina, interferon) Proteína quinase – Janus-quinase → fosforila resíduo de tirosina no receptor liga nos STATS (tradutores do sinal e ativadores de transcrição) que são fosforilados e translocam para o núcleo transcrição gênica Extracellular space Es Cytoplasm f JAR IFNy receptor ; linactive) Nuclear pore Statio dimer (active) Response element JAK tactive) Statla Plasma 4 (inactive) membrane Receptores Citoplasmáticos Ex: tamoxifeno antagonista de estrógeno (câncer de mama) Receptor Class Adrenoceptor Dopamine receptors Excitatory amino acid receptor GABA receptors Histamine receptor Muscarinic receptors Subtype Ex. Cia B, B: D, D, NIADA, BMPA Kainate GABA, GABAs Selective Agonist Phenylephrino Clonidine Dobutamine Terbutalina Fenoldopam Bromocriptine NADA AMPA Kainate Muscimol Baclofen 2-m-Fluoropheryll Histamine Dimapril Oxotremorine Oxotremorina 7 7 Sutentanil IDAla?deltorphin Dynorphin &-OH-DPRAT aMethyl-5-HT Selective Antagonist Prazosin Nohimbine ftenolol Butoxamine Diydroxidine [= Sulpiride D-aPS CNOX 7 Bicuculline Saclofen IMagyramine Ranitidine Pirenzepine AFDXNE Decamethonium Hexamethonium CTAP Naltrindole Nochinaltarphimine: Spiperone Katansenin FÁRMACOS QUE ATUAM EM TRANSPORTADORES NH N N H N NH2 O O P O P OH O O OHOH NH2 OH O NH N N H N NH2 O N H OH O O + Diidropteroato difosfato Ácido p-aminobenzóico Ácido diidropteróico SULFAS NH N N H N NH2 O N H NH O OH O O OH TimidinaDNA Ácido fólico Diidropteroato Sintase H NH2 S NH2 O O + Sulfonamida (1935-1940) Fármacos que atuam por Inibição Reversível A maior parte é do tipo inibidor competitivo planejamento racional Não-competitivo – busca aleatória por novas moléculas Exemplos: • finasteride - inibidor competitivo da 5α-redutase (redução da testosterona) • azidotimidina (AZT) – inibidor competitivo da HIV-RT max No inhibitor Vas Competitive inhibition Competitiva l Ea (1+ E Vmax 1 [5] Vmax Não-competitiva EM 0) Vimax ( + Kr Noncompetitive Inhibition A [5] + 1 Vmaz i+ U] Er (-aspartático (326) NA, o "0, É Ed a: a fosfato de carbamoila (327) Aspartato transcarbamilase OL co, H o E E de [o é i NH, TPase “proton pump” Omeprazol Enzyme Inhibiror cio | Dihydrofolare reductase Merhorrexare Cancer - Thymidylare synthase Fluorouracyl Cancer HIV reverse transcriprase Zidovudine (AZT) AIDS U75875 AIDS Capropril, enalapril Hypertension Aspirin Infammation, paín Organophosphorus Myasthenia gravis, glaucoma, Alzheimer's disease Gastric secretion, ulcers ma A + FÁRMACOS QUE ATUAM NA PAREDE OU MEMBRANA SRU TAS O O O OH OH OH OH OH OH O H OH OH OH NH2 OH COOH O O O OH OH OH OH OH HO O H OH OH OH NH2 OH COOH OH HO PORO FORMADO PELO ANTIBIÓTICO ERGOSTEROL ANFOTERICINA BIons, aa Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos Combinam-se com esteróis da membrana Alteração de permeabilidade + FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA/RNA FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA citostáticos – prejudicam replicação e transcrição