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O reumatologista revisita: Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das necessidades mais antigas da humanidade. Desde o