Imunologia clínica

Imunologia clínica

(Parte 1 de 3)

Programa de Educação Continuada a Distância

Curso de Imunologia Clínica

Aluno:

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Curso de Imunologia Clínica

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MÓDULO I 1 INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA E CONCEITOS FUNDAMENTAIS DA IMUNOLOGIA CLÍNICA 1.1 HISTÓRICO 1.2 ONTOGENIA E HEMATOPOESE 1.3 CITOCINAS 2 O SISTEMA IMUNOLÓGICO – COMPONENTES E ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL 2.1 RESPOSTA IMUNE INATA E ADAPTATIVA 2.1.1 Complexo de Histocompatibilidade Principal - MHC 2.1.2 Processamento e Apresentação de Antígenos 2.1.3 Recirculação Linfocitária 2.1.4 Ativação dos Linfócitos T e Linfócitos B 2.2 SISTEMA COMPLEMENTO 2.2.1 Via Clássica 2.2.2 Via Alternativa 2.2.3 Via das Lectinas 2.2.4 Regulação da Ativação do Sistema Complemento 2.2.5 Funções Biológicas

MÓDULO I 2.3 ANTICORPOS 2.3.1 Descrição da Estrutura Molecular dos Anticorpos 2.3.2 Propriedades e Funções dos Anticorpos 2.3.3 Abordagens sobre a Geração da Diversidade dos Anticorpos 2.3.4 Definição de Afinidade e Especificidade 2.3.5 Características da Reação Antígeno e Anticorpo

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3 PRINCIPAIS MÉTODOS IMUNOLÓGICOS UTILIZADOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO 3.1 REAÇÕES DE PRECIPITAÇÃO 3.1.1 Meio Líquido 3.1.2 Meio Gelificado 3.2 REAÇÕES DE AGLUTINAÇÃO 3.3 REAÇÃO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO 3.4 REAÇÕES DE CITOTOXICIDADE 3.5 REAÇÕES IMUNOLÓGICAS REVELADAS COM MARCADORES. 3.5.1 Imunofluorescência 3.5.2 Imunoenzimática 3.5.3 Radioimunoensaio 3.5.4 Citometria de Fluxo 3.6 AVANÇOS TECNOLÓGICOS EM IMUNOLOGIA CLÍNICA 3.6.1 Immunoblotting 3.6.2 Reação em Cadeia da Polimerase - PCR

MÓDULO I 4 DETERMINAÇÃO DA EFICIÊNCIA DAS PROVAS IMUNOLÓGICAS POR MEIO DA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE 5 CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS INFECÇÕES CAUSADAS POR PARASITAS 5.1 IMUNOPATOLOGIA DE INFECÇÕES CAUSADAS POR BACTÉRIAS EXTRA E INTRACELULARES 5.1.1 Bactérias Extracelulares 5.1.2 Bactérias Intracelulares 5.2 IMUNOPATOLOGIA DE INFECÇÕES CAUSADAS POR VÍRUS 5.3 IMUNOPATOLOGIA DE INFECÇÕES CAUSADAS POR FUNGOS

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MÓDULO IV 6 DOENÇAS RELACIONADAS AO SISTEMA COMPLEMENTO 7 DOENÇAS AUTOIMUNES 8 DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS 9 DEFICIÊNCIAS IMUNOLÓGICAS 10 ALERGIAS 1 TUMORES 12 TOLERÂNCIA E REGULAÇÃO IMUNOLÓGICA 13 IMUNIZAÇÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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1 INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA E CONCEITOS FUNDAMENTAIS DA IMUNOLOGIA CLÍNICA

A imunologia surgiu como um ramo da microbiologia e ganhou espaço com os estudos das doenças infecciosas e suas respectivas respostas. A nossa capacidade de coexistir com diversos micro-organismos de nosso ambiente depende de um conjunto de fatores, e um destes fatores é o Sistema Imune.

O Sistema Imune é um conjunto de células de defesa e/ou ataque eficaz que tem a capacidade de distinguir o que acarreta perigo para o organismo e protegê-lo contra estes patógenos oportunistas. Esta distinção ocorre por uma comunicação por meio de sinais mediados por citocinas e receptores. As células do sistema imune estão distribuídas por todo organismo, sendo encontradas alojadas nos tecidos desempenhando o papel de sentinela e circulando por vasos sanguíneos e linfáticos esperando o sinal de que o organismo foi invadido.

Independente da localização das células que compõem o Sistema Imune, estas apresentam uma característica comum: passar uma parte da sua vida na corrente sanguínea. Além disso, todas se originam da medula óssea.

Para que o Sistema Imune desempenhe bem o seu papel de defesa e/ou ataque é necessário que seus componentes diferenciem o próprio do não próprio. Desta maneira, o que não for comum ao organismo será controlado e/ou eliminado. Embora as células do Sistema Imune interajam entre si, ocorre uma classificação em dois grupos, as células que compõem a imunidade Inata, e células que compõem a imunidade Adaptativa.

