Aula 4 - Estudos de Pré-Formulação

Aula 4 - Estudos de Pré-Formulação

Estudos de Pré-FormulaçãoEstudos de PréFormulação

Tecnologia Farmacêutica 1 Prof. Guilherme Carneiro

Conceito

• Pré-formulação é o estudo das características físicas e químicas das matérias-primas ISOLADAMENTE, fármaco e excipientes, e quando elas estão ÃCOMBINADAS NUMA FORMULAÇÃO. Nestes estudos deve-se considerar a FORMA FARMACÊUTICA, a DOSE, e ainda, a facilidade de aquisição das drogas. Considerando que a homogeneidade entre diferentes fornecedores ou até mesmo de um único fornecedor varia de acordo com a rota de síntese empregada, muitas informações têm de ser geradas no laboratório de desenvolvimento

Objetivo

• Gerar informações úteis para se obter formas farmacêuticas ESTÁVEIS BIODISPONÍVEISfarmacêuticas ESTÁVEIS, BIODISPONÍVEIS, EFICAZES e INÓCUAS. Entretanto, a avaliação deve ser direcionada a FORMA FARMACÊUTICA.

Antes de iniciar um programa formal de pré-formulação deve-se considerar:

•dados físico-químicos do fármaco (incluindo a estrutura química disponibilidade de sais do estrutura química, disponibilidade de sais do fármaco);

• dose;

•disponibilidade da droga (fornecedores);

•estabilidade da droga, indicando o ensaio realizado.

As consequências de um mal trabalho de pré-formulação podem ocasionar:

•o uso de um sal insatisfatório; •má estabilidade do medicamento;•má estabilidade do medicamento;

•atividade sub-terapêutica do medicamento;

•maiores custos de desenvolvimento;

•prolongamento do tempo de desenvolvimento.

Farmacotécnica

Farmacocinética

Toxicologia

Farmacodinâmica

Fármaco

Forma FarmacêuticaVia de Administração

Pesquisa de Novos Fármacos

Nova Entidade Química

Fontes:

Sít âi•Síntese orgânica •Modificação molecular

•Isolamento a partir de plantas

Estudos Pré-Clínicos

• Características químicas • Propriedades físicas

• Propriedades químicas

•Farmacologia (eficácia, relação estrutura-atividade)

•Toxicologia (agudos e subagudos)

•P ré-formulação

•Continuados (simultâneos aos estudos clínicos):

•Toxicidade a longo prazo em animas

•Formulação do produto

•Fabricação e controles

•Desenho de embalagem, rótulo e bulas

Documentação

ANVISA MSANVISA e MS RDC 136 de 29/05/2003

Ensaios Clínicos

• Fase I (avalia a segurança)Fase I (avalia a segurança)

• Fase I (eficácia em pacientes para os quais o fármaco é destinado)

• Fase I (avalia a utilidade do medicamento de forma expandida – eficácia, segurança, relação risco-benefício)

Petição para registro de medicamento novomedicamento novo

Pós-comercialização

•Estudos clínicos de Fase IV •Farmacologia clínica / toxicologiaFarmacologia clínica / toxicologia

•Relatos de defeitos no produto

•Introdução de novos produtos da mesma categoria do produto inicial

Pré-Formulação

•Determinação de certas propriedades físicas e químicas fundamentais das moléculas do fármaco.

•Planejamento do desenvolvimento da formulação.

•Fase de aprendizagem e pesquisa.

Pré-Formulação Analítica

Atributo Teste

IdentidadeRessonância magnética nuclear (RMN)

Espectroscopia no infravermelho (IV) Espectroscopia no ultravioleta (UV) Cromatografia em camada delgada (CCD)g Calorimetria diferencial de varredura (DSC) Rotação óptica, quando aplicável

PurezaUmidade (água e solvente)

Elementos inorgânicos Metais pesados Impurezas orgânicas DSC

Pré-Formulação Analítica

Atributo Teste

Ensaio Titulação

Espectroscopiade UV HPLCHPLC

Qualidade Aparência

Odor Cor da solução pH da soluçãosaturada Ponto de fusão

Caracterização dos Fármacos

Teste Método/função/caracterização EspectroscopiaEnsaio UV simples SolubilidadeSolubilidade de fase, pureza aquosaSolubilidade intrínseca, efeitos de pH pKControle de solubilidade, formação de sal sais Solubilidade, higroscopicidade, estabilidade solventes Veículos, extração coeficiente de partição o/aLipofilicidade, atividade estrutural dissolução Biofarmácia Ponto de fusãoDSC –polimorfismo, hidratos, solvatos

