Anemia Hemolítica Auto-imune

Anemia Hemolítica Auto-imune

(Parte 1 de 2)

INTRODUÇÃO

A anemia hemolítica consiste na diminuição da quantidade de eritrócitos, e conseqüentemente no decréscimo da concentração de hemoglobina, que ocorre por uma queda na vida média eritróide.

As Anemias Hemolíticas Auto-Imunes são definidas como patologias nas quais ocorre destruição precoce das hemácias mediada por auto-anticorpos fixados a antígenos da membrana eritrocitária. Essa fixação imune desencadeia uma série de reações em cascata (resposta imune humoral) que termina na lise dessas células (hemólise intravascular) e fagocitose pelo sistema macrofagocítico (hemólise extravascular). É, na maioria das vezes, idiopática, de origem desconhecida e diagnosticada quando as análises laboratoriais identificam auto-anticorpos no sangue, que se unem aos glóbulos vermelhos do organismo e reagem contra eles.

Existem dois tipos principais: a anemia hemolítica por anticorpos quentes, mais frequente e a anemia hemolítica por anticorpos frios (ou crioanticorpos).

Isoimune: Encontradas em pacientes politransfundidos, onde o organismo fica sensibilizado por anticorpos formados na primeira transfusão, a um ataque de anticorpos ao receptor diferenciado por antígenos dos glóbulos vermelhos transfundidos.

Auto-imune por drogas: As drogas induzem uma produção incompleta de anticorpos no qual estas agem no mecanismo hemolítico na presença da droga indutora. Outra característica é que estes anticorpos mediados pela ação da droga vão agir diretamente no mecanismo imunológico.

  1. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE POR ANTICORPOS QUENTES

É a forma mais comum, onde o corpo cria auto-anticorpos que reagem contra os glóbulos vermelhos à temperatura de 37ºC. A característica dessa doença é um teste de antiglobulina direta positivo "reagente quente", assim encontra-se IgG e/ou complemento (C3) sobre a superfície da hemácia. Estes auto-anticorpos revestem os glóbulos vermelhos, os quais são então identificados como um componente estranho e destruídos por células presentes no baço ou por vezes no fígado e na medula óssea. Esta doença é mais frequente nas mulheres do que nos homens. Aproximadamente um terço das pessoas que sofrem deste tipo de anemia tem uma doença subjacente, como um linfoma, uma leucemia ou uma doença do tecido conectivo (especialmente o lúpus eritematoso sistêmico), ou então foram expostas a certos medicamentos, principalmente a metildopa.

É importante definir se o paciente possui anemia hemolítica autoimune primária ou idiopática, quando não está associada com outra patologia (60% dos pacientes) e secundária quando surge como manifestação ou complicação de outra doença, onde 20% dos indivíduos devido a doenças linfoproliferativas (leucemia linfocítica crônica ou linfoma não-Hodgkin) e 5% dos pacientes a anemia hemolítica autoimuneé associada com colagenose.

    1. ETIOPATOGENIA

Nessa doença o auto-anticorpo eritrocitário é da classe IgG, sendo em cerca de 98% dos casos da subclasse IgG1. Na maioria dos casos eles são de natureza policlonal e não apresentam especificidade a antígenos eritrocitários conhecidos, mas algumas vezes podem simular o comportamento de aloanticorpos. Há a descrição de auto-anticorpos ocorrendo em quase todos os sistemas de grupos sangüíneos. Nesses casos, quando o auto-anticorpo apresenta especificidade, é mais comum reagir contra antígenos do sistema Rh. A hemólise mediada por complemento é incomum, embora frações do sistema complemento sejam freqüentes.

A etiologia do auto-anticorpo na anemia hemolítica auto-imune ainda é desconhecida, todas as hipóteses refletem um distúrbio generalizado na homeostasia do sistema imune. Para manter a tolerância aos próprios antígenos e uma resposta adequada aos antígenos estranhos, o sistema imune possui vários pontos de controle, central e periférico. Uma quebra em algum ponto desse processo pode resultar no aparecimento de distúrbios auto-imune, como AHAI.