Uma vez entendido como os componentes do Sistema Imune interagem, fica fácil discernir seu funcionamento na homeostase, bem como sua participação nos processos patogenéticos que possam acometer o organismo. No entanto, não há,

7 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores talvez, situação mais clara que a participação do Sistema Imune na homeostase do organismo durante uma infecção.

Sendo assim, ao entendermos os mecanismos de interação entre o hospedeiro e o patógeno fica clara a definição da Imunologia Clínica que tem o papel de investigar e orientar o clínico no diagnóstico das patogenicidades por meio de resultados de exames laboratoriais. O clínico precisa conhecer as estratégias traçadas pelo Sistema Imune para controlar e/ou eliminar os diferentes patógenos, além de saber as estratégias de evasão utilizadas pelos patógenos para driblar a defesa e o ataque do Sistema Imune.

Obviamente, do ponto de vista imunológico, um determinado agente infeccioso não precisa se restringir a uma única estratégia patogênica, de modo que a resposta imune eficiente contra o determinado micro-organismo pode incluir diversos mecanismos.

O objetivo desta apostila é fundamentar a base imunológica do estudante, interagindo os possíveis resultados laboratoriais pós-infecção mediante ativação do Sistema Imune com as estratégias de evasão dos eventuais efeitos patogenéticos.

1.1 HISTÓRICO

O conflito saúde versus enfermidade sempre existiu para todo tipo de espécie de ser vivo. E desde a pré-história é comum encontrar em pinturas rupestres homens das cavernas lambendo suas feridas, tomando muita água e ficando próximos a fogueiras quando se tinha febre.

No século XV ocorre o primeiro relato de que chineses e turcos tentaram introduzir imunidade por meio da variolação. E, em 1546, Girolamo Frascatoro observou que o contágio de uma infecção, que passa de um para outro, se origina de partículas muito pequenas (imperceptíveis).

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Edward Jenner, em 1798, descreve o primeiro relato de uma transferência de imunidade com sucesso. Jenner imunizou uma criança com varíola bovina que adquiriu proteção contra varíola humana. Este dado conferiu a Edward Jenner o título de Pai da Imunologia.

Em 1879, Louis Pasteur dá outro grande passo para a história da imunologia pelo uso das vacinas atenuadas, quando estudava as bactérias causadoras da cólera.

Elie Metchnikoff, em 1883, observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou que imunidade era em razão das células brancas do sangue.

Emil Von Behring e Kitasato, em 1890, estudando a toxina bactéria causadora da difteria mostraram que a transferência de soro de animais imunes poderia conferir proteção a animais não imunizados. Este fato era decorrente de componentes como antitoxinas presentes no soro dos animais imunes que eram capazes de neutralizar e precipitar as toxinas e ainda de aglutinar e lisar as bactérias.

Depois deste primeiro relato da proteção mediada por anticorpos, outros nomes importantes surgiram nesta linha de pesquisa como Paul Ehrlich, com a teoria seletiva da especificidade dos anticorpos e Niels Jerne, com a teoria da seleção clonal. Até que em 1978, Susumu Tonegawa descobre o mecanismo de recombinação genética e mutação somática que produz a imensa variabilidade das imunoglobulinas. Estes são alguns dos muitos nomes da história dentro da imunologia e muitos nomes ainda estão por vir.

1.2 ONTOGENIA E HEMATOPOESE

O Sistema Imune nos vertebrados é composto por dois sistemas, um fagocitário e outro linfoide, e também é composto por componentes proteicos que estão envolvidos na ativação enzimática e ativação do sistema complemento.

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O sistema fagocitário e os componentes do sistema complemento são filogeneticamente mais antigos que o sistema linfoide. Sendo que, os fagócitos estão descritos em toda a escala filogenética e os linfócitos aparecem nos vertebrados.

O sistema linfoide surge pela primeira vez nos peixes cartilaginosos e o mais interessante é que, com o surgimento do sistema linfoide, surgem juntos: o timo, o baço e uma diversidade de moléculas da superfamília das imunoglobulinas (anticorpos) (Figura 1). Este é um dado que intriga os pesquisadores e gera muitas discussões, já que o sistema linfoide surge de repente e praticamente completo como é conhecido até hoje.

Do ponto de vista embriológico, podemos observar que os três folhetos germinativos dão origem aos sistemas: Nervoso, Imuno-hematológico e o Endócrino. Estes três sistemas guardam semelhanças no seu modo de operação e influenciamse mutuamente, constituindo um supersistema denominado sistema neuroimunoendócrino que é, atualmente, um foco de pesquisa intensa.

