Glicocorticoides

Glicocorticoides

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Glico co rticó ides - 2009

• Generalidades •Mecanismo de ação

•Ações metabólicas

•Metabolismos dos GC•Metabolismos dos GC

•Usos terapêuticos

Glicocorticóides

•Produtos naturais ou sintéticos com intensa atividade antiinflamatóriautilizada em todas especialidades médicas, sendo medicação fundamental em inúmeras situações clinicas fundamental em inúmeras situações clinicas severas e com efeitos colateraispor vezes graves o suficiente para causar outras doenças e até mesmo a morte.

Hormônios do Córtex AdrenalHormônios do Córtex Adrenal

Os produtos de síntese do córtex adrenal Os produtos de síntese do córtex adrenal são hormônios esteróides, denominados:são hormônios esteróides, denominados:

Corticosteróides•• Corticosteróides OU

•• Adrenocorticosteróides OUAdrenocorticosteróides OU •• CorticóidesCorticóides

Hormônios do Córtex AdrenalHormônios do Córtex Adrenal (C ORTIC OSTER ÓIDES)(C ORTIC OSTER ÓIDES)

TTrês grupos ou famílias de hormônios:rês grupos ou famílias de hormônios:

•• Glicocorticóides:Glicocorticóides: cortisol ou hidrocortisonacortisol ou hidrocortisonacortisol ou hidrocortisonacortisol ou hidrocortisona

•• Mineralocorticóides:Mineralocorticóides: aldosteronaaldosterona

•• Esteróides Sexuais:Esteróides Sexuais: andrógenos (DHEA) e estrógenosandrógenos (DHEA) e estrógenos

Síntese dos esteróides Síntese dos esteróides suprarrenaissuprarrenais

••Colesterol Colesterol Pregnenolona Pregnenolona Cortisol

ACTH Angiotensina I

Testosterona Aldosterona

CO
CO
CO

Estrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóides

CH2 OH

CO
CO
CO

Estrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóidesEstrutura dos glicocorticóides

CH2 OH

Núcl eo cicl opentanoperidrofenantreno;

Grupos essenciais à atividade antiinfla matória: -grupo cetônico no

-grupo cetônico no carbono 3 -dupla ligação entre ca rbonos 4 e 5 -hidroxila do carbono11

-radical cetônico no carbono 17

Secreção normal do ACTH e Secreção normal do ACTH e cortisolcortisol

Secreção normal do ACTH e Secreção normal do ACTH e

S o n o S o n o

Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266

Al moço Al moço Al moço

Lanche Lanche Lanche

Jantar Jantar Jantar

Lanche Lanche Lanche

Lanche Lanche Lanche

Café da manhã Café da manhã Café da manhã

Transporte do cortisol no plasma

• •80 % ligado a Transcortina

•10 % ligado à Albumina•10 % ligado à Albumina

•10 % na forma livre

Metabolismo do cortisolMetabolismo do cortisol

••Taxa de secreção diária do cortisol em Taxa de secreção diária do cortisol em adultos normais:adultos normais:

•• Metabolização hepáticaMetabolização hepática

50505050 n = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientes

Resposta do cortisol ao stress cirúrgicoResposta do cortisol ao stress cirúrgicoResposta do cortisol ao stress cirúrgicoResposta do cortisol ao stress cirúrgico n = 20 pacientes n = 20 pacientes n = 20 pacientes

Pequena cirurgia

Pequena cirurgia Pequena cirurgia

Grande cirurgia

Grande cirurgia Grande cirurgia

Horas Horas Horas

Dias Dias Dias

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

•Os glicocorticóides ligam-se a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as células. Após a ligação com os receptores dos corticóides dentro das células, eles atuam dos corticóides dentro das células, eles atuam de três maneiras:

–1. Efeito direto no genoma –2. Efeito indireto no genoma

–3. Efeito não ligado ao genoma

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

•1-Ação direta no genoma •2-Efeito indireto no genoma •2-Efeito indireto no genoma

•3-Efeito não ligado ao genoma

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

•1. Efeito direto no genoma:

•O complexo corticóide-receptor de corticóide desloca-se para o interior do núcleo celular, desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrição de certos segmentos de DNA. Podem ocorrer INDUÇÃOou SUPRESSÃO DE GENES.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

• Mecanis mos genô micos:

–Transativação: síntese de lipocortina 1, síntese de proteinas envolvidas na gliconeogênese...

-Transrrepressão:diminuição da síntese de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral a (TNF-a), interleucina 6 (IL-6), IL-2 e prostaglandinas.

