INTRODUÇÂO

A toxoplasmose é uma zoonose de distribuição mundial causada pelo protozoário Toxoplasma gondii, que pertence ao filo Apicomplexa (possuem estruturas que aderem nas mucosas), classe Sporozoa, ordem Eucoccidea, gênero Toxoplasma e espécie gondii (NEVES, 2000). Tem como hospedeiros intermediários o homem e outros mamíferos que possuem sangue quente (AMENDOEIRA, 1999). São parasitas intracelulares obrigatórios, com ciclo complexo envolvendo felídeos, principalmente gatos, como hospedeiros definitivos (DUBEY, 2003), no qual são os únicos que eliminam oocistos pelas fezes (MILLER, 1972); esses sofrem esporulação no meio ambiente, e tornam-se infectantes em 1 a 5 dias (DUBEY, 1993).

Os oocistos maduros (esporozoítos) são resistentes às condições ambientais e resultam da fase sexuada do ciclo, que é limitada ao epitélio intestinal desses animais (DUBEY, 1995) e promovem a contaminação pela inalação de poeira contaminada que podem permanecer viáveis no solo por longos períodos, ou alimentos e água contaminada, caixas de areia, latas de lixo ou disseminado por moscas e baratas.

Os demais animais, os hospedeiros intermediários, mantém a fase assexuada do ciclo, transmitindo a infecção através da ingestão de carnes crua ou mal cozida contendo bradizoítos (encontrado no interior dos cistos teciduais, multiplicam-se lentamente, responsável pela forma crônica da infecção) do parasito ou por via congênita contendo taquizoítos (forma que apresenta rápida multiplicação, responsável pela fase aguda da infecção; ARIAS, 1994).

Independente da ingestão de qualquer das três formas infectantes (taquizoítos, bradizoítos ou oocistos maduros), os mesmos ao serem ingeridos vão se transformar em taquizoítos, que penetram ativamente nas células dos hospedeiros, reproduzindo-se e disseminando-se rapidamente por via hematogênica para os mais variados tecidos e órgãos. A transmissão pode ocorrer, também, através do transplante de órgãos. A maior importância clínica, entretanto, está na transmissão placentária, com infecção fetal (MORTEAN, 2007).

A prevalência de indivíduos soro positivos para a toxoplasmose aumenta com a idade e difere dependendo dos padrões culturais da população, hábitos alimentares e procedência urbana e rural. Sabe-se que em regiões tropicais ou subtropicais de clima úmido a prevalência é mais elevada, pois este tipo de clima favorece a sobrevivência dos oocistos no meio ambiente (GUIMARÃES, 1999; AMENDOEIRA, 2001; SOUZA, 2002).

A patogenia na espécie humana depende da virulência da cepa parasitaria, resistência do hospedeiro e o modo pelo qual o indivíduo se infecta. Com tudo a transmissão congênita é freqüentemente a mais grave seguida do comprometimento ocular (DE CARLI, 2001; KAWAZOE, 2004).

Atualmente os métodos mais empregados para o diagnóstico da toxoplasmose são realizados por testes sorológicos e pela reação em cadeia da polimerase (PCR). O diagnóstico sorológico da infecção por T. gondii inicia com a pesquisa de anticorpos específicos das classes IgG e IgM e com análise dos níveis destes anticorpos (SZPEITER,2000; PETRY,1997).

A sorologia para toxoplasmose em mulheres que não estão na idade fértil ou grávidas e em homens é muito importante para diagnosticar casos de toxoplasmose ocular ou casos de encefalite por toxoplasmose (neurotoxoplasmose), e em pacientes imunossuprimidos, quando diagnosticados precocemente, evita-se maiores complicações.

Estudos sorológicos indicam que mais de 80% das infecções primárias por toxoplasmose são assintomáticas, em decorrência da efetividade do sistema imunológico. (LUFT; REMINGTON, 1992).

  1. HISTÓRICO

O Toxoplasma gondii foi descoberto em 1908, e no mesmo ano, no Brasil foi descrito por Alfonso Splendore. Este pesquisador ao trabalhar com coelhos em seu laboratório, observou uma doença cujo quadro anatomopatológico era semelhante à leishmaniose visceral humana (REY, 1991). Apresentou uma descrição completa das lesões patológicas e dos corpúsculos parasitários presentes na forma livre e intracelular, isolados e agrupados, em diversos tecidos de animais infectados. E por Nicolle e Manceaux no Instituto Pasteur na Tunísia, descreveram um microrganismo semelhante aquele observado por Splendore, em células monocelulares do baço e do fígado de um roedor norte–africano, o Ctenodactylus gondii (NEVES, 2001).

Nos Estados unidos da América, Wolf e Cowen (1939 apud COSTA, 2007, p. 89) foram os primeiros autores a descrever a infecção congênita no homem relatando a ocorrência de toxoplasmose fetal em recém-nascidos com encefalite, meningite e mielite, embora com alguns erros de classificação posteriormente corrigidos.

Comunicaram a existência do T. gondii em lesão do sistema nervoso central de uma criança falecida com um mês de vida. Também realizaram a primeira transmissão experimental de toxoplasmose humana para animais, tendo ainda demonstrado um agente infeccioso produzindo doença intra-uterina. A descoberta do T. gondii, como causa de doença adquirida no adulto, é descrevida por Pinkerton e Weinman (1940 apud COSTA, 2007, p. 89), que descreveram um caso de doença fetal generalizada em um jovem.