Caracterização dos Fármacos

Teste Método/função/caracterização

Estabilidade (solução, sólido)Térmica, hidrólise, oxidação, fotólise, íons metálicos, pH

Microscopia Morfologia, tamanho de partícula Fl d óFlãd iid álFluxo de póFormulaçãode comprimidos e cápsulas densidade bruta ângulo de repouso

Propriedades compressionaisFormulaçãode comprimidos e cápsulas Compatibilidade do adjuvanteEscolha de adjuvante

Solubilidade

•Principalmente em meio aquoso.

• Solubilidade em meio aquoso x terapeuticamente eficaz ▫ circulação sistêmica para fazer efeito

• Insolubilidade => absorção irregular/incompletaInsolubilidade > absorção irregular/incompleta

• Solubilidade menor que a desejada => modificação química do fármaco e do tipo de medicamento em questão

• Solubilidade x Tamanho da Partícula

• Solubilidade x Ajuste do pH da solução ▫ limitado: limites fisiológicos, estabilidade

• Solubilidade x Utilização de Co-solventes

Solubilidade

•Efeito do Íon Comum:

▫o íon comum freqüentemente reduz de forma significativa a solubilidade de eletrólitos pouco solúveis.

▫Ex.: cloridratos em meio estomacal

•Salting in e Salting out

▫Salting out: remoção de moléculas de água como solvente devido à hidratação competitiva de outros íons.

▫Salting in: processo reverso, ocorre com ânions grandes (benzoato, salicilato), que “abrem” a estrutura da água.

Dissolução Liberação Dissolução Absorçãobe ação sso ução bso ção

DistribuiçãoMetabolismoEliminação

Dissolução

•Variações na atividade biológica de um fármaco => diferentes velocidades na qual ele se torna disponível no organismo.

•Velocidade de dissolução pode ser a limitante para a absorção.

•F sólidas orais: comprimidos, cápsulas, suspensões* e Intramusculares.

Dissolução

•Se afetar a absorção, afeta início, intensidade e duração da resposta, biodisponibilidade global do fármaco a partir da F.

•↑velocidade de dissolução ▫↓tamanho da partícula

▫utilizar sais mais solúveis em água

Perfis de dissolução in vitrode oxazepam Ponto de Fusão

• Determinar o ponto ou a faixa de fusão fornece informações importantes sobre o fármaco.

• Análise Térmica Diferencial (DTA) mede a diferença de temperatura entre a amostra e uma referência como função da temperatura ou do tempofunção da temperatura ou do tempo.

• Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) é semelhante à DTA, mas o instrumento mede a quantidade de energia necessária para manter a amostra na mesma temperatura que a referência (entalpia de transição).

• Mudanças de fase, transições cristalinas, fusão, evaporação, sublimação.

Polimorfismo

• As moléculas normalmente se organizam em diferentes posições e orientações, num cristal.

• Quando as condições da cristalização são variadas, algumas substâncias produzem cristais nos quais as moléculas constituintes estão alinhadas sob formasmoléculas constituintes estão alinhadas sob formas diferentes entre si na estrutura de rede.

• Essas diferentes formas cristalinas de uma mesma substância são os polimorfos.

• Af orma polimórficad e menor energia livre é a mais estável. Outras formas menos estáveis e metaestáveis tenderão a se transformar nas mais estáveis em diferentes velocidades.

Polimorfismo

• Polimorfismo x Solubilidade: forma de aumentar a solubilidade e a velocidade de dissolução, utilizando formas metaestáveis.

• Polimorfos mais solúveis: metaestáveis. São utilizáveis, pois a velocidade de conversão para os mais estáveis ép p lenta (são suficientemente estáveis por si).

• Suspensões: formas metaestáveis podem aumentar o tamanho de cristais ao se converter para formas estáveis.

• Fármacos polimórficos: esteróides, barbituratos, sulfonamidas.

