Agentes Antifúngicos

Agentes Antifúngicos

Os agentes antifúngicos, na sua maioria, produzem efeitos tóxicos

  • Os agentes antifúngicos, na sua maioria, produzem efeitos tóxicos

  • Nossas células ≈ células fúngicas (eucarióticas, núcleo e organelas muito comuns) -> dificulta a obtenção de alvos -> limitando o número de drogas

  • Os iodetos foram às primeiras substâncias utilizadas na terapia antifúngica, especialmente no tratamento de esporotricose, representando uma alternativa eficaz e de baixo custo.

Avanços na cirurgia, tratamento do câncer e nos cuidados intensivos acompanhados do uso aumentado de agentes antimicrobianos de amplo espectro tem ocasionado em um aumento significativo na incidência e gravidade das infecções fúngicas nesses últimos anos.

  • Avanços na cirurgia, tratamento do câncer e nos cuidados intensivos acompanhados do uso aumentado de agentes antimicrobianos de amplo espectro tem ocasionado em um aumento significativo na incidência e gravidade das infecções fúngicas nesses últimos anos.

  • As infecções por fungos podem ser classificadas como:

  • Superficiais: cabelo e parte mais externa da pele -> pitiríase versicolor, Tinha negra e Pedra negra

Cutâneas: parte mais profunda da epiderme

  • Cutâneas: parte mais profunda da epiderme

  • -> Tinea pedis (pé de atleta)

  • Subcutâneas: derme e tecido subcutâneo

  • -> Esporotricose

  • Sistêmica: órgãos internos -> Histoplasmose, blastomicose

  • Oportunistas: cutânea ou sistêmica

  • -> candidíase, criptococose, aspergilose e mucormicose

Antifúngicos podem ser classificados como:

  • Antifúngicos podem ser classificados como:

  • Fármacos sistêmicos (orais ou parentais) para infecções sistêmicas

  • Fármacos orais

  • infecções mucocutâneas

  • Fármacos Tópicos

  • Os fungos, na sua maioria, são resistentes aos agentes antibacterianos convencionais.

  • As principais famílias de antifúngicos compreendem os poliênicos, azólicos, tiocarbamatos, alilaminas, derivados morfolínicos, 5-fluorcitosina e griseofulvina.

Tinha negra: Hortae Werneckii

  • Tinha negra: Hortae Werneckii

  • Palma das mãos ou sola dos pés;

  • Lesões maculares bem

  • demarcadas de cor cinza a preto

  • Tratamento: cremes azóis e terbinafina.

  • Piedra Branca: Trichosporon beigelii

  • Pêlos da virilha e das axilas;

  • Nódulo branco a castanho ao longo do pêlo;

    • Tratamento: Azóis tópicos e a melhora da higiene e depilação do pêlo infectado.

  • Dermatofitoses: Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum.

  • Pêlo, pele e unhas

  • Tratamento: Tópico (Miconazol, Clotrimazol, e Econazol) e oral (Itraconazol ou Terbinafina), Griseofulvina (pêlo – Tinea capitis).

Cromoblastomicose: fungos da família Dematiaceae

  • Cromoblastomicose: fungos da família Dematiaceae

  • Pele e tecidos subcutâneos;

  • Pequenas pápulas verrucosas (que aumentam lentamente) a placas planas;

  • Tratamento: Cauterização e remoção cirúrgica das lesões iniciais ou quimioterapia – Anfotericina B,

  • 5-fluorocitocina, Itraconazol e

  • Cetoconazol.

Histoplasmose: Histoplasma capsulatum

  • Histoplasmose: Histoplasma capsulatum

  • Inalação de microconídios, germinação em leveduras dentro dos pulmões;

  • Manifestações Clínicas dependem:

  • Da intensidade da exposição;

  • Condição imunológica do hospedeiro.

  • Tratamento: Anfotericina B, Cetoconazol e Itraconazol.

Paracoccidioidomicose:Paracoccidioides brasilienses.

