Baixe Farmacologia da Dor e da Inflamação: Ação de Analgésicos, Antitérmicos e Antiinflamatórios e outras Notas de estudo em PDF para Medicina, somente na Docsity! DOR Experiência desagradável associada a injúria tecidual ou psicológica Caráter defensivo = SINAL DE AVISO! Lesão eminente ou real Prevenção X Dor instalada analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais Percepção:
aguda
rápida
localizável
Anestésicos
Ss
Ss
E
e
So
É
E
Inibidores da
ciclooxigenase
Percepção:
obtusa
lenta
Ê difusa |
Formação
reticular E
fiada E à
via antinociceptiva
y descendente
Opióides
inflamação
N
IN,
* Causas da dor
Sensibilização Periférica Sensibilidade Normal Sensibilização Periférica Dor Muita Dor Hiperalgesia A sensibilização periférica das terminações aferentes nociceptivas resulta em: • Resposta nociceptiva desencadeada por estímulo não nociceptivo Alodínia • Resposta nociceptiva aumentada Hiperalgesia • Envolvimento de fibras nociceptivas aferentes adjacentes Dor irradiada analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais Hiperalgesia In te n si d ad e d e d o r Injúria Alodínia Intensidade do estímulo Resposta dolorosa normal analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO Sistema de termorregulação Temperatura corporal Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores Centros Termorreguladores hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) Fluxo sangüíneo Glândulas sudoríparas Ventilação pulmonar Pirogênios endógenos Leucócitos e outras células Pirogênios exógenos Microorganismos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirogênio endógeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo) analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC •Aines •Corticosteróides Ação antiexudativa Analgésicos Tratamento da Dor instalada * Depressão dos nociceptores sensibilizados Antiálgicos Prevenção da sensibilização * Hiperalgesia • AAS •Dipirona • Paracetamol Antiinflamatórios Mecanismo da ação analgésica • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979) • exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968) analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais AAS Mecanismo da ação antinflamatória • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971) • inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977) • diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980) analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais AAS Mecanismo da ação antitérmica • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971) analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais AAS SALICILATOS FARMACOCINÉTICA • metabolização e excreção – esterases mucosa GI (hidrólise) – conjugação com glicina e ácido glicurônico Aspirina ác. Salicílico glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina) (10% salicilato free) SALICILATOS FARMACOCINÉTICA • excreção renal – influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos SALICILATOS INDICAÇÕES CLÍNICAS • analgesia - dores leves a moderadas – cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos • antitérmico (atenção síndrome de REYE) SALICILATOS TOXICIDADE – mecanismo proposto: – acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa – liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos – diminuição síntese PG da microvasculatura » isquemia localizada » anóxia celular – diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia) analgésicos antitérmicos antiinflamatórios não hormonais SALICILATOS FA TOXICIDADE – nefrotoxicidade • ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol • 