Trabalho de Farmacologia sobre reações adversas

Trabalho de Farmacologia sobre reações adversas

(Parte 1 de 3)

REAÇÕES ADVERSAS DOS MEDICAMENTOS

A Organização Mundial de Saúde (OMS) tem definido reação adversa a medicamentos (RAM), como: "qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional, que aparece após a administração de um medicamento em doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de uma enfermidade".

Assim, não são consideradas reações adversas a medicamentos os efeitos adversos que aparecem depois de doses maiores do que as habituais (acidentais ou intencionais).

De acordo com Laporte e Capellá, 1989, os termos "reação adversa", "efeito indesejável" e "doença iatrogênica" são equivalentes e corresponde ao conceito anterior. No entanto, diversos termos são empregados provocando confusões resultantes da própria dificuldade conceitual e de problemas de traduções.

Independente do termo deve-se diferenciar deste conceito o de evento adverso, considerado uma injúria sofrida pelo paciente resultante de erros no uso de medicamentos e que resultam em falha terapêutica. O evento pode ser devido a vários fatores relacionados com o tratamento: dose do medicamento incorreta, dose omitida, via de administração não especificada, horário de administração incorreto e outros. Deve-se lembrar que uma superdose de medicamento não poderia ser considerada como uma reação adversa de acordo com a definição, mas pode ser considerada um evento adverso. Complicações ou alguns eventos não previstos na admissão hospitalar, relacionados à assistência médica, de enfermagem ou de outras áreas de suporte, que ocorrem com o paciente durante a internação, são considerados também como evento adverso.

Reação adversa é qualquer condição indesejável ou a piora de uma doença já existente ou durante o uso de um medicamento. Até termos certeza de que foi o medicamento que causou o que o paciente está sentindo, dizemos que a pessoa teve um evento adverso e somente depois de comprovado é que dizemos que teve uma reação adversa.

Algumas reações como náuseas, vômito, diarréia e dor de cabeça são relativamente freqüentes para muitos medicamentos. Mesmo assim, se você estiver tomando algum medicamento e sentir qualquer coisa diferente do esperado, você deve consultar o médico que receitou o produto.

Para ter maior conhecimento sobre os eventos adversos, indústrias e governo criaram a Farmacovigilância, que é o nome dado aos departamentos da empresa ou instituições públicas para estudar as reações indesejáveis que uma pessoa pode ter quando usa um medicamento.

Fatores de Risco

Muitos fatores podem aumentar a possibilidade de uma reação medicamentosa adversa: o uso simultâneo de diversos medicamentos, a faixa etária do paciente (muito jovem ou muito idoso), gravidez, certas doenças e fatores hereditários52.

Terapia Medicamentosa Múltipla

Tomar vários medicamentos de receita obrigatória ou de venda livre aumenta o risco de ocorrência de uma reação medicamentosa adversa. O número e a gravidade dessas reações aumentam desproporcionalmente com o número de remédios tomados. O uso do álcool, que é também uma droga, aumenta o risco. A revisão periódica, pelo médico ou farmacêutico, de todas as drogas que a pessoa está tomando pode reduzir o risco de reações indesejáveis52.

Idade

Bebês e crianças muito novas estão em especial risco de reações medicamentosas adversas porque a capacidade de metabolização das drogas nessas faixas etárias não está ainda completamente desenvolvida. Os recém-nascidos não podem metabolizar e eliminar o antibiótico cloranfenicol, por exemplo; os bebês que recebem essa droga podem sofrer a síndrome do bebê cinzento, uma reação séria e freqüentemente fatal52.

Tetraciclina, outro antibiótico, administrada a bebês e crianças novas durante o período de formação dos dentes (até aproximadamente 7 anos de idade) pode alterar permanentemente a cor do esmalte dental. Crianças com menos de 15 anos estão sob risco de sofrer a síndrome de Reye caso tomem aspirina quando estiverem gripadas ou com catapora. Pessoas idosas também estão sob alto risco de sofrer reação medicamentosa adversa, principalmente porque é provável que tenham numerosos problemas de saúde e, por isso, tomem vários remédios de venda livre e de receita obrigatória52.

Além disso, algumas pessoas idosas apresentam uma tendência a fazer confusão em relação às instruções para o uso apropriado dos remédios. A função renal e a capacidade de eliminação de drogas do corpo declinam com a idade; esses problemas freqüentemente são complicados pela desnutrição e desidratação. Pessoas idosas tratadas com remédios que podem causar tontura, confusão e comprometimento da coordenação correm maior risco de sofrer quedas e de fraturar ossos. Entre os medicamentos que costumam causar esses problemas, estão muitos dos anti-histamínicos, sedativos, ansiolíticos e antidepressivos52.