O primeiro a reconhecer o papel do gato no ciclo evolutivo do parasito foi Hutchinson (1965), mostrando que esses animais poderiam eliminá-lo pelas fezes. A verdadeira natureza do parasito permaneceu um mistério até que Frenkel e col (1970 apud COSTA, 2007, p. 89) estabeleceram que o parasito é um protozoário Coccídeo, que tem por hospedeiro definitivo o gato e existe em dois ciclos distintos: enteroepitelial em gatos e extraintestinal em tecidos de outros hospedeiros inclusive os felídeos. Hutchinson et al, descreveram o oocisto como forma infectante do parasito (HUTCHINSON et al., 1970 apud COSTA, 2007, p. 89).

  1. AS PRINCIPAIS FORMAS DO TOXOPLASMA GONDII

 Taquizoítos

Figura 1: Taquizoítos de Toxoplasma gondii em células sangüíneas

Fonte: TAQUIZOÍTOS...,2008

Figura 2: Taquizoítos de T. gondii por imunofluorescência indireta

Fonte: TAQUIZOÍTOS...,2008

Os taquizoítos são conhecidos por sua forma livre e proliferativa, e multiplicam-se rapidamente em células nucleadas dos hospedeiros intermediários e definitivos durante a fase aguda da infecção. Outra particularidade dessa forma é que ela pode ser encontrada na maioria das células e tecidos do hospedeiro e facilmente em líquidos biológicos, facilitando assim, a sua manutenção tanto em diversas culturas celulares como em passagens sucessivas em animais (PARK et al., 1993).

 Bradizoítos

Figura 3: Bradizoítos em corte histológico de cérebro.

Fonte: BRADIZOÌTOS...,2008.

Figura 4: Encefalites por toxoplasma, cisto toxoplasma com presença de bradizoítos em corte histológico de cérebro.

Fonte: BRADIZOÌTOS...,2008.

Os bradizoítos, formas assexuadas e com metabolismo lento, estão localizados dentro do cisto tecidual especialmente durante a fase crônica da infecção, chegando a permanecer por longo tempo nos tecidos. Essa forma costuma estar presente com maior freqüência no cérebro, na retina e nos músculos esqueléticos e cardíacos, órgãos ricos em células estáveis. Por sua grande persistência, os cistos teciduais variam de tamanho que vão de 10 e 100 µm aproximadamente, sendo que os jovens podem ser pequenos e conter somente dois bradizoítos em seu interior, enquanto os mais velhos podem conter milhares deles. O tamanho dos cistos também pode variar de acordo com a sua localização, sendo os encontrados no cérebro, geralmente, menores do que os encontrados no músculo esquelético. Acredita-se também, que fatores relacionados ao desenvolvimento da imunidade induzem a formação de cistos tissulares (DUBEY et al., 1998), como temperatura mais elevada e óxido nítrico (LYONS et al., 2002).

 Oocistos

Figura 5: Oocitos esporulados em fezes de felínos.

Fonte: OOCISTOS...,2008.

Figura 6: Oocistos esporulados e não esporulados em fezes de felínos.

Fonte: OOCISTOS...,2008.

O oocisto é a forma infectante proveniente da reprodução sexuada do parasita no interior das células do epitélio intestinal dos felídeos. Após processamento gástrico, os oocistos se rompem no intestino liberando os esporozoítos que penetram e dividem-se rapidamente nas células intestinais, gerando taquizoítos que invadem outras células do hospedeiro, atingindo os demais órgãos. Em felinos ocorre um ciclo enteroepitelial complexo com formas de proliferação rápida, mas também, formação de gamontes que por sua divisão sexuada, resultam na formação de oocistos, com subseqüente liberação nas fezes do hospedeiro definitivo (FRENKEL E WALLACE, 1979). Os oocistos são estruturas muito resistentes chegando a sobreviver meses ou até um ano em condições ambientais severas ou resistir a agentes químicos, como o Hipoclorito de Sódio (DUBEY,1991; WONG E REMINGTON, 1993).

  1. CICLO BIOLÓGICO

O ciclo biológico do Toxoplasma gondii desenvolve-se em duas fases distintas:

    • Fase sexuada ou coccidiana – ocorre somente nas células epiteliais, principalmente do intestino delgado do gato e outros felídeos jovens. Durante o desenvolvimento desse ciclo ocorre uma fase assexuada (merogonia) e outra sexuada (gamogonia) do parasito. Por esse motivo, esses animais são considerados hospedeiros definitivos (ciclo heteroxeno). Deste modo, um gato jovem e não-imune, infectando-se oralmente por oocistos, cistos ou taquizoítos, desenvolverá o ciclo sexuado.