Podem induzir a auto-imunidade:

  • antígenos estranhos podem mimetizar antígenos eritrocitários próprios, acarretando ativação policlonal de linfócitos B;

  • erros na tolerância central e periférica de linfócitos T e B;

  • defeitos genéticos no Fas/Fas ligante;

  • sistema de apoptose celular, que é um importante mecanismo na manutenção da homeostasia de linfócitos e ocasiona em humanos uma conhecida síndrome linfoproliferativa auto-imune (AHAI, trombocitopenia, leucopenia com adenomegalia generalizada);

  • ativação policlonal de linfócitos B pelos linfócitos T, pode induzir a formação de auto-anticorpo como ocorre na doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD);

  • decréscimo na produção de citocinas Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α);

  • prevalência das citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13)

Em humanos com a anemia hemolítica auto-imune há um aumento na produção de citocinas Th2, redução de IFN-γ e IL-12; o sistema reticuloendotelial (SRE) elimina as hemácias sensibilizadas por IgG particularmente pelos macrófagos, possuindo receptores para o receptor Fc das imunoglobulinas. Contudo, os anticorpos do tipo IgG são relativamente pobres em ativar a via clássica do complemento, ou seja, não vai ter hemólise intravascular, mas sim extravascular.

Os anticorpos das subclasses IgG1 e IgG3 neutralizam as hemácias sensibilizadas por IgG e os receptores Fc dos macrófagos reconhecem rapidamente essas células.

O SRE também tem receptores para os fatores complemento C3b e C3b, que quando presentes potencializam a hemólise. A interação das hemácias com SRE resulta em fagocitose, mais comumente uma fagocitose parcial delas, acarretando formação de esferócitos. Embora a maior parte da hemólise seja no baço, em quadros cuja quantidade de hemácia sensibilizada é grande, pode envolver o SRE do fígado.

    1. FISIOPATOLOGIA

Existem dois tipos de destruição das hemácias:

  • intravascular - ruptura da hemácia no sangue circulante e liberação de hemoglobina livre no plasma. Essa via é mediada por anticorpos que tem a capacidade de ativar a via clássica do complemento.

  • extravascular - caracterizada pela fagocitose das hemácias pelos macrófagos do SER

A anemia hemolítica auto-imune por anticorpos a quente é mediada por anticorpos que não têm a capacidade de ativar a via clássica do complemento, resultando em quadro predominante de hemólise extravascular. O resultado é a formação de esferócitos. A sensibilização da hemácia por IgG induz a fagocitose parcial no baço. A hemácia perde sua forma discóide e assume uma forma esférica. A medula óssea vai dar resposta à perda de hemácias circulantes elevando a produção do setor eritróide, detectado pelo aumento de reticulócitos no sangue periférico. O quadro de anemia se instala quando há descompensação, ou seja, a atividade eritropoética não consegue superar a velocidade de destruição. A hemoglobina derivada das hemácias destruídas é catabolizada pelas células do SRE, então aumenta a bilirrubina indireta, provocando aumento dos níveis séricos. Pequena quantidade de hemoglobina escapa para o plasma, ligando-se a haptoglobinas, com diminuição dos seus níveis plasmáticos.

    1. QUADRO CLINICO

  • Anemia progressiva cujas queixas são os clássicos: tontura, fraqueza, dispnéia e ictéricia geralmente leve;

  • Sintomas inespecíficos incluem: febre, dor abdominal e perda de peso;

  • No exame físico encontra-se: palidez cutaneo-mucosa, icterícia, esplenomegalia, que não atinge grandes proporções e hepatomegalia

      1. VARIANTES DE QUADRO CLÍNICO – ATIPICOS

  • Hemólise fulminante, com evolução em poucos dias: palidez cutaneomucosa, icterícia, esplenomegalia, hepatomegalia

  • sinais de descompensação cardíaca como: dispnéia, taquicardia, angina e edema

      1. FATORES QUE PODEM AGRAVAR/DESENCADEAR A SINTOMATOLOGIA

O quadro clínico pode ser agravado ou desencadeado por trauma, cirurgia, infecção e gravidez. Nos casos de anemia hemolítica autoimune secundária há predominância dos sintomas da doença de base.

    1. DIAGNÓSTICO CLINICO

No hemograma, pode ser demonstrado desde uma queda acentuada nos níveis de hemoglobina e nos casos mais graves até níveis normais ou próximo ao normal em pacientes compensados. Primeira observação é que, em razão da reticulocitose, causada pelo aumento da atividade medular, VCM usualmente é elevado. As vezes, na fase inicial da doença, um quadro de reticulocitopenia pode ser visto.