Gravidez

Muitos medicamentos representam risco para o desenvolvimento normal do feto. Tanto quanto possível, mulheres grávidas não devem tomar remédios, especialmente durante o primeiro trimestre. O médico deve supervisionar o uso de qualquer medicamento de receita obrigatória ou de venda livre durante a gestação. Drogas sociais ou ilícitas (álcool, nicotina, cocaína e narcóticos como a heroína) também trazem riscos para a gestação e para o feto52.

Outros Fatores

As doenças podem alterar a absorção, o metabolismo e a eliminação dos medicamentos, assim como a resposta do organismo às drogas.A hereditariedade pode conferir maior suscetibilidade aos efeitos tóxicos de certos medicamentos. Ainda permanece muito pouco explorado o campo das interações entre a mente e o corpo, incluindo aspectos como atitude mental, pontos de vista, crença em si próprio e confiança no médico52.

Testando a segurança de drogas Novas

Antes de ser aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para comercialização nos Estados Unidos, uma droga nova deve ser submetida a um estudo rigoroso em animais e seres humanos. Grande parte dos testes tem como objetivo a avaliação da eficácia da droga e de sua segurança relativa. Os estudos são realizados primeiramente em animais, para que sejam reunidas informações sobre a cinética da droga (absorção, distribuição, metabolismo, eliminação), sua dinâmica (ações e mecanismos) e a segurança que oferece, inclusive quanto a possíveis efeitos na capacidade reprodutiva e na saúde da prole52.Muitas drogas são rejeitadas nesse estágio, ou porque não conseguem demonstrar uma atividade benéfica ou porque se verifica que são muito tóxicas. Se os testes com animais são bem sucedidos, a FDA aprova o requerimento dos pesquisadores para Investigação de Nova Droga, e em seguida a droga passa a ser estudada em seres humanos. Esses estudos progridem ao longo de várias fases52.

Nas fases de pré-comercialização (fases I, II e III), a nova droga é estudada primeiramente em um pequeno número de voluntários sadios e, em seguida, em um número crescente de pessoas que sofrem ou estão em risco de sofrer a doença que deve ser tratada ou evitada pela nova droga. Além de determinar a eficácia terapêutica, as pesquisas em seres humanos se concentram no tipo e na freqüência das reações adversas e nos fatores que tornam as pessoas suscetíveis a tais reações (como idade, sexo, distúrbios complicadores e interações com outras drogas)52.

Os dados resultantes dos testes em animais e seres humanos, juntamente com os procedimentos pretendidos quanto à produção da droga ou informações contidas na bula e a rotulagem do produto, são apresentados para análise junto à FDA em um Formulário de Droga Nova. Na maioria dos casos, o processo de revisão e aprovação se estende por dois ou três anos a partir da apresentação do formulário, embora a FDA possa abreviar esse período quando se trata de um medicamento que represente um avanço terapêutico importante52.

Mesmo depois da aprovação de um medicamento novo, o fabricante deve coordenar uma vigilância de pós-comercialização (fase IV), comunicando imediatamente qualquer reação medicamentosa adversa adicional ou não-detectada. Médicos e farmacêuticos são incentivados a participar na monitorização contínua do medicamento. Esse acompanhamento é importante, porque mesmo os estudos de pré-comercialização mais abrangentes somente conseguem detectar reações adversas que ocorrem em, mais ou menos, uma vez a cada 1.000 doses52.

Reações adversas importantes que ocorrem uma vez a cada 10.000 doses, ou mesmo uma vez a cada 50.000 doses, podem ser detectadas apenas quando grande número de pessoas já usou o medicamento, após seu lançamento no mercado. A FDA pode suspender sua aprovação se novas evidências indicarem que a droga representa um risco significativo52.

CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DE PRODUÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS

É difícil fazer uma classificação das reações adversas conforme o seu mecanismo de produção, uma vez que considerações relevantes sobre mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos (do tipo de lesão anatômica, bioquímica, funcional, da localização da lesão, do subgrupo da população afetada) se sobrepõem6. Uma classificação que auxilia o entendimento dos principais mecanismos de produção seria a que propõe seis diferentes tipos de reações indesejáveis:

1. Superdosagem relativa – Quando um fármaco é administrado em doses terapêuticas mas apesar disso suas concentrações são superiores às habituais, fala-se em superdosagem relativa. Dois exemplos ilustram bem esse conceito: a maior incidência de surdez entre pacientes com insuficiência renal tratados com antibióticos aminoglicosídeos e a intoxicação digitalíca em paciente com insuficiência cardíaca tratados com doses usuais de digoxina, uma vez que este paciente pode apresentar hipocalemia concomitante ou uma reduzida massa muscular, ou ainda, apresentar a função renal diminuída o que diminui a excreção do glicosídeo. Ambas as situações se devem à alterações funcionais, que podem aumentar o risco de concentrações elevadas do fármaco no organismo6,11 .

2. Efeitos colaterais – São os inerentes à própria ação farmacológica do medicamento, porém, o aparecimento é indesejável num momento determinado de sua aplicação. É considerado um prolongamento da ação farmacológica principal do medicamento e expressam um efeito farmacológico menos intenso em relação à ação principal de uma determinada substância. Alguns exemplos: o broncoespasmo produzido pelos bloqueadores b -adrenérgicos, o bloqueio neuromuscular produzido por aminoglocosídeos, sonolência pelos benzodiazepínicos, arritmias cardíacas com os glicosídios 6,11,42.

3. Efeitos secundários – São os devidos não à ação farmacológica principal do medicamento, mas como consequência do efeito buscado. Por exemplo, a tetraciclina, um antimicrobiano de ação bacteriostática poderá depositar em dentes e ossos, quando utilizada na pediatria, estas deposições podem descolorir o esmalte dos dentes decíduos assim como dos permanentes. A deposição óssea pode provocar redução do crescimento ósseo6,36.

4. Idiossincrasia – Reações nocivas, às vezes fatais, que ocorrem em uma minoria dos indivíduos. Definida como uma sensibilidade peculiar a um determinado produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimático. Em geral considera-se que as respostas idiossincrásicas se devem ao polimorfismo genético. Um exemplo seria a anemia hemolítica por deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), um traço herdado na forma recessiva ligada ao sexo, esse tipo de anemia pode acontecer, por exemplo, em determinados indivíduos que utilizam a droga antimalárica primaquina. Esta droga é bem tolerada pela maioria dos indivíduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros do sexo masculino, a droga causa hemólise, que conduz a grave anemia39.

5. Hipersensibilidade alérgica – Para sua produção é necessária a sensibilização prévia do indivíduo e a mediação de algum mecanismo imunitário. Trata-se de reação de intensidade claramente não relacionada com a dose administrada. Um exemplo seria a hipersensibilidade do tipo I- anafilaxia, uma resposta súbita e potencialmente letal, provocada pela liberação de histamina e de outros mediadores. As principais características incluem erupções urticariformes, edema dos tecidos moles, broncoconstricção e hipotensão39.

6. Tolerância – É fenômeno pelo qual a administração repetida, contínua ou crônica de um fármaco ou droga na mesma dose, diminui progressivamente a intensidade dos efeitos farmacológicos, sendo necessário aumentar gradualmente a dose para poder manter os efeitos na mesma intensidade. A tolerância é um fenômeno que leva dias ou semanas para acontecer. Exemplo, tolerância produzido pelos barbitúricos reduzindo seu efeito anticonvulsivante 39.

Esta classificação não tem muita aplicabilidade clínica e epidemiológica. Alguns efeitos de importância clínica e sanitária são difíceis de serem enquadrados nesta classificação, sendo a teratogenia, um bom exemplo6.

De acordo com alguns autores42, a classificação proposta por Rawlins e Thompson, é considerada a mais adequada e tem sido a mais empregada 42. Segundo ela, as reações adversas produzidas por medicamentos poderiam subdividir-se em dois grandes grupos: as que resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto aumentados, essas reações seriam o resultado de uma ação e um efeito farmacológico exagerado de um fármaco administrado em doses terapêuticas habituais (tipo A). E as reações que possuem efeitos farmacológicos totalmente anormais e inesperados (bizarras), ainda que considerando as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em doses habituais (tipo B)6,11,41,42.

As reações do tipo A são farmacologicamente previsíveis, geralmente dependem da dose, têm alta incidência e morbidade, baixa mortalidade e podem ser tratadas ajustando-se as doses. São reações produzidas por mecanismos de superdosagem relativa, efeito colateral, citotoxicidade, interações medicamentosas, alterações na forma farmacêutica11,41,42.