Os esporozoítos, bradizoítos ou taquizoítos ao penetrarem nas células do epitélio intestinal do gato sofrerão um processo de multiplicação por endodiogenia e merogonia (esquizogonio), dando origem a vários merozoítos. O conjunto desses merozoítos formados dentro do vacúolo parasitóforo da célula é denominado meronte ou esquizonte maduro. O rompimento da célula parasita libera os merozoítos que penetrarão em novas células epiteliais e se transformarão nas formas sexuadas masculinas ou femininas: os gametófitos ou gamontes, que após um processo de maturação formarão os gametas masculinos móveis – microgametas (com dois flagelos) e femininos imóveis – macrogamentas. O macrogamenta permanecerá dentro de uma célula epitelial, enquanto os microgamentas móveis sairão de sua célula e irão fecundar o macrogameta, dando origem ao oocisto. A célula epitelial sofrerá rompimento em alguns dias, liberando o oocisto ainda maduro. Esta forma alcançará o meio externo com as fezes. A sua maturação no meio externo ocorrerá por um processo denominado esporogonia, após um período de cerca de quatro dias, e apresentará dois esporocistos contendo quatro esporozoítos cada (NEVES et al., 2005).

Figura 7: Ciclo Biológico

Fonte: CICLO BIOLÓGICO...,2008.

    • Fase assexuada – um hospedeiro suscetível (homem, por exemplo), ingerindo oocistos maduros contendo esporozoítos encontrados em alimentos ou água contaminada, cistos contendo bradizoítos encontrados na carne crua, ou, mais raramente, taquizoítos eliminados no leite, poderá adquirir o parasito e desenvolver a fase assexuada. As formas de taquizoítos que chegam ao estômago serão destruídas, mas as que penetram na mucosa oral ou inaladas poderão evoluir do mesmo modo que os cistos e oocistos, como se segue:

Cada esporozoíto, bradizoíto ou taquizoíto, liberado no tubo digestivo sofrerá intensa multiplicação intracelular, com taquizoítos, após rápida passagem pelo epitélio intestinal e invadirá vários tipos de célula do organismo formando um vacúolo parasitóforo onde sofrerão divisões sucessivas por endodiogenia, formando novos taquizoítos (fase proliferativa) que irão romper a célula parasita, liberando novos taquizoítos que invadirão novas células. Essa disseminação do parasito no organismo ocorre através de taquizoítos livres na linfa ou no sangue circulante, que poderão provocar um quadro polissintomático, cuja gravidade dependerá da quantidade de formas infectantes adquiridas, cepa do parasito (virulenta ou avirulenta) e da suscetibilidade do hospedeiro. Essa fase inicial da infecção – fase proliferativa – caracteriza a fase aguda da doença. Neste ponto, a evolução poderá ir a morte do hospedeiro, o que poderá ocorrer em fetos ou em indivíduos imunocomprometidos, ou diminuir e cessar pelo aparecimento da resposta imune específica. Com o aparecimento da imunidade, os parasitos extracelulares desaparecem do sangue, da linfa e dos órgãos viscerais, ocorrendo uma diminuição de parasitismo. Alguns parasitos evoluem para formação de cistos. Essa fase cística, com a diminuição da sintomatologia, caracteriza a fase crônica. Essa fase pode permanecer por longo período ou por mecanismos ainda não esclarecidos inteiramente (diminuição da imunidade ou da resistência, alteração hormonal, etc) poderá haver reagudização, com sintomatologia semelhante a primoinfecção (NEVES et al., 2005).

4 IMUNIDADE

As respostas imunes de um hospedeiro a toxoplasmose são complexas e envolvem mecanismos humoral e celular. Embora os mecanismos imunes detalhados envolvendo proteção contra toxoplasmose não sejam conhecidos, tem sido mostrado que é “mecanismos imunes mediados por células” desempenham um papel de destaque na resistência à doença.

Quando um hospedeiro se infecta com o parasito, ocorre a multiplicação na porta de entrada logo em seguida ocorre a sua disseminação por todo o organismo através das vias linfáticas e sanguíneas. Durante este período, inicia-se a formação de corpos específicos e o desenvolvimento de mecanismos imunes celulares que são responsáveis pela destruição dos taquizoítos extracelulares. Como conseqüência, durante a fase crônica da toxoplasmose, somente os bradizoítos persistem e são responsáveis pela manutenção de títulos sorológicos que podem durar toda vida do hospedeiro (BIANCHI, 2005 et al.; NEVES, 2005).

      1. Imunidade Humoral

A produção de imunoglobulinas de classe IgM aparece inicialmente seguida de IgG, após a infecção do hospedeiro. As imunoglobulinas da classe IgG podem ser detectadas pelas reações sorológicas dentro de oito a doze dias após a infecção pelo T. gondii. A produção de IgM geralmente é de curta duração. A pesquisa de IgM em recém-nascidos é utilizada para o diagnóstico de toxoplasmose congênita, por isso, não ultrapassa a placenta e quando presente no soro indica a produção pelo próprio feto, em resposta a uma infecção pelo T. gondii. A infecção, via oral, em alguns hospedeiros pode induzir formação de anticorpos IgA. Apesar de autos títulos de anticorpos verificados em infecções humanas e animais, os mesmos nem sempre conferem imunidade protetora ao hospedeiro (NEVES et al., 2005).