  • O esfregaço colorido do sangue periférico revela: hemácias policromáticas, macrocitose, pontilhado basófilo, esferocitose, aumento absoluto de reticulócitos;

  • Bioquímica: elevação da bilirrubina indireta, elevação da desidrogenase lática (DHL), diminuição da haptoglobina, catabolização da hemoglobina livre no plasma, hemoglobinemia e até hemoglobinúria, isto geralmente nos casos de hemólise fulminante

O teste de Coombs direto ou teste da antiglobulina direto (TAD) é realizado para demonstrar a presença de anticorpos na superfície das hemácias in vivo e auxiliar no diagnóstico de AHAI, da doença hemolítica perinatal e de reações transfusionais.

      1. COOMBS DIRETO

Os anticorpos ditos incompletos ‘imunes”, quando em contato com hemácias que contenham o antígeno correspondente, fixam-se na membrana das mesmas, bloqueando o antígeno. Não têm, entretanto, a capacidade de aglutinar estas hemácias.

O soro de Coombs é capaz de promover a aglutinação dessas hemácias, ditas sensibilizadas. Através do Teste de Coombs Direto pode-se evidenciar os anticorpos contra antígenos dos eritrócitos, isto é, se “in vivo” há anticorpos incompletos aderidos à membrana eritrocitária.

      1. INTERPRETAÇÃO

Se não há aglutinação, teste de Coombs Direto negativo e na presença de aglutinação (de a + a ++++) teste positivo. Se o caso for positivo, é obrigatória a realização de TAD com soro monoespecíflco: anti-IgG e anti-C3d.

Indivíduos normais possuem menos de 50 moléculas de IgG por hemácia. As hemácias de pacientes com anemia hemolítica auto-imune estão recobertas de grande quantidade de IgG.

O TAD possui uma sensibilidade limitada, estando positivo apenas quando a quantidade de IgG é superior a 200 moléculas por hemácia.

Sendo essa especificidade bastante baixa, as vezes precisamos de técnicas mais sensíveis como:

  • teste de consumo de anticorpos que fixam complemento;

  • teste de formação de rosetas;

  • teste por radioimunoensaio;

  • teste imunoenzimático (ELAT);

  • citometria de fluxo

Porém pode ter fontes de erro nestes tipos de exame, tais como:

  • os auto-anticorpos, na maioria das vezes, reagem com todas as hemácias, não apresentando especificidade. Nesse caso, depois o teste sair positivo, os anticorpos devem ser eluídos da hemácia e testados contra as hemácias do próprio paciente e um painel de hemácias

  • presença de auto-anticorpo no plasma pode mascarar a a identificação de aloanticorpo

O teste manual direto do Polybrene (TDP) também pode ser utilizado para a detecção de IgG na superfície de hemácias de pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de anemia hemolítica auto-imune.

A técnica manual do Polybrene foi descrita, em 1980, por Lalezari & Jiang para detecção de aloanticorpos eritrocitários.Diversos estudos confirmaram a utilidade do método como substituto do teste em salina e ao uso de enzimas em protocolos de investigação sorológica de aloanticorpos. Além disso, proporciona melhores resultados que a prova cruzada rápida em indivíduos sensibilizados, detectando anticorpos não diagnosticados por outros métodos, especialmente quando relacionados ao sistema Rh.

O Polybrene é um policátion que promove agregação lábil de hemácias, que, normalmente, é desfeita pela ação do citrato de sódio. O princípio do teste direto fundamenta-se na observação de que, quando existe sensibilização das hemácias por IgG, sua aproximação favorece a aglutinação, e o agregado não se desfaz após o tratamento com citrato de sódio. A leitura macroscópica da reação pode ser realizada poucos minutos após a incubação dos eritrócitos com o Polybrene.

Os resultados apresentados por alguns estudos evidenciam que o TPD é um teste auxiliar rápido (menos de dez minutos), de baixo custo e de sensibilidade superior ao TCD, especialmente útil no diagnóstico de AHAI causada por IgG em pacientes com TCD negativo. Porém, assim como o TCD, o TPD não permite a identificação da especificidade do auto-anticorpo ou a subclasse da IgG que sensibiliza as hemácias

Tem-se observado 3 padrões de reação da antiglobulina direta (AGD). No primeiro, a AGD é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3, não há fixação do complemento. Este padrão é observado na AHAI idiopática e nos casos induzidos por metildopa e penicilina. No segundo, a AGD é positiva com anti-IgG e anti-C3, onde o complemento e Ac são fixados. Este é encontrado nos casos que ocorrem com LES e também pode ser observado na AHAI idiopática. Não é visto nos casos associados a drogas. No terceiro padrão, a AGD é positiva com anti-C3, mas negativa com anti-IgG.