Interação esteróide Interação esteróide --receptorreceptorInteração esteróide Interação esteróide --receptorreceptor

(Instável)(Instável)

Dímero Dímero esteróideesteróide-- receptor receptor (ativado)(ativado)

ERGERG RespostaResposta

ProteínaProteína mRNAmRNA

MaquináriaMaquinária de transcriçãode transcrição (polimerase do(polimerase do RNA, etc)RNA, etc)

Citoplas maCitoplas ma NúcleoNúcleo

PréPré-- mRNAmRNA

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Cro matina Cro matina

Transcrição de Transcrição de

Transcrição de Transcrição de mRNA mRNA de alto peso de alto peso molecular molecular

Citoplas ma Citoplas ma mRNA mRNA maduro maduro

Proteína Proteína

Resposta Resposta

Esteróide Esteróide

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

•2. Efeito indireto no genoma:

•Interação do corticóide-receptor com outros fatores de transcrição, sem interação com o DNA.DNA.

•Essa ação ocorre em níveis séricos de cortisol mais baixos do que os necessários para transcrição por ligação direta com o DNA.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

•3. Efeito não ligado ao genoma:

Mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmático /nucleares; alguns receptores citoplasmático /nucleares;

Ocorrem rapidamente após a administração;

Essa via de ação do corticóide parece influenciar diversas funções celulares, incluindo apoptose, função imune e rápida inibição da secreção do ACTH.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

Efeitos dos glicocorticóides no metabolismo dos carboidratos

–Aumento da neoglicogênese –Reduz utilização periférica de glicose

–Aumenta armazenamento de glicogênio–Aumenta armazenamento de glicogênio

–Aumenta glicemia

Efeitos dos glicocorticóides no metabolismo das proteínas

•Redução da síntese proteica •Aumento da degradação proteica

•Resulta em balanço nitrogenado negativo•Resulta em balanço nitrogenado negativo

Efeitos dos glicocorticóides no metabolismo dos lipídeos:

•Aumenta lipólise •Aumento dos ácidos graxos livres

•Redistribuição da gordura corporal: Obesidade centrípeta

Efeitos dos glicocorticóides no balanço hidríco e eletrolítico

Aumenta excreção de água livre

Aumenta reabsorção de Na no nefron distal Aumenta excreção urinária de K e H

•Resulta em:

–Expansão do LEC, HAS, Alcalose hipocalê mica

Efeitos dos glicocorticóides no balanço de cálcio

–Aumenta excreção renal de Ca –Diminui absorção intestinal de Ca

–Aumenta secreção de PTH

•Resulta em risco aumentado de osteopenia e osteoporose

Biotransformação e eliminaçãoBiotransformação e eliminação

• Hepatócito:

–redução da dupla ligação –redução dos grupos cetônicos

–conjugação com ácido glicurônico–conjugação com ácido glicurônico

•Tornam-se inativos e hidrossolúveis sendo eliminados pelos rins.

•Cortisol17-OH-cetosteróides urinários

Cortisol e andrógenos 17 Cetosteróides urinários

Glicocorticóides sintéticosGlicocorticóides sintéticos

Diferenças entre os vários GC sintéticos resultam de alterações estruturais na molécula do esteróide que afetam sua biodisponibilidade, incluindo:

•absorção gastrintestinal ou parenteral

•meia-vida plasmática e metabolismo hepático, adiposo e nos tecidos-alvo

•habilidade de interagir com o receptor GC e modular a transcrição dos genes GC- resp onsi vo s

Glicocorticóides sintéticosGlicocorticóides sintéticos

••Certas modificações alteram a reatividade Certas modificações alteram a reatividade cruzada do esteróide com o receptor cruzada do esteróide com o receptor mineralocorticóide, mineralocorticóide, aumentando ou aumentando ou

•• reduzindoreduzindo sua atividade mineralocorticóidesua atividade mineralocorticóide

Glicocorticóides sintéticosGlicocorticóides sintéticos

••Outras alteraçõesOutras alteraçõesaumentamaumentamou diminuem ou diminuem a a solubilidade em águasolubilidade em água, favorecendo sua , favorecendo sua administração parenteral (IV)administração parenteral (IV)ou ou ampliando sua ampliando sua administração parenteral (IV)administração parenteral (IV)ou ou ampliando sua ampliando sua potência tópicapotência tópica, respectivamente, respectivamente