      1. Imunidade Celular

Quando se inicia a infecção de T. gondii, os taquizoítos atingem o interior da célula onde se multiplicam. A multiplicação do parasito em macrófagos é inibida quando ocorre a função entre fagossomos e lisossomos. Os taquizoítos estimulam os macrófagos a produzir interleucina (IL – 12) e por sua vez ativa as células natural killer (NK) e células T para produção do interferon – γ (INF – γ) que são essenciais para a resistência. Interferon – γ e fator de necrose tumoral (TNF) agem sinergicamente para mediar a morte dos taquizoítos pelos macrófagos. A combinação dessas duas citocinas resulta numa grande produção de óxido nítrico (NO), os quais podem efetuar a morte dos parasitos. Entre as populações de células T, CD8+ são consideradas as células efetoras maiores, responsáveis pela proteção contra T. gondii, com as células CD4+ atuam em sinergismo. Macrófagos e interferon – γ são componentes importantes na imunidade contra T. gondii (BIANCHI, 2005).

5 PATOGENIA

5.1.1 Toxoplasmose Congênita ou Pré-Natal

A infecção materna primária com Toxoplasma gondii adquirida durante a gestação ainda é de elevada importância em nosso meio pelo fato de poder resultar em infecção fetal com graves seqüelas para a criança (STRAY, 1993).

Muitos estudos realizados no Brasil mostraram que de 60 a 75% das mulheres em idade procriativa apresentam anticorpos da classe IgG contra T. gondii, ou seja, 25% a 40% delas são suscetíveis a essa infecção (REICHE, 2000).

Para que se instale a toxoplasmose congênita é necessário que a mãe esteja na fase aguda da doença ou tenha havido uma reagudização da mesma durante a gravidez (NEVES et al., 2005). Gestantes com outras condições que determinem imunodepressão (HIV, corticoterapia prolongada, etc) são as únicas consideradas sujeitas a reagudização (VITORINO, 2007).

A toxoplasmose congênita ocorre quando a mãe se infecta durante a gestação e o feto entra em contato com os taquizoítos, que são as formas responsáveis pela infecção congênita, via placentária (JONES et al., 2001). A freqüência da transmissão congênita é progressivamente maior com a evolução da idade gestacional à época da infecção aguda materna, mas esta maior freqüência é acompanhada geralmente por doenças fetais benignas ou assintomáticas, com seqüelas neurológicas ou oculares na vida extra-uterina (REMINGTON et al., 1995). O tempo entre a infecção aguda materna e a infecção fetal depende de diversos fatores como virulência da cepa do T. gondii e estágio de desenvolvimento da placenta. Desta forma, a infecção intra-uterina pode ser muito grave, culminando até em abortamento, natimortos, doença neonatal grave ou prematuridade, além de manifestações tardias, na dependência da virulência do agente (BADER et al., 1997) e da época da infecção do concepto.

As crianças podem ser gravimente comprometidas ou assintomáticas ao nascer. Os riscos estimados de desenvolvimento de hidroencefalia, coriorretinite, retardo metal e calcificação intra-craniana isolada (essas manifestações mais comumentes presentes são conhecidas como tétrade de Sabin) (CIMERMAN, 2005) são de 61% quando a infecção ocorre até a décima terceira semana, 25% na vigésima sexta semana e 9% na trigésima sexta semana. O prognóstico é, portanto, mais favorável quanto mais tardiamente ocorre a infecção primária. Mesmo assim, o risco de algum comprometimento clínico é de 6% com mais de 36 semanas de gestação. Após a detecção de infecção materna, o risco máximo de sinais clínicos precoces é de cerca de 10% entre 24 e 30 semanas. Muitos recém-nascidos assintomáticos apresentarão lesões oculares ou de sistema nervoso central que podem ser evitadas ou minimizadas com tratamento precoce (DUNN et al., 1999).

A infecção fetal poderia ser atenuada ou prevenida quando há tratamento materno após um diagnóstico precoce. Em diferentes países, a freqüência de aquisição de toxoplasmose durante a gravidez varia de 1 a 14 casos por mil gestações; no entanto, a infecção congênita ocorre entre 0,2 a 2 recém-nascidos por mil nascimentos (WILLIAMS et al., 1981).

A toxoplasmose pode passar desapercebida no momento do nascimento, porém poderá se manifestar meses ou até anos depois. Nesses casos, as manifestações mais freqüentes são retinocoroidite e alterações neurológicas. Nos casos mais graves de infecção congênita, o recém nascido pode apresentar modificações do volume craniano, calcificações intracerebrais e/ou convulsões. No soro do recém nascido, a presença de títulos elevados de anticorpos IgG, que aumentam ou permanecem positivos em período de até 18 meses, é indicativo de toxoplasmose congênita já que os que decrescem e tendem a se tornar negativos apresentam os anticorpos maternos de transferência passiva (CAMARGO, 1995).

Figura 9: Calcificações cerebrais diminutas em parênquima encefálico, característica de toxoplasmose congênita com comprometimento cerebral.

Fonte: TOXOPLASMOSE CONGÊNITA...,2008.

Figura 10: Criança com hidrocefalia

Fonte: CRIANÇA COM HIDROCEFALIA...,2008.

5.1.2 Toxoplasmose Pós – Natal ou Adquirida

Dependendo da virulência da cepa estado de imunidade da pessoa, etc., a toxoplasmose pós-natal pode apresentar desde casos benignos ou assintomáticos (a grande maioria) até casos de morte. Entre esses dois extremos, a uma variada gama de situações, dependendo da localização do parasito (NEVES et al., 2005).