Este é observado na AHAI idiopática quando o anticorpo IgG é de baixa afinidade e em alguns casos associados a drogas. Este padrão também é visto nas formas criopáticas (doença por aglutinina fria e hemoglobinúria paroxística fria).

        Na AHAI mediada por anticorpo quente, as hemácias são destruídas primariamente no baço, hemoglobinúria e hemossiderinúria são muito raras. Embora o Ac possa apresentar alguma especificidade em virtude de ser dirigido contra um antígeno Rh, quase todos são panaglutininas, tornando difícil o "cross-matching" (exame de sangue feito para se determinar a compatibilidade imunológica). Em alguns casos típicos a AGD é negativa devido ao número de moléculas por área de superfície da hemácia ser muito pequeno ou a Ig sobre a superfície ser IgA ou IgM.

    1. TRATAMENTO

Os corticosteróides são o tratamento de escolha na AHAI idiopática; cerca de um terço dos casos terá uma resposta mantida pelo esteróide. Nos pacientes que recidivam após a remoção do esteróide ou aqueles que não respondem ao tratamento, faz-se esplenectomia (preferencialmente duas semanas após a administração da vacina pneumocócica). Cerca de um terço dos pacientes terá uma resposta mantida pela esplenectomia. Nos casos de hemólise fulminante, a troca de plasma tem sido eficaz. Para hemólise menor, mas descontrolada, as infusões de Ig têm fornecido controle temporário. A conduta a longo prazo com imunossupressores (inclusive ciclosporina) tem sido eficaz após terem falhado a corticoterapia e a esplenectomia.

        As transfusões devem ser evitadas e administradas somente em pequenas alíquotas para fornecer estabilidade cardiopulmonar. As transfusões freqüentemente resultam em superposição de um aloanticorpo sobre o auto-anticorpo, desse modo acelerando a hemólise.

    1. PROGNÓSTICO

Anemia hemolítica auto-imune a quente é uma doença cuja cura é obtida em apenas 20% dos casos, com períodos de recaída e remissão e aproximadamente dois terços dos pacientes respondem à terapia convencional com sobrevida em 10 anos é relatada em 73% dos casos

    1. COMPLICAÇÕES

Sangramento ou/e infecção.

1.8 EPIDEMIOLOGIA

É a segunda citopenia imunológica mais freqüente. É superada apenas pela púrpura trombocitopênica imunológica. Em geral, os mais atingidos são mulheres com idade superior a 40 anos.

  1. ANEMIA AUTO-IMUNE POR ANTICORPOS A FRIO

Uma anemia hemolítica devido a auto-anticorpos que reagem em temperaturas abaixo de 37ºC e geralmente melhor abaixo de 30ºC.

A apresentação clínica pode ser aguda, comumente associada a infecções ou crônica, comum na forma idiopática. A forma aguda ocorre muitas vezes em pessoas que sofrem de infecções agudas, especialmente certas pneumonias ou mononucleose infecciosa. Não dura muito tempo, é relativamente ligeira e desaparece sem tratamento. Já a forma crônica é muito frequente nas mulheres, particularmente nas maiores de 40 anos que sofrem de artrite ou outras doenças reumáticas e apesar de persistir geralmente durante toda a vida, a anemia costuma ser ligeira e produz poucos sintomas ou nenhum.

A exposição ao frio aumenta a destruição dos glóbulos vermelhos e pode piorar a dor nas articulações e ocasionar sintomas como fadiga e uma coloração azulada dos braços e mãos. As pessoas que apresentam esta perturbação e que vivem em climas frios têm substancialmente mais sintomas do que quem vive em climas quentes.

Existem duas distintas entidades clínicas:

  • doença da aglutinina a frio

  • hemoglobinúria paroxística a frio (Donath-Landsteiner)

    1. DOENÇA DA AGLUTININA AO FRIO

Representa 16 a 32% dos casos de AHAI e ocorre nas formas primária ou idiopática e secundária.

A forma primária é relativamente rara, sucedendo em pacientes com idade superior a 60 anos.

A forma secundária é mais comum, podendo surgir:

  • de maneira aguda transitória, após quadro infeccioso, vista em adultos jovens

  • de maneira crônica associada a doenças linfoproliferativas, em pacientes mais idosos

    1. HEMOGLOBINÚRIA PAROXISTICA A FRIO

(Parte 1 de 2)

Comentários