  • Paracoccidioidomicose:Paracoccidioides brasilienses.

  • Inalação de propágulos do fungo, por limpeza anal com folhas ou limpeza dos dentes com gravetos;

  • Maior prevalência em homens: 80%;

  • Lesões nas mucosas, pulmonares, pele, TGI, ossos, etc.

  • Tratamento: Sulfametoxazol-trimetropim, Anfotericina B, Cetoconazol, Miconazol,

  • e Itraconazol.

  • Candidíase: Cândida spp.

  • mucosas, pele e unha.

  • Tratamento:

  • Oral: Tópico ou suspensão oral (nistatina), ou azólicos orais, itraconazol e fluconazol.

  • Vulvovaginal: clotrimazol, miconazol, terconazol, nistatina, creme ou supositórios, por 3-4 dias e/ou fluconazol oral (tempo variável)

  • Cutâneas: agentes tópicos e em lesões extensas (terapia oral).

FÁRMACOS E SEUS

  • FÁRMACOS E SEUS

  • MECANISMOS DE AÇÃO

Características:

  • Características:

  • É um antibiótico Macrolídeo anfótero, isolado de Streptomyces nodosus;

  • Maior solubilidade em pH extremo

  • Grupos carbonila e amina;

  • Insolúvel em água, é

  • conjugada a lipídios

  • para a administração

  • intravenosa

Farmacocinética

  • Farmacocinética

  • Administrado por via IV principalmente;

  • Apresenta grande ligação as proteínas plasmáticas o que permite longa permanência no plasma;

  • Meia vida: 15 dias;

  • Metabolizada no fígado e excretada via renal;

  • Apresenta redução da função renal e comprometimento hepático em alguns pacientes.

  • Mecanismos de ação.

  • Liga-se ao ergosterol presente na membrana do fungo;

  • Altera sua permeabilidade e também forma poros;

  • Provoca a perda de pequenas moléculas, principalmente potássio;

  • Provoca a morte da célula fúngica.

Usos Cínicos

  • Usos Cínicos

  • Uso preventivo em pacientes com AIDS;

  • Infecções por candida;

  • Meningites;

  • Micoses;

  • Tratamento de infecções fúngicas que não respondem ao tratamento com Azóis

Efeitos adversos

  • Efeitos adversos

  • Febre e calafrios;

  • Ocorre aumento da resistência vascular;

  • Arritmia, fribrilação ventricular, hipertensão;

  • Diminuição na produção de hemácias,

  • Alterações na coagulação;

  • Convulsões;

  • Insuficiência renal.

  • Administração intratecal: neurotoxicidade.

Gravidez;

  • Gravidez;

  • Lactação;

  • Insuficiência Renal;

  • Características

  • Macrolídeo poliênico

  • Semelhante a anfotericina B

  • Mais utilizado por via tópica

  • Farmacocinética

  • Administrada por via oral é eliminada inalterada pelas fezes

Não é absorvida em grande quantidade pela pele, mucosa ou trato gastrintestinal

  • Não é absorvida em grande quantidade pela pele, mucosa ou trato gastrintestinal

  • Mecanismo de ação

  • Igual da ANFOTERICINA B

  • Uso clínico

  • Maioria das espécies de Candida spp

  • Supressão de infecção local

  • Efeitos Adversos

  • Pouca toxicidade devido ao pequeno grau de absorção por via tópica

  • Via parental é bastante tóxica não sendo recomendado esta via

  • Características

  • Isolada de Penicillium griseofulvum

  • Ação fungistática

  • Farmacocinética

  • Absorção do fármaco é melhor administrado com alimentos gordurosos - Diminui a irritação do estômago e melhora absorção do produto

Mecanismos de Ação

  • Mecanismos de Ação

  • Interfere na síntese do DNA

  • Interrage com os microtúbulos: promovendo a ruptura no fuso mitótico - inibindo a divisão das células fúngicas