As do tipo B não são farmacologicamente previsíveis, nem dose-dependentes, têm incidência e morbidade baixas, e sua mortalidade pode ser alta Devem ser tratadas com a suspensão do fármaco e são produzidas por mecanismos de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e até mesmo por alterações na formulação farmacêutica11,41,42.

Alguns exemplos de reações do tipo A: O efeito colateral, que é caracterizado por um prolongamento do efeito farmacológico da droga, tais como: hemorragia com os anticoagulantes, hipoglicemia com antidiabéticos, sonolência produzida por ansiolíticos, hipotensão com antihipertensivos41. Existem situações nas quais o efeito indesejável parece, a princípio, não estar relacionado com a ação farmacológica básica do fármaco, mas corresponde, na verdade, a uma conseqüência direta dessa ação principal. É o caso do sangramento gástrico produzido pela aspirina. Na maioria dos casos, esse tipo de efeito indesejável é reversível e, com freqüência, é possível lidar com o problema mediante a redução da dose ou a substituição da droga. Outros exemplos de reações adversas a medicamentos que ocorrem graças à propriedade da substância e que não estão relacionadas com o efeito terapêutico: algumas fenotiazinas, muitos anti-histamínicos e a maioria dos antidepressivos tricíclicos têm propriedades anticolinérgicas que resultam numa reação tipo atropina levando a sintomas como boca seca, dificuldade de acomodação visual e retenção urinária. São consideradas também, reações do tipo A, os efeitos dependentes da forma farmacêutica, reações que podem ocorrer, por exemplo, devido a natureza da partícula (irritante), é o caso da flebite causada pelo uso de cefradina utilizada por via endovenosa, o que não acontece quando este antibiótico é utilizado por via oral. Do mesmo modo, as interações medicamentosas, respostas não usuais, consequência da administração concomitante de dois ou mais medicamentos, podem também ser classificadas como tipo A, sendo este o caso dos anticoagulantes orais, medicamentos altamente ligados à albumina plasmática, e que podem ser deslocados da sua ligação pelo uso concomitante de sulfonamidas e, conseqüentemente, pode ter seu efeito anticoagulante aumentado. Uma outra reação é o efeito citotóxico direto que ocorre quando o medicamento se liga a componentes celulares podendo lesar as células diretamente, alterando o funcionamento normal do órgão, como é o caso da nefrotoxicidade com os aminoglicosídeos11.

As reações do tipo B podem ocorrer por alteração na formulação farmacêutica como decomposição de constituintes ativos, solubilizantes, estabilizantes, corantes e excipientes, efeito de produtos secundários aos constituintes ativos, provenientes do processo de fabricação. A tetraciclina, por exemplo, quando armazenada em temperaturas elevadas, degrada-se se transformando em uma massa viscosa marrom e produz uma síndrome do tipo Fanconi, com aminoacidúria, glicosúria, acetonúria, albuminúria, piúria, elevação do nitrogênio amínico plasmático e fotossensibilidade.

As principais reações adversas do tipo B são as que ocorrem por polimorfismo genético e as reações imunológicas (idiossincrasias) tais, como a granulocitopenia induzida por sulfonamida e o lupus eritematoso sistêmico induzido por hidralazina. Outro mecanismo que caracteriza reações do tipo B é a intolerância a medicamentos, caracterizada por uma resposta exagerada à doses usuais do medicamento, a qual também, possui base genética. Um exemplo é a síndrome de Riley-Day, que ocorre em certas famílias judias originárias de determinadas áreas da Europa oriental e se caracteriza por ser uma herança autossômica recessiva que produz distúrbios no sistema nervoso autonômo e perda de neurônios sensoriais. Pacientes com essa síndrome respondem de forma exagerada a medicamentos que agem no sistema nervoso autonômo, como por exemplo, drogas parassimpaticomiméticas do tipo metacolina levando a um aumento da pressão arterial durante a anestesia, estes pacientes são também intolerantes ao halotano e metoxiflurano41. Com respeito às reações carcinogênicas e as teratogênicas, que são respostas qualitativamente anormais a determinados fármacos, não se enquadram nessa classificação42.

Em 1999, Simon Wills e David Brown propuseram uma nova classificação de reações adversas a medicamentos, argumentando que há problema na classificação original Tipo A ou Tipo B. Certas reações não se enquadram nesta classificação. Como exemplo: câncer em pacientes tomando imunosupressores.