••Outras alterações formam Outras alterações formam sais insolúveissais insolúveis, de , de absorção lenta dos dépósitos IMabsorção lenta dos dépósitos IM

Glicocorticóides sintéticosGlicocorticóides sintéticos

Transporte e Circulação:Transporte e Circulação:

••maioria ligamaioria liga--se minimamente à se minimamente à

Transcortina (ou CBG Transcortina (ou CBG --corticosteroidcorticosteroid--Transcortina (ou CBG Transcortina (ou CBG --corticosteroidcorticosteroid-- binding globulina)binding globulina)

••ligamligam--se preferencialmente à albuminase preferencialmente à albumina

••circulam principalmente na forma livrecirculam principalmente na forma livre (não ligados) (não ligados)

Estrutura molecular de alguns Estrutura molecular de alguns corticosteróides corticosteróides

Estrutura molecular de alguns Estrutura molecular de alguns corticosteróides corticosteróides

CO
CO

Cortisol Cortisol

CO
CO

Cortisona Cortisona

CO
CO

Metilprednisolona Metilprednisolona

Beta metasona Beta metasona

CO
CO

Cortisol Cortisol

Cortisona Cortisona

CO
CO

Prednisolona Prednisolona

CO
CO

Prednisona Prednisona

Metilprednisolona Metilprednisolona

Beta metasona Beta metasona

Dexa metasona Dexa metasona

CO
CO

Tria mcinolona Tria mcinolona

CO
CO

Fludrocortisona Fludrocortisona

GlicGlicoocorcorticóidesticóides

Alterações moleculares e Alterações moleculares e Atividade farmacológica dos GCs:Atividade farmacológica dos GCs:

••Compostos Compostos ativosativos• Compostos • Compostos InativosInativos••Compostos Compostos ativosativos• Compostos • Compostos InativosInativos hidroco rtiso nahidroco rtiso na co rtiso naco rtiso na prednisolona prednisolona prednisonaprednisona

Metabolismo de FármacosMetabolismo de Fármacos

MeiaMeia--Vida Plas máticaVida Plas mática::

tempo necessário para reduzir em 50% os níveis tempo necessário para reduzir em 50% os níveis plasmáticos iniciais de um fármacoplasmáticos iniciais de um fármaco..

MeiaMeia--Vida Biológica:Vida Biológica:

tempo necessário para um orgão ou tecido eliminar tempo necessário para um orgão ou tecido eliminar

50% de uma substância radioativa administrada. 50% de uma substância radioativa administrada.

Corresponde ao tempo de disponibilidade do Corresponde ao tempo de disponibilidade do fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da sua ação ou efeito terapêuticosua ação ou efeito terapêutico ..

Glicocorticóides sintéticosGlicocorticóides sintéticos

MeiaMeia--vida biológica caracteriza a duração vida biológica caracteriza a duração da ação dos GC como:da ação dos GC como:

•• CurtaCurta•• CurtaCurta •• Inter mediáriaInter mediária

•• ProlongadaProlongada

(efeitos são baseados na duração da supressão(efeitos são baseados na duração da supressão do ACTH após dose única do composto)do ACTH após dose única do composto)

Perfil Farmacológico dos Perfil Farmacológico dos

MeiaMeia--vidavidaMeiaMeia--vidavida DuraçãoDuração

GlicocorticóidesGlicocorticóides

(minutos)(minutos)(horas)terapêutica(horas) terapêutica

Fár macoFár maco plas máticaplas mática biológicabiológica da açãoda ação

CortisonaCortisona 3030 8 8 -- 1212 curtacurtaCortisonaCortisona 3030 8 8 -- 1212 curtacurta

* Prednisona6012 -36intermediária

Metilprednisolona180Metilprednisolona 18012 12 --3636intermediáriaintermediária

Prednisolona 200 12 - 36 inter mediária

Tria mcinolonaTria mcinolona 300300 12 12 -- 3636 inter mediáriainter mediária

FármacoPotência Dose Fármaco Potência Dose

Tabela de EquivalênciaTabela de Equivalência Antiinfla matóriaAntiinfla matória Equivalente( mgEquivalente( mg))

Cortisol (HC)1 20Cortisol (HC) 1 20
CortisonaCortisona0,8250,8 25CortisonaCortisona0,8 250,8 25
Prednisona4 5Prednisona 4 5
Prednisolona4 5Prednisolona 4 5
MetilprednisolonaMetilprednisolona545 4
Triamcinolona5 4Triamcinolona 5 4
Betametasona20Betametasona 20--30 0,7530 0,75