  • Liga-se de forma irreversível a queratina

  • Uso clínico

  • Administrada no tratamento sistêmico de infecções mucocutâneas

Efeitos adversos

  • Efeitos adversos

  • Síndrome alérgica

  • Confusão mental

  • Erupção na pele e urticária

  • Dor na região do estômago

  • Dor de cabeça, tontura e cansaço

  • Insônia

  • Diminuição da performance nas atividades de rotina

  • Náusea, vômito e diarréia

Contra-indicado

  • Contra-indicado

  • Gravidez

  • Hipersensibilidade à penicilina

  • Insuficiência hepática

  • Crianças com menos de 2 anos de idade

  • Lupus

Considerações importantes

  • Considerações importantes

  • Não ingerir bebida alcoólica

  • pois aumenta a ação do fármaco e a toxicidade

  • Interações medicamentosas- CUIDADO!

  • Diminui a ação ou da griseofulvina ou do outro

  • fármaco como os anticoncepcionais orais.

Características

  • Características

  • Amplamente distribuída no organismo;

  • Bastante absorvida no TGI;

  • O uso deste fármaco justifica-se em associação com anfotericina B, com a qual apresenta sinergismo da ação, em infecções fúngicas graves causadas por Cryptococcus neoformans, Candida sp e algumas cepas de Aspergillus

  • Características

  • Amplamente distribuída no organismo;

  • Bastante absorvida no TGI;

  • Utilizada em associação com Anfotericina B;

  • Excreção: renal.

Efeitos adversos

  • Efeitos adversos

  • Devido ao metabolismo

  • Medula óssea: Anemia; Leucopenia;

  • Trombocitopenia

  • Fígado: Alterações nas enzimas hepáticas

  • Intestino: Enterocolite

Características

  • Características

  • Antifúngico do grupo das alilaminas, tem amplo espectro de ação  frente a fungos responsáveis por micoses superficiais e sistêmicas.

  • Considerado o antifúngico de eleição para o tratamento das dermatofitoses e nicomicoses

  • O fármaco apresenta natureza lipofílica e queratofílica, o que leva ao seu acúmulo no tecido adiposo e queratinoso.

Administração por via oral e tópica;

  • Administração por via oral e tópica;

  • Bem absorvida por via oral;

  • Apenas cerca de 5% é absorvido após aplicação tópica;

  • 75% da terbinafina absorvida é excretada na urina.

Mecanismos de ação

  • Mecanismos de ação

  • Inibe ação da escaleno-2,3-epoxidas;

  • Bloqueia a síntese de ergosterol presente na membrana do fungo;

  • Altera a permeabilidade da membrana.

  • Aterbinafina não interfere no metabolismo de hormônios ou de outros medicamentos. 

Uso Clínico

  • Uso Clínico

  • Infecções fúngicas da pele causadas por dermatófitos;

  • Infecções cutâneas causadas por leveduras, principalmente as do gênero Candida;

  • Em casos de Pitiríase versicolor.

  • Efeitos adversos

  • Ocasionalmente: Vermelhidão no local; Prurido; Sensação de ardor; Distúrbios gastrintestinais

  • Raramente: reações alérgicas.

A duração do tratamento varia de acordo com a indicação, o local afetado e a gravidade da infecção.

  • A duração do tratamento varia de acordo com a indicação, o local afetado e a gravidade da infecção.

  • Crianças : Não há dados disponíveis sobre uso em crianças com menos de 2 anos de idade (geralmente abaixo de 12 kg), dose única diária, conforme faixa de peso.

Agentes fungistáticos sintéticos com amplo espectro de atividade.

  • Agentes fungistáticos sintéticos com amplo espectro de atividade.

  • Classificação (de acordo com o nº. de átomos de nitrogênio no anel azol):

  • Imidazóis: cetoconazol, miconazol, clotrimazol;

  • Triazóis: itraconazol, fluconazol, voriconazol.