Um segundo problema dessa classificação é o fato de que as reações do tipo B são aquelas caracterizadas como "tudo que não é tipo A". Esta é a "imagem" das reações do tipo B, um grupo altamente heterogêneo com muito pouco em comum, abrangendo desde reações alérgicas até aquelas provocadas por algumas formulações farmacêuticas.

Uma terceira limitação é que Rawlins e Thompson não estabelecem claramente quais reações não poderiam estar incluídas dentro de sua classificação.

Tendo tais questionamentos como orientação, oito novas categorias foram propostas por Wills e Brown, 1999, modificando a classificação de Rawlins e Thompson, conforme segue:

  1. TIPO A

São reações adversas relacionadas com a dose do medicamento, a qual pode ser previsível com o conhecimento do mecanismo de ação da droga ou excipiente. Ocorrem somente enquanto o indivíduo está usando a medicação e desaparecem com a retirada da mesma, acontecem com alta incidência. Exemplo: taquicardia com o uso de broncodilatador b agonista não seletivo.

  1. TIPO B

Reações farmacologicamente previsíveis envolvem interação do microorganismo com o hospedeiro e desaparecem com a retirada do medicamento. Exemplos: antibióticos selecionando cepas resistentes, superinfecção, açucares contido nos medicamentos causando cárie dentária.

  1. TIPO C

Causada por características químicas e pela concentração do agente agressor e não pelo efeito farmacológico da droga. Exemplos: Flebite com injetáveis, queimadura por ácidos, lesão gastrointestinal por irritante local.

  1. TIPO D

Reações que acontecem em conseqüência do método de administração da droga ou pela natureza física da preparação (formulação). Retirada a droga ou alterada a formulação cessa a reação adversa. Exemplos: inflamação ou fibrose em torno de implantes ou infecção no sítio de uma injeção.

  1. TIPO E

São reações adversas que se caracterizam por manifestações de retirada. Ocorre após a suspensão da droga ou redução da dose, a reintrodução da droga pode melhorar o sintoma, são farmacologicamente previsíveis. Exemplos: opióides, benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos, nicotina, beta-bloqueadores e clonidina. São alguns dos medicamentos que desencadeiam alterações características depois de retirada abrupta.

  1. TIPO F

São reações que ocorrem somente em indivíduos susceptíveis, geneticamente determinadas. Desaparecem com a retirada do medicamento. Exemplos: hemólise com o uso de sulfonamidas em indivíduos com deficiência de G6PD, porfiria.

  1. TIPO G

São reações adversas genotóxicas, causadas por medicamentos que promovem danos genéticos irreversíveis. Exemplo: talidomida provocando focomelia.

  1. TIPO H

Reações adversas decorrente da ativação do sistema imune, não são farmacologicamente previsíveis, não são relacionadas à dose. Desaparecem com a retirada da droga. Exemplo: choque anafilático por penicilina.

Tipo U (não classificadas)

Reações adversas por mecanismos não entendidos, e que não se enquadram nas demais categorias, até que se saiba mais sobre elas. Exemplo: drogas que induzem distúrbios do paladar, naúseas e vômitos após anestesia.

Muitas reações adversas envolvem um único e simples mecanismo que pode ser facilmente identificado, curado ou evitado. Entretanto, algumas reações envolvem mais de um mecanismo e um mesmo medicamento pode atuar por dois mecanismos diferentes, simultaneamente, para produzir uma reação adversa. Um exemplo é a capacidade do AAS produzir gastrite e úlcera. Essa reação é mediada pela inibição sistêmica da produção de prostaglandinas

citoprotetoras (Tipo A), e por ação irritante local do comprimido. Ou seja, usando a classificação de Wills e Brown ela poderia ser classificada como tipo A (inibição da síntese de prostaglandinas) ou tipo C (devido às características físico químicas da droga).

A modificação da classificação de Rawlins e Thompson tem a vantagem de ser simples e prática, e de mais fácil compreensão do que a anterior. Entretanto, ainda permanecem dificuldades sendo uma delas a citada acima, a mesma reação pode se enquadrar em mais de um mecanismo.

CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS DE ACORDO COM A GRAVIDADE

De acordo com a gravidade das reações adversas a medicamentos elas podem ser classificadas como leve, moderada, grave ou letal. Sendo estes termos definidos do seguinte modo:

Leve: Não requer tratamentos específicos ou antídotos e não é necessária a suspensão da droga.

(Parte 1 de 3)

Comentários