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos. – AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol • diminuição da função renal – hepatotoxicidade • aumento níveis de transaminase • dose-dependente • pct doenças do tecido conjuntivo • reversíveis ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS SALICILATOS CONTRA-INDICAÇÕES • pelos efeitos anticoagulantes – terapia anticoagulante – alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K) – cirurgias • pelos efeitos sobre aparelho GI – úlcera péptica – gastrite ou sangramento gastrintestinal ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica CONTRA-INDICAÇÕES – GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ® dipirona Novalgina ® apazona feprazona Zepelan ® Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Analgésico e antipirético do grupo das pirazolonas No mercado mundial há oitenta anos Comercializado em mais de 100 países (Alemanha, Itália, França, Holanda, Finlândia, Espanha, Argentina, México, etc) Principal analgésico da terapêutica brasileira 31,8% do mercado, paracetamol 29,7%, aspirina 27,1% (Gazeta Mercantil, 2001) 125 produtos a base de dipirona, 71 em associação à outras substâncias 80% das vendas sem prescrição médica Em 1999 consumo = 190,54 toneladas DIPIRONA • Hipersensibilidade • Gravidez/lactação ?? 11.5g falência renal reversível e indução de aborto Overdose (±7.5g) é associada com toxicidade gastrintestinal leve a moderada (Peces & Pedrajas, 2004) PARACETAMOL • Hipersensibilidade • Insuficiência hepática – Alcoólatras 50% das falências hepáticas agudas ocorrem por drogas 40% devido ao paracetamol (Lee, 2003) Overdose maior causa de falência hepática fulminante (RU e EUA) transplante (McGregor et al. 2003) Crianças (<12 anos ou 30 kg ) Dipirona sódica 0,5 gota/kg Peso ou Paracetamol 1 gota/kg Peso
LI
Dor [Cefaléia =
dentária ) ] Febre
y Eficaz E
Menos eficaz
| [1
IL
Dor de cólica
Paracetamol Ácido acetilsalicílico
cooH
Somente Sr
Dose OM abuso muito E
ssa crônico raramente |
aguda :
>10g &
[É
| Irritação da ds
Bronco- mucosa
[ dá constrição gastrin- » Risco de:
testinal choque
E | anafilactóide
| Distúrbios na
Hepato- Nefroto- hemostasia com E
toxicidade xicidade | | risco de sangramento
A. Antiinflamatórios não-esteróides (AINE) ==
200-400 g /
é Ácido
/
acetilsali- e iN:
Pa cílico a coo- l
Diclofenaco cs
i
/ / E cH— COO
| / CHs
H5C—CH—CH+
Ibuprofeno
Naproxeno (qa 4
-CH—COO 4
O Rofecoxibe
0.5-1.09 |-—Doses diária
B. Efeitos adversos dos antiinflamatórios não-esteróides
Ácido araquidônico
Ciclooxigenases —LIIC>D C D— Lipoxigenases
p= E
Inibidores não- Inibidores
seletivos da COX cox-2
Redução das prostaglandinas Aumento dos leucotrienos
Lesão na mucosa Ea (dependendo do
o ncidência
gástrica com 8 : E x
formação de de gastropatia suprimento de
q ácido araquidônico)
úlcera, sangra-
mento e
perfuração
Broncoconstri
asma brônquica,
Nefropatia. menor excreção de NaCle H>0,
efeito pró-inflamatório
edemas, aumento da pressão arterial, retardo da
cicatrização, diarréia, distúrbios da motilidade uterina
NOCICEPTOR IMPULSO NERVOSOAMPc Sensibilização interleucina - 1 leucotrienos B4 prostaglandinas outros : PAF, dopamina serotonina dor inflamatória aguda Ca++ Ca++ Ca++ Ca++ Ca++ AMPc AMPc AMPc Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Fosfolipase A2 Tromboxanas Prostaciclina Cicloxigenase Leucotrienos O H OO C Prostaglandinas H OO C HO HO HO H OO C Lipoxigenase CH2 O O C OH OR O O P CH O OC H2C •Lüllmann et al. Color atlas of pharmacology, 1993 FOSFOLIPÍDEOS Ác. Araquidônico Estímulo Fosfolipase A2 Ác. Aracdônico LOX LT inibidores competitivos seletivos reversíveis H2O2 O2 - OH- Antiinflamatório - ação antiexsudativa (previne edema) Antiálgico - previnem a sensibilização de nociceptores (previne dor) Antipirético - inibe PGE2 em nível hipotalâmico (previne febre) Efeitos Terapêuticos Efeitos Adversos TGI- Dor epigástrica, náusea, vômito, ulcerações Rim - insuficiência (filtração) Hemorragias (TXA2) Reações cutâneas 1 - Up Date - Pediatria. A importância das COX1 e COX2 2 - Cryer & Feldman - Am J Med 1998;104:413-21 Fármaco COX1/COX2 Piroxicam 250,0 AAS 166,0 Indometacina 60,0 Ibuprofeno 15,0 Paracetamol 7,4 Meloxicam 0,8 Diclofenaco 0,7 Naproxeno 0,6 Celecoxib 0,4 2 Nimesulide 0,1 Rofecoxib 0,032 • Hipersensibilidade (sensibilidade cruzada) • Úlcera péptica ativa • Insuficiência hepática e/ou renal • Asma/pólipos nasais, urticária ou rinite aguda • Retenção de fluidos, hipertensão ou doença cardíaca • Gestantes e lactantes (último trimestre possibilidade de inércia uterina e/ou fechamento prematuro do canal arterial do feto) • Usuários de inibidores da ECA Cuidados e contra- indicações : Segurança em crianças não está estabelecida Hormônios esteróides naturais ou sintéticos Supra renal - “corticosteróides naturais” Córtex - Glicocorticóides (Cortisol) - Mineralocorticóides (Aldosterona) - Esteróides sexuais (Testosterona) Glicocorticóides (Cortisol/Hidrocortisona) Compostos Sintéticos (Betametasona/Dexametasona) HIDROCORTISONA (CORTISOL) GLICOCORTICÓIDE Metabolismo sobre os carboidratos Deposição hepática de glicogênio ALDOSTERONA MINERALOCORTICÓIDE Estimula a retenção de sódio CORTICOSTERÓIDE PROTEÍNAS EFETORAS LIPOCORTINAS SÍNTESE DE PROTEÍNAS EFETORAS VASOCORTINA QUINASE II / ACE REDUÇÃO DE METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO REDUÇÃO DE BRADICINA AUMENTO DE ANGIO II AUMENTO DO TONO ADRENÉRGICO (VASOCONSTRIÇÃO) EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Do id
“e Lipocortina
EST CRS ve Ee
4]
+
7]
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Ác. Aracdônic
Vo Vad 707080 LOX
E] a E]
PG/PC/TX LT
SOLUÇÕES DE DEPÓSITO Celestone Soluspan ® - ampolas com 1 ml acetato de betametasona 3 mg fosfato dissódico de betametasona 3 mg 1 ampola, em dose única , via intramuscular Diprospan ® - ampolas com 1 ml dipropionato de betametasona 5 mg fosfato dissódico de betametasona 2 mg preparações corticosteróides Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Dexametasona Betametasona potência anti-inflam. 1 4 4 5 5 20-30 20-30 dose equiv (mg) 20 5 5 4 4 0,75 0,60 meia-vida plasm.(min) 90 60 200 180 300 100-300 100-300 meia-vida biol. (h) 8-12 12-36 12-36 12-36 36-72 36-72 36-72 Nomes Solu-Cortef® Meticorten® Prelone® Solu/DepoMedrol® Omcilon® Decadron® Celestone® Choque Distúrbios dermatológicos Distúrbios pulmonares Doenças colageno-vasculares Doenças gastrintestinais Doenças hematológicas Doenças hepáticas Doenças oculares Doenças reumáticas Edema cerebral e aumento da pressão IC Enxertos de tecidos e transplantes de órgãos Esclerose múltipla Hipercalemia Insuficiência adrenal Síndrome nefrótica Tumores sólidos USOS TERAPÊUTICOS GERAIS • Doenças fúngicas sistêmicas • Herpes simples ocular • Doenças psicóticas • Tuberculose • Hipersensibilidade • Gestantes /lactação • Diabéticos • Hipertensos • Cardiopatas • Úlcera péptica • Imunodeprimidos • Infecção bacteriana aguda • Asma brônquica • Utilizados em dose única • Não interferem na hemostasia • Ação anti-alérgica • Atuam preferencialmente na COX2 • Melhor relação custo/benefício • Maior experiência clínica MAIOR potência antiinflamatória do que AINES • Não eficazes em dose única • Ação anti-agregante • Hipersensibilidade • Agem na COX1 • Pior relação custo/benefício • Seletivos pouca experiência clínica Alternativa para os CorticosteróidesAINES