Mecanismo de ação

  • Mecanismo de ação

  • Bloqueia a síntese dos lipídeos fúngicos (esterol 14-α-demetilase), especialmente o ergosterol, alterando a permeabilidade da membrana das células fúngicas.

  • Interferindo na ação enzimática associada à membrana.

  • Promovem alterações na permeabilidade da membrana.

Especificidade: maior afinidade pelas enzimas P450 dos fungos do que pelas enzimas dos seres humanos.

  • Especificidade: maior afinidade pelas enzimas P450 dos fungos do que pelas enzimas dos seres humanos.

  • Imidazóis: menor grau de especificidade do que os triazóis maior incidência de interações medicamentosas e efeitos adversos.

Uso clínico

  • Uso clínico

  • Espectro amplo: Candida, Cryptococcus neoformans, micoses endêmicas (blastomicose, coccidiomicose, histoplasmose), dermatófitos, Aspergillus.

Efeitos adversos

  • Efeitos adversos

  • Mais comum:

  • Distúrbios gastrintestinais

  • Sendo o Fluconazol o fármaco que

  • menos possui efeitos adversos !

Micoses sistêmicas 

  • Micoses sistêmicas 

  • (as recomendações posológicas variam de acordo com a infecção tratada):

Os antifúngicos disponíveis no mercado hoje em dia, não satisfazem por completo a necessidade médica.

  • Os antifúngicos disponíveis no mercado hoje em dia, não satisfazem por completo a necessidade médica.

  • Aumento de infecções sistêmicas (Oportunistas - candidíase e aspergilose)

  • Elevado nº. de sobrevida de pessoas com sistema imunológico debilitado, como os portadores da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida e os idosos

Busca por novos antifúngicos de amplo-espectro e fungicidas, causadores de poucos efeitos adversos

  • Busca por novos antifúngicos de amplo-espectro e fungicidas, causadores de poucos efeitos adversos

  • Novos Azóis (Voriconazol)

  • Fármacos com mecanismo de ação inovados

  • Mecanismo de ação sobre a parede celular (Candinas)

Mecanismo de ação nas membrana celular dos fungos (Aureobasidinas)

  • Mecanismo de ação nas membrana celular dos fungos (Aureobasidinas)

  • Mecanismo de ação na síntese protéica (Sordarinos)

  • Mecanismos de ação diversos

  • Prometem tratamento eficaz e seguro para as micoses, revolucionando esta classe de medicamentos.

HERNÁNDEZ, teresa et all, tinhas do couro cabeludo na idade pediátrica. Nascer e crescer, revista do hospital de crianças Maria Pia, vol. XIII, n.º 1, 2004.

  • HERNÁNDEZ, teresa et all, tinhas do couro cabeludo na idade pediátrica. Nascer e crescer, revista do hospital de crianças Maria Pia, vol. XIII, n.º 1, 2004.

  • KATZUNG, Bertram G., Farmacologia básica e clínica, 8ª edição, São Paulo, ed. Guanabara, 2003.

  • MURRAY, Patrick R., et all, Microbiologia Médica, 5ª edição, Editora Eletrônica, rio de Janeiro, 2006.

  • TRABULSI, Luiz Rachid, Microbiologia, 5ª edição, São Paulo, Editora Atheneu, 2008.

  • BERGOLD, A. M.; GEORGIADIS, S. Novidades em fármacos antifúngicos: Uma revisão. Visão Acadêmica, Curitiba, v. 5, n. 2, p. 159 -172, Julho-Dezembro/2004.

  • MEINERZ, A. R. M.; CLEFF, M. B.; NASCENTE, P. S.; NOBRE, M. O.; SCHUCH, L. F. D.; ANTUNES, T. Á.; XAVIER, M. O.; MEIRELES, M. C. A.; MELLO, J. R. B. Efeitos de doses elevadas da terbinafina e itraconazol em ratos Wistar. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, vol.43, n.1, São Paulo Janeiro-Março/2007.

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