• Ausência de estrutura cristalina: pó amorfo. Leva a aumento de solubilidade de um fármaco em relação ao pó cristalino.

Polimorfismo da molécula: A

Mais fácil de retirar uma molécula da estrutura, menor ponto de fusão, facilidade na dissolução, mais fácil de

B cisalhar

Caso Ritonavir

Forma cristalina Forma metaestavel

Comportamento in vitro ein vivode polimorfos (αe β) de clortetraciclina

l asm áti c a mg/mL)

Curvas de dissolução aquosa

Níveis plasmáticos em coelhos

Concentr aç ão

Tempo Solubilida de (

Tempo α β

Influência do polimorfismo in vitro(AAS) Fonte: FUNED

AR 519AR 269

Coeficiente de Partição

•Medida do caráter lipofílico de uma molécula, ou seja, sua preferência pela fase hidrofílica ou lipofílica.

•Se o soluto for adicionado em uma mistura de dois líquidos imiscíveis (ex. octanol-água), ele se distribui q(g), entre essas duas fases e alcança equilíbrio em temperatura constante.

•Importante para saber grau de absorção de um fármaco.

•Meio fisiológico = aquoso. Membranas = lipofílicas.

•Método de agitação em frasco.

Avaliação da Estabilidade

• É uma das mais importantes atividades nos estudos de pré-formulação.

• Fármacos: álcoois, fenóis, aldeídos, cetonas, ésteres, éteres, ácidos, sais, alcalóides, glicosídeos, entre outros, com diferentes reatividades e instabilidades químicas.q

• Hidrólise: as moléculas do fármaco interagem com as do solvente (água) originando produtos de clivagem.

▫ Ex.: ácido acetilsalicílico => ácido salicílico + ácido acético

▫ Ocorre com ésteres, amidas, lactonas, lactamas.

• Oxidação: perda de elétrons de um átomo ou molécula, ou perda de hidrogênio (desidrogenação). Radicais livres.

▫ Ocorre com aldeídos, álcoois, fenóis, açúcares, alcalóides, óleos e gorduras insaturados.

Avaliação da Estabilidade

• 5 tipos de estabilidade são relevantes:

▫ Química: manutenção da integridade química e da potência do ativo dentro dos limites especificados.

▫ Física: manutenção das propriedades físicas originais, incluindo aparência, paladar, uniformidade, dissolução e suspensibilidade.

Mi bi ló i há li it ti lid d it ê i▫ Microbiológica: há limites paraae sterilidadeo ur esistênciaa o crescimento microbiano. Pode ser promovida com agentes antimicrobianos.

▫ Terapêutica: efeitos terapêuticas permanecem inalterados.

▫ Toxicológica: não pode ocorrer aumento na toxicidade.

• Conhecer a estabilidade química é importante para a seleção das condições de armazenamento (temperatura, luz, umidade), do material de acondicionamento (plástico x vidro?; claro x âmbar?; batoques?)

Avaliação da Estabilidade

• Determinação da Estabilidade é com base em estudos cinéticos.

• Velocidade de alteração química e a relação com aVelocidade de alteração química e a relação com a concentração dos reagentes, produtos e outras espécies químicas.

• Influência de fatores como solvente, pressão, temperatura.

• Ordem e velocidade de reação.

Estudos de pré-formulação visando prever a estabilidade e atividade de um medicamento

•Estabilidade do fármaco isoladamente no TGI, em solução, incluindo na granulação àúmido, luz, calor, oxigênio, umidade.

•A compatibilidade do fármaco na presença de excipientes. Exemplo.: AAS + excipientes hidratados = ↓estabilidade.

•Estabilidade do fármaco frente a biotransformação pré-sistêmica.

Pré-formulação Princípio ativo Excipientes

Medicamentos ESTÁVEIS e BIODISPONÍVEIS

Formulação

Produto Estável e Eficaz

ExcipientesFármacoMétodos de Produção (Tecnologia)

Interações Princípio ativo Excipientes

* Incompatibilidades* Solubilidade * Instabilidades* Biodisponibilidade

Influência do lubrificante (estearato de magnésio) sobre a dissolução e a BD do fármaco

%Diss. Cp

Influência dos excipientes/metodologia/equipamentos (Castro W.V.,2000)

Espec.Farm. Voltaren Optamax Biofenac Ot fl

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