As células do Sistema Imune surgem no mesoderma nas duas primeiras semanas de vida embrionária e são denominadas células-tronco hematopoéticas (ou do inglês hematopoietic stem cells). Estas células migram para o fígado fetal, onde ocorre a maior produção durante o desenvolvimento do feto. No início, são produzidas hemácias e plaquetas, e os leucócitos aparecem a partir do quinto mês de gestação. Posteriormente, as células-tronco hematopoéticas migram para a medula óssea em desenvolvimento e na ocasião do nascimento praticamente todo o espaço medular já está preenchido pelas células-tronco hematopoéticas. A atividade hematopoética da maioria dos ossos começa a declinar, e após a puberdade a atividade restringe-se apenas aos ossos chatos.

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FIGURA 1

Invertebrados Peixes

Cartilaginosos

Vertebrados Peixes

Cartilaginosos Vertebrados

Baço Timo Anticorpos

Invertebrados Peixes

Cartilaginosos

Vertebrados Peixes

Cartilaginosos Vertebrados

BaçoTimoAnticorpos Os fagócitos estão representados em praticamente toda escala filogenética enquanto que os linfócitos aparecem somente a partir dos peixes cartilaginosos. Junto com o surgimento dos linfócitos surgem baço, timo e anticorpos.

As células-tronco hematopoéticas dão origem a dois precursores (progenitores) um mieloide e outro linfoide. O precursor mieloide é responsável pela produção e renovação das hemácias, das plaquetas, dos basófilos, dos mastócitos, dos eosinófilos, dos neutrófilos, dos monócitos e das células dendríticas. Enquanto que o precursor linfoide está responsável pela produção e renovação dos linfócitos T, dos linfócitos B e das células Natural Killer (NK) (Figura 2).

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FIGURA 2

Hematopoese. Formação das diferentes linhagens celulares sanguíneas a partir de um precursor linfoide e um precursor mieloide.

1.3 CITOCINAS

As citocinas são proteínas secretadas por células não imunes, e principalmente por células imunes, os leucócitos. Estes mediadores são responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes e estão envolvidos no crescimento, na motilidade, na diferenciação e principalmente na função desempenhada pela célula. As citocinas recebem outra denominação, interleucinas (IL), que se define pelo fato dos leucócitos a produzirem e a sua ação ser sobre

12 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores outros leucócitos. Com o passar dos anos e o aprimoramento no estudo destes mediadores observou-se que algumas interleucinas produzidas por leucócitos também agiam sobre outras células que não os leucócitos. Este termo se tornou inadequado, mas por razões históricas o nome permaneceu e a cada descoberta de uma nova citocina acrescenta-se um número à sigla IL (por exemplo, IL-1, IL-2 e assim sucessivamente).

As citocinas medeiam e regulam as reações imunes e inflamatórias. Embora elas sejam diferentes, algumas citocinas podem compartilhar das mesmas propriedades.

A produção de uma determinada citocina é um evento breve e autolimitado, já que as citocinas não são armazenadas como moléculas pré-formadas e a sua síntese somente ocorre na presença do fator patogenético. A ação de uma citocina normalmente é pleiotrópica, por apresentar a habilidade de agir sobre diferentes tipos celulares. Esta propriedade permite que a citocina medeie diferentes efeitos biológicos.

Outra propriedade importante destes mediadores é a sua redundância, já que duas ou mais citocinas possuem os mesmos efeitos funcionais. Além disso, a produção de uma citocina pode inibir a produção de outra (antagonismo). Em determinada situação a produção de uma citocina intensifica a ação de outra, efeito denominado de sinergismo.

A ação de uma citocina pode ser local ou sistêmica, mas a maioria das citocinas tem ação local. Esta ação pode ser exercida sobre a própria célula secretora (ação autócrina) e/ou atuar sobre uma célula adjacente (ação parácrina) e ainda quando produzidas em grandes quantidades podem agir sobre células que estão distantes do local da infecção (ação endócrina).

As citocinas podem ser dividas em três categorias básicas de funcionalidade. Estas ações iniciam-se após a ligação das citocinas aos seus receptores específicos localizados nas membranas das células-alvo. Deste modo, as citocinas podem mediar e regular a imunidade inata ou mediar e regular a imunidade adaptativa ou ainda estimular a hematopoese.

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Dentre as citocinas que medeiam a imunidade inata estão o Fator de

Necrose Tumoral – alfa (TNF-α principal mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas), IL-1 (função semelhante a do TNF-α), IL-12 (principal mediador da resposta imune inicial frente a patógenos intracelulares e é o indutor essencial da imunidade mediada por células) e Interferons Tipo I (IFNs α e β, são os principais mediadores da resposta imune inicial frente a vírus) e a IL-10 (principal citocina inibidora de macrófagos e células dendríticas ativadas).

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