5.1.3 Toxoplasmose Ocular

A infecção ocular pelo T. gondii acomete primariamente a retina e leva a um quadro de uveíte posterior (retinocoroidite), acompanhada freqüentemente de uveíte anterior (iridociclite), causada pela retinocoroidite. A retina é o componente do globo ocular mais freqüentemente acometido. Os parasitas podem ser vistos neste local como grupos de taquizoítos intracelulares e taquizoítos livres (CIMERMAN, 2005), sendo conseqüência de uma infecção aguda (NEVES et al., 2005) e a reação inflamatória ou cistos teciduais (CIMERMAN, 2005), é conseqüência de infecção crônica contendo bradizoítos localizados na retina.

A toxoplasmose ocular ativa consiste em um foco coagulativo e necrótico bem definido na retina. Além disso, pode estar presente uma inflamação difusa da retina e da coróide. As lesões podem evoluir para uma cegueira parcial ou total ou podem se curar por cicatrização. As bordas da cicatrização são freqüentemente hiperpigmentadas como resultado da ruptura do pigmento retinal do epitélio. Cistos teciduais podem estar presentes na borda da cicatriz. Parece que o T. gondii alcança a retina através da corrente sanguínea na forma de taquizoítos livres ou taquizoítos residindo dentro de macrófagos circulantes, temporariamente seqüestrados para dentro dos capilares da retina. Esses taquizoítos são liberados quando as células infectadas são lisadas e podem invadir a retina adjacente (NEVES et al., 2005).

Dois tipos de lesões podem ser observados, a primeira, é a retinite aguda com intensa inflamação de início súbito que desaparece após um curto período. Essa patologia é decorrente da liberação de antígenos durante o processo de invasão celular que leva a destruição da retina, além da presença de hipersensibilidade e inflamação aguda local. A segunda é a retinite crônica, que é progressiva e pode levar até a perda da visão, devido à cicatrização e reativação das lesões (DINIZ et al., 1991).

As conseqüências mais comuns da toxoplasmose ocular aumentam com o número de severidade das crises que incluem organização vítrea com opacificação permanente, glaucoma, descolamento da retina, catarata, hiperemia conjuntiva, dor e fotofobia (DINIZ et al., 1991; AMATO NETO et al., 1995; REMINGTON et al., 1995). Os problemas supracitados inevitavelmente vêm acuminar no impacto social da toxoplasmose ocular que pode levar o indivíduo à perda acentuada da visão em cerca de 40% dos casos com clínica evidente e de acometimento principalmente de indivíduos dos trinta primeiros anos de vida, justamente, o período em que se inicia a atividade profissional dos mesmos (AMATO NETO et al., 1995).

O diagnóstico da toxoplasmose ocular é realizado a partir do quadro clínico oftalmológico, através do exame de oftalmoscopia indireta e confirmado pela sorologia, que geralmente mostra apenas anticorpos da classe IgG e em concentração baixa (BIANCHI, 2005).

Figura 11: Uveíte em paciente com toxoplasmose ocular

Fonte: UVEÍTE EM PACIENTE COM TOXOPLASMOSE OCULAR...,2008.

As uveítes podem ser uni ou bilaterais, cursar com elevação da pressão intra-ocular, ocorrer isoladamente ou associada à doença sistêmica (artrite reumatóide, lúpus, doença de Behçet) ou ser uma manifestação desta (toxoplasmose, herpes, tuberculose). Seu tratamento consiste no controle da reação ocular (colírios moduladores da reação inflamatória e para controle da pressão intra-ocular) e da patologia de base. As uveítes podem deixar também seqüelas visuais irreversíveis

Figura 12: A toxoplasmose ocular

Fonte: A TOXOPLASMOSE OCULAR...,2008.

5.1.4 Toxoplasmose Ganglionar ou Febril Aguda

É a forma mais freqüente encontrada em crianças e adultos havendo um comprometimento ganglionar, generalizado ou não, com febre alta. Geralmente de curso crônico e benigno podendo às vezes levar a complicações de outros órgãos, inclusive ocular (NEVES et al., 2005).

5.1.5 Toxoplasmose Cutânea ou Exantemática

Formação de lesões generalizadas na pele. Raramente encontrada. Os casos conhecidos foram de evolução rápida e fatal (NEVES et al., 2005).

5.1.6 Toxoplasmose Cérebroespinhal ou Meningoencefálica

Pouco freqüente em indivíduos imunocompetentes, porém, com o surgimento da Aids a freqüência aumentou consideravelmente, em decorrência da reativação de formas císticas encontradas em indivíduos com infecções latentes. Os parasitos atacam as células nervosas, provocando lesões focais múltiplas, principalmente no hemisfério cerebral ou no gânglio basal e cerebelo. Como conseqüência, podem causar cefaléia, febre, anomalias focais manifestando hemiparesia (paralisia) leve até perda da capacidade de coordenação muscular, confusão mental, convulsões, letargia, que pode progredir para estupor, coma, até morte do paciente. Em alguns pacientes foram encontradas manifestações de delírio e alucinação visual (NEVES et al., 2005).

5.1.7 Toxoplasmose Generalizada

Forma rara, mas de evolução mortal em indivíduos com resposta imune normal. Em imunedeficientes, tem sido registrados alguns casos de toxoplasmose sistêmica com o comprometimento meningoencefálico, miocárdio, pulmonar, ocular, digestivo e até testicular (NEVES et al., 2005).