Dexametasona 20Dexametasona 20--30 0,7530 0,75

Interação dos GCs com outras Interação dos GCs com outras drogasdrogas

Anfotericina BHipocalemiaAnfotericina B Hipocalemia
Diuréticos depletoresHipocalemiaDiuréticos depletores HipocalemiaDiuréticos depletores HipocalemiaDiuréticos depletores Hipocalemia

Droga:Droga: Efeito:Efeito:

de potássio de potássio

Vacinas com vírusReações alérgicas graves/ Vacinas com vírus Reações alérgicas graves/
atenuadosInfecções generalizadasatenuados Infecções generalizadas

DigitálicosDigitálicos Toxicidade digitálicaToxicidade digitálica Hormônio de Crescimento Hormônio de Crescimento Inibição do efeitoInibição do efeito

Efeito dos GCs sobre níveis séricosEfeito dos GCs sobre níveis séricos de outras drogasde outras drogas

Níveis estão DiminuídosNíveis estão Diminuídos::

AspirinaAspirinaIsoniazida Isoniazida

InsulinaInsulina Hipoglice minates oraisHipoglice minates oraisInsulinaInsulina Hipoglice minates oraisHipoglice minates orais CCu marínicosu marínicos

Níveis estão AumentadosNíveis estão Aumentados:: CiclosporinaCiclosporina Ciclofosfa midaCiclofosfa mida

Efeito de outras drogas sobre Efeito de outras drogas sobre níveis sangüíneos de GCsníveis sangüíneos de GCs

•Difenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina:

–aumentamvelocidade de metabolização podendo ser necessário aumento nas doses ser necessário aumento nas doses dos glicocorticóides

• Estrógenos: –aumentam produção de CBG (transcortina)

Interações com outras drogas

• Progesterona: atividade antiglicocorticóide •Insulina: efeitos contrários ao dos corticóides

•Cetoconazol: inibe a síntese de GC

-tratamento prolongado pode levar à-tratamento prolongado pode levar à insuficiência suprarrenal

-“pode” ser utilizado no tratamento da Sindrome de Cushing

CorticoterapiaCorticoterapia

Os Glicocorticóides são utilizados em Os Glicocorticóides são utilizados em terapêutica por suas açõesterapêutica por suas ações aantinti--inflamatórias, antialérgicas einflamatórias, antialérgicas e i munossupressorasi munossupressoras

CorticoterapiaCorticoterapia

•Sistêmica: oral, parenteral, pulsoterapia •Tópica: pele, mucosas, inalatória•Tópica: pele, mucosas, inalatória

•Infiltrativa: intraarticular e outras

CorticosteróidesCorticosteróides Ação AntiAção Anti--infla matóriainfla matória

••Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de funçãoedema e perda de função

••Bloqueio da via de metabolismo do ácido araBloqueio da via de metabolismo do ácido araquiquidônico, dônico, ••Bloqueio da via de metabolismo do ácido araBloqueio da via de metabolismo do ácido araquiquidônico, dônico, por inibição da fosfolipase Apor inibição da fosfolipase A22(passo inícial da cadeia):(passo inícial da cadeia):

inibição da inibição da formação de prostaglandinas e formação de prostaglandinas e leucotrienos, leucotrienos, mediadores químicos da inflamaçãomediadores químicos da inflamação..

••Inibem gen da COX 2 Inibem gen da COX 2 ––monócitos e céls epiteliaismonócitos e céls epiteliais

Acido araquidônico Fosfolipase A

Lipídios da membrana nuclear

Inibida por glicocorticóides

Leucotrienos

Lipooxigenase

Prostaglandinas

Ciclooxigenase COx

Acido araquidônico

Inibida pelos AINES

GlicocGlicocorticóidesorticóides Açã o AntiAçã o Anti--infla matóriainfla matória

Redução da produção de:Redução da produção de:

interleucina 1 (ILinterleucina 1 (IL--1), interleucina1), interleucina--2 (IL2 (IL--2), 2), interleucinainterleucina--4 (IL4 (IL--4) e a interleucina4) e a interleucina--6 (IL6 (IL--6), o 6), o interferon gama (INFinterferon gama (INF--g) e o fator de necrose g) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFtumoral alfa (TNF--a)a)

Mediadores do processo Mediadores do processo infla matórioinfla matório

•• Leuco trienosLeuco trienos::

quimiotaxia, quimiotaxia, ↑ ↑↑

↑ per meabilidade ca pilarper meabilidade ca pilar

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