Fsiopatologia e farmacoterapia

Fsiopatologia e farmacoterapia

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1 FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

2 FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

1 - INVESTIGAÇÃO DE NOVOS FÁRMACOS

1.1. Desenvolvimento e autorização de novos fármacos O desenvolvimento de novos fármacos constitui um dos principais motores revolucionários da prática clínica, diminuindo a morbilidade e mortalidade das populações em todo mundo. No entanto, os processos inerentes à descoberta, manipulação e autorização de novas substâncias farmacológicas são extremamente morosos e dispendiosos.

Circuito interactivo do Medicamento de Uso Humano:

Adaptado de w.infarmed.pt, 14 de Setembro de 2006 A investigação nesta área segue normalmente a seguinte ordem de acontecimentos:

1- Síntese de novas substâncias (realizado quase exclusivamente através de planeamento racional); 2- Obtenção de um grande número de moléculas (± 1000); 3- Triagem farmacológica; 4- Selecção do composto líder; 5- Início da bateria de ensaios (culturas celulares, membranas celulares, tecidos, entre outros);

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6- Realização de ensaios em modelos animais adequados aos estudos (estudo da tolerância, toxicidade, selectividade do composto, mecanismo de acção, entre outros); 7- Ensaios clínicos que visam confirmar os efeitos farmacológicos, toxicológicos, entre outros, no Homem.

Nota: Para cada 1000 moléculas sintetizadas, 1 chega a ensaios clínicos e apenas 1 em cada 100 chega a ser comercializada.

1.1.1. Objectivos dos ensaios clínicos • Confirmar os efeitos farmacológicos;

• Avaliar se o efeito farmacológico determina efeitos terapêuticos úteis;

• Demonstrar a segurança do fármaco.

1.1.2. Factores a considerar nos ensaios clínicos • História natural da doença;

• Presença de outras doenças; o Ex.: Doentes com Alzeimer ou Parkinson são doentes que tipicamente apresentam outras patologias características da idade em que estas doenças se manifestam geralmente (ex.: hipertensão, hipercolesterolémia, diabetes, etc.). • Factores de risco para outras doenças;

0 anos 8-9 anos

Descoberta de novas aplicações terapêuticas

20 anos

Patente cai no domínio público

Produtos Naturais

Sintese Química

Composto Leader

2 anos

Fase I Fase I

Estudos em animais

Eficácia? Selectividade? Mecanismo?

4 anos

Estudo da segurança e do metabolismo

Fase I Fase IV

Ensaios clínicos Marketing

P r o du ção

G en ér icos

É seguro? Farmacocinética?

É eficaz em Humanos?

É eficaz? Estudos duplamente cegos

Estudos in vitro

F a r m a c o v i g i l â ncia

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extremamente importante estudar o efeito placebo sempre que possível

• Influência do doente a observar; • A noção de que não existem doentes padrão; o Por regra, os ensaios clínicos são ensaios rigorosos, cujos critérios de selecção dos doentes envolvidos são bastante específicos. No entanto, devido às próprias características da patologia em estudo, das condições socio-económicas e variabilidade inerente a cada indivíduo, não existem doentes modelo/padrão. Isto é, os resultados obtidos nos ensaios clínicos nem sempre reflectem as características da população, devido ao grande número de variáveis não controláveis que podem interferir nos outcomes. Para além disso, o efeito placebo tem grande importância em várias áreas como na área da psicopatologia. Já na área da oncologia, este efeito não seguirá os mesmos «parâmetros» que o modelo anterior. Em todo o caso, é

1.1.3. Ensaios clínicos de Fase I Estes estudos seguem uma metodologia de ensaios abertos, sendo realizados em centros de investigação sob orientação de Farmacologistas clínicos experientes que procuram estudar a segurança do fármaco, envolvendo a participação de um grupo pequeno de voluntários saudáveis (20-25 indivíduos). Caso seja prevista elevada toxicidade, os ensaios poderão ser realizados em doentes voluntários que não possuam outras opções terapêuticas.

É administrada, por via parentérica, uma única dose de fármaco, calculada a partir dos resultados obtidos em estudos de toxicidade animal, estudando-se vários parâmetros farmacocinéticos do fármaco no Homem (ex.: absorção, semi-vida, metabolismo, intervalo toxicidade, entre outras).

Inerente ao número de participantes neste estudo, a probabilidade de ocorrer e serem registados efeitos tóxicos é bastante reduzida. Como tal, o estudo da farmacocinética é essencial nesta fase de ensaios clínicos, aproveitando-se toda a informação que possa ser recolhida (alterações da função hepática, hematológica, renal, entre outras).

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1.1.4. Ensaios clínicos de Fase I Nesta fase, os estudos seguem uma metodologia de ensaios cegos simples (placebo, controlo positivo, fármaco novo), sendo realizados em grandes centros clínicos especializados como hospitais universitários. Incidem sobre um grupo maior de voluntários (100 a 200) que sofrem da patologia para a qual o fármaco demonstrou potencial, pretendendo-se estudar a sua eficácia. Existem critérios rigorosos de selecção que avaliam os doentes com grande detalhe antes de entrarem nos ensaios.

Está ainda presente um grupo controlo sujeito à administração de placebo ou da melhor medicação disponível no mercado até ao momento para a patologia em causa.

Como o número de indivíduos implicados no estudo é maior, os investigadores estão também atentos à possível toxicidade do fármaco.

Esta fase pode demorar vários anos e, caso seja demonstrada eficácia, o fármaco prossegue para estudos posteriores.

1.1.5. Ensaios clínicos de Fase I Estes estudos visam estabelecer a segurança e eficácia do fármaco em causa. Constituem a última grande fase de estudos antes da terapêutica ser aprovada pelas entidades competentes, envolvendo milhares de pacientes dispersos por vários centros hospitalares.

Os estudos são realizados através da execução de ensaios duplamente cegos e cruzados.

O operador desconhece o que está a administrar, assim como o paciente desconhece o que está a receber. Por outro lado são cruzados uma vez que todos os grupos recebem placebo, o fármaco em estudo e o melhor fármaco disponível no mercado para a patologia em causa.

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