  1. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da toxoplasmose pode ser clínico ou laboratorial. O diagnóstico clínico não é fácil de se realizar, pois os casos agudos podem levar à morte ou evoluir para a forma crônica. Esta pode se manifestar assintomaticamente ou então se assemelhar a outras doenças (mononucleares, por exemplo). Portanto, a suspeita clínica deverá ser confirmada por meio de diagnóstico laboratorial.

6.1.1 Diagnóstico Sorológico ou Imunológico

Avaliações sorológicas para determinar o momento em que a infecção por T. gondii foi adquirida e a fase de gestação é de fundamental importância, já que a infecção toxoplásmica, durante a gravidez, requer intervenção e tratamento. Na fase aguda da infecção pode ocorrer a toxoplasmose congênita. Os níveis de anticorpos específicos da classe IgM aumentam rapidamente após a infecção aguda adquirida e começam a declinar após vários meses, porém concentrações detectáveis podem permanecer por um ano ou mais. Por ser possível detectar níveis persistentes de IgM por longo período após a instalação da infecção adquirida, não é recomendável determinar a provável data da infecção baseando-se apenas na presença de anticorpos IgM anti-T.gondii. Assim, torna-se útil realizar o ensaio de avidez, pois se tem demonstrado que a avidez do anticorpo IgG é baixa na fase aguda da infecção e vai aumentando com o tempo, podendo ser indicativa de uma infecção antiga ou recente (CAMARGO et al., 1991).

A passagem de IgG específica pela placenta dificulta o diagnóstico da infecção congênita, pois sua presença no sangue do lactente pode refletir a imunoglobulina materna que foi passada via transplacentária durante a gestação como proteção, ou se referir à produzida pela mecanismo de defesa imune da criança. No entanto, a comparação dos títulos dos anticorpos do binômio “mãe-filho” pode diferenciar essa situação quando o recém-nascido apresentar níveis de IgG maiores do que os da mãe em no mínimo quatro diluições (FERREIRA, 2001).

A dificuldade da interpretação dos valores de IgG continua durante o acompanhamento da criança porque o anticorpo de origem materna pode persistir no sangue do lactente por até um ano. Mas a sua persistência em títulos significativos com o passar dos meses indica produção pela criança porque os níveis oriundos da mãe são decrescentes com o tempo. Após um ano, sua presença no sangue da criança significa que o sistema imune dela foi estimulado pelo T. gondii e, portanto houve infecção (BOYER et al., 1998).

6.1.1.1 Reação de Hemaglutinação Indireta

Descrito originalmente por Jacobs e Lund (JACOBS et al., 1957) com hemácias de carneiro recobertas por componentes do parasito principalmente citoplasmático, apresentava baixa sensibilidade.

Facilmente realizável, mas a reprodutibilidade dos valores fornecidos é irregular. O exame pode sofrer intervenção de substâncias antigênicas dos camundongos, e após o preparo dos elementos utilizados há obrigatoriedade de concretização da prova, uma vez que, por exemplo, o armazenamento de hemácias hidratadas ou a demora em seu manuseio durante o teste traduz-se em resultados não confiáveis, se bem que hemácias sensibilizadas mediante utilização do ácido fórmico seria convenientemente conserváveis (CIMERMAN, 2005).

A prova realizada em microtituladores de Takatsy, contendo placas escavadas, com orifícios em forma de “V” tem como princípio que: hemácias de aves sensibilizadas com extrato solúvel de trofozoítos de T. gondii formam suporte para ligação, possibilitando a formação de pontes moleculares na presença do anticorpo específico (aspecto de “tapete” de hemácias aglutinadas resultado positivo). A ausência desses anticorpos no soro impossibilita a formação das pontes antigênicas, facilitando a sedimentação das hemácias (formação de “botão de hemácia” no fundo da placa  resultado negativo – Calich) (CIMERMAN, 2005).

        1. Reação de Imunofluorescência indireta (IFI)

É considerada de boa especificidade e sensibilidade (CAMARGO et al., 1972). É também o mais seguro dos métodos de diagnóstico podendo ser usado tanto na fase aguda (pesquisa de IgM) quanto na fase crônica (pesquisa de IgG) (BIANCHI, 2005).

Tem sido empregada para amplificar o sinal de fluorescência e aumentar a sensibilidade. Essa reação tem a vantagem de utilizar toxoplasmas preservados, fixados em lâminas, tornando-a muito mais prática e segura para a rotina laboratorial, quando comparada ao Dye test (CAMARGO et al., 1972).

A prova da imunofluorescência indireta é realizada fixando-se a lâmina antígeno constituído de taquizoítos sobre este o soro a ser testado e, após incubação, um anticorpo fluorescente de especificidade dirigida para os epítopos do anticorpo ligado ao antígeno.

Esse anticorpo fluorescente conhecido ou conjugado tem então especificidade para a imunoglubilina que se quer pesquisar permitindo detectar qual classe de anticorpo esta circulante no organismo, determinando a fase em que se encontra a infecção (BIANCHI, 2005).

A inexistência de anticorpos no soro, ponte de ligação antígeno/anticorpo fluorescente demonstra resultado negativo. A evidenciação, no soro, de anticorpos IgM antitoxoplasma proporciona subsídios valiosos quanto a identificação precoce de formas congênitas da doença, presta serviços de indiscutível valor em atividades essenciais, epidemiológicas e outras (CIMERMAN & CIMERMAN, 2001).

        1. Reação de Imunoensaio Enzimático (ELISA)

Os pesquisadores Desmonts et al, desenvolveram uma técnica para detecção de IgM, denominada de ELISA duplo sanduíche (DS – ELISA IgM) ou teste de captura de IgM . Através dela foi possível detectar a presença de IgM específica para T. gondii em 92% dos indivíduos com toxoplamose recentemente adquirida, e que eram negativos em reação de imunofluorescência para IgM (DESMONTS et al., 1981).

Passou a constituir nova modalidade para o diagnóstico sorológico da toxoplasmose e diversas doenças. Os testes de ELISA (IgG e IgM) apresentam a mesma sensibilidade do de imunofluorescência indireta, enquanto que o ELISA apresenta maior sensibilidade para o anticorpo da classe IgG frente aos métodos de hemaglutinação e fixação do complemento. Para anticorpos IgM, essas reações mostram sensibilidade semelhante, embora não apresentem grau de concordância significante (CIMERMAN, 2005).

Diante do exposto, fica claro que os métodos de ELISA e IFI específicos para anticorpos da classe IgM são mais indicados para detecção de infecção aguda, apresentando positividade de 8 a 12 dias após a contaminação, tendo pico de titulação em um mês e negativando-se após, aproximadamente, 2 a 8 meses.

A permanência de cistos latentes no organismo induz um constante estímulo antigênico, revelado pela manutenção dos títulos sorológicos de anticorpos de classe IgG durante toda a vida do hospedeiro. No entanto, a coleta de duas amostras sanguíneas, é indicada principalmente a mulheres grávidas, que podem apresentar IgM e já negativada na ocasião da coleta, o que não exclui a possibilidade, remota, da infecção ter sido adquirida durante a concepção ou muito próxima desta.

Exames laboratoriais oriundos de material fetal ou recém-neonato ilustram um aspecto relevante quanto às provas sorológicas e imunoglubulinas encontradas, uma vez que, quando o IgM é encontrado a infecção congênita fetal é confirmada (anticorpo produzido pelo sistema imune da criança), enquanto que a presença de IgG leva a hipótese de simples transmissão passiva de anticorpos maternos (CIMERMAN, 2005).

        1. Reação de Western Blot

A reação de Western Blot tem mostrado que o soro materno e o da criança reconhecem diferentes antígenos do T. gondii, quando a criança está congenitamente infectada (CHUMPITAZI et al., 1995). Hofflin & Remington (HOFFLIN et al., 1985) já tinham reconhecido antígenos diferentes por anticorpos das classes IgG e IgM pela mãe e filho congenitamente infectado. Anticorpos da classe IgM e IgA podem ser identificados contra a principal proteína de superfície do T. gondii (proteína P30), pela técnica de Western Blot (GROSS et al., 1992).

        1. Reação de Imunoblot

É realizada a eletroforese dos antígenos, em gel de poliacrilamida, para a separação dos componentes protéicos, os quais são transferidos para um papel de nitrocelulose e posteriormente processados contra o soro a ser testado e visualizado através de uma reação específica. O teste é usado para determinar antígenos envolvidos nos diferentes estágios da infecção, porém, não é um teste de rotina (BIANCHI, 2005).

6.1.2 Diagnóstico Parasitológico

A pesquisa direta de T. gondii pode ser tentada a partir de diversos componentes orgânicos, tais como sangue, líquido cefalorraquidiano, saliva, escarro, medula óssea, cortes de placenta, assim como dos conteúdos coletados de infiltrados cutâneos, de manifestações exantemáticas, do baço, do fígado, músculo e, especialmente de gânglios linfáticos (CIMERMAN, 2005). Em exudatos e no líquor, os parasitas podem ser pesquisados no sedimento após centrifugação. Os toxoplasmas podem ser vistos em cortes de tecidos ou em impressões de órgãos corados por Giemsa (REY, 1991), também habitualmente usado coloração de Leishman (CIMERMAN, 2005), podendo ser usadas outras colorações.

É realizado também um exame histopatológico, sendo executado um cuidadoso diagnóstico diferencial das formas, devido à semelhança morfológica existente entre Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, Leishmania, Sarcocystis, Encephaliotozoon, Histoplasma e Cryptococcus.

Outra forma de diagnóstico desta protozoose é a semeadura de material infeccioso em cultura de tecidos; pois, por ser um parasito intracelular obrigatório, não pode ser cultivado em meios acelulares. O material semeado, após quatro dias, deve ser corado e observado ao microscópio. A presença de toxoplasmas livres no meio ou células infectadas indicam positividade.

Além das características morfológicas, existem algumas características histológicas tintoriais que auxiliam a diferenciação dos parasitos. Mas se mesmo assim, a amostra tecidual persistir duvidosa, métodos imuno-histológicos, de pesquisa genômica do parasito (PCR) e análise ultra-estrutural realizada por microscopia eletrônica podem ser aplicados (BIANCHI, 2005).

6.1.3 Diagnóstico Molecular

6.1.3.1 Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)

A PCR baseia-se na ampliação das seqüências específicas de DNA, um teste muito sensível (HOLLIMAN, 1994), pois pode detectar o parasita mesmo que ele esteja em número muito reduzido ou mesmo lisado. A demonstração de taquizoítos ou cistos teciduais é feita, geralmente, através, de diagnóstico histológico em cortes de tecidos, utilizando-se técnicas de imuno-histoquímica com uso de anticorpos específicos para o agente. A PCR baseia-se na detecção de DNA do T. gondii em fluídos corporais ou fragmentos de tecidos (HOWE et al., 1997).

A técnica de PCR tem sido muito utilizada para o diagnóstico de toxoplasmose congênita, ocular e em pacientes imunocomprometidos. Nesta linha, a PCR realizada em líquido amniótico, tecido placentário, sangue, líquor, urina, entre outros, possui valor comprovado.

O mais comum é o uso da PCR para diagnóstico de infecção congênita utilizando-se o líquido amniótico. O diagnóstico pré-natal de toxoplasmose congênita é primariamente baseado em achados na ultra-sonografia e na PCR do líquido amniótico.

A PCR realizada com 18 semanas de gestação é mais sensível, mais rápida e segura do que os procedimentos diagnósticos realizados com o sangue fetal. Este diagnóstico deve ser feito em todas as mulheres grávidas com testes sorológicos positivos para toxoplasmose e alta suspeita de infecção aguda adquirida durante a gestação e também se houver achados sugestivos de dano fetal ao ultrasom (REMINGTON et al., 2004; BORGES, 2006).

  1. TRATAMENTO

A toxoplasmose é uma das poucas infecções que possibilita diagnóstico, prevenção e tratamento na fase pré-natal. Se a mulher está com a doença ativa, portanto com risco de transmissão para o feto, o primeiro passo é evitar que ocorra a transmissão. Para isto, existe um antibiótico relativamente inocente para a grávida, a espiramicina. Independentemente da idade gestacional, deve-se iniciar espiramicina 3g/dia, divididos em três doses diárias, que devem ser mantidas até a pesquisa da infecção fetal. Depois é preciso verificar se o feto foi ou não infectado, o que implica na coleta de material do líquido amniótico por punção para pesquisar a presença de componentes do parasita (REMINGTON et al., 2004; BORGES, 2006).

 Se o feto não foi infectado, a espiramicina deve ser mantida até o final da gravidez para que o risco seja diminuído. No caso de ter havido a contaminação, a única maneira de se tratar o feto é dando remédios potentes para a gestante. Deve-se iniciar o tratamento com: Sufadiazina 4g/d + Pirimetamina 25mg/d + Ácido Folínico 15 mg/d. Este esquema deve ser alternado com o de espiramicina isoladamente a cada 4 semanas.

 A associação da pirimetamina com a sulfadiazina é tóxica para o feto e para a mãe, apresentando um efeito quelante de folatos importante, podendo levar à aplasia de medula e a teratogenicidade se utilizada no primeiro trimestre da gestação, por isso é alternada a cada 4 semanas com a espiramicina e sempre devem ser associadas ao ácido folínico (REMINGTON et al., 2004; BORGES, 2006).

Uma vez diagnosticada a infecção materna com risco de infecção fetal deve-se rastrear a infecção fetal através do PCR do líquido amniótico. Nos casos de PCR negativos, a gestante deve ser tratada com espiramicina do diagnóstico até o parto.

Nos casos de infecção fetal confirmada ou quando não puder ser afastada a infecção fetal, o tratamento é feito alternando-se dois esquemas terapêuticos:

  • Esquema I: Sulfadiazina 1g VO 6/6 horas + Pirimetamina 25mg VO 1x/dia + Ácido folínico 15mg em dias alternados VO 1x/dia;

  • Esquema II: Espiramicina 1g VO de 8/8 horas por 4 semanas.

O esquema I é contra-indicado no primeiro trimestre da gestação (só deve ser iniciado após 20 semanas), não devendo também ser utilizado no último mês, quando se deve optar pelo esquema II (quadro 1).

Quadro 1 - Tratamento de toxoplasmose na gestação.

Infecção fetal confirmada ou não avaliada

Infecção fetal afastada

Até 20 semanas

De 21 a 36 semanas

De 37 semanas até o parto

Esquema II

Alternar esquemas I e II, de 4/4 semanas.

Esquema II

Esquema II, do diagnóstico ao parto.

Tabela adaptada de Chaves Netto, H. Obstetrícia Básica. 1ª. edição, 2004.

Essas drogas agem contra a forma de multiplicação do Toxoplasma gondii,os taquizoítos, e não na forma de resistência do parasito, que são os cistos. Pode-se afirmar, por tanto, que as drogas conhecidas no momento não curam a doença, pois os cistos continuam no organismo, mas são eficazes no período de infecção aguda interferindo na multiplicação do parasito. Em outras palavras apresenta manifestações clínicas o medicamento vai ajudá-lo naquele momento interrompendo a multiplicação do parasito e estabilizando o quadro clinico. Então, é importante que o diagnostico seja realizado precocemente, logo após o nascimento e a criança receba a coberta do medicamento, evitando as seqüelas (Secretaria de Saúde do Estado do Paraná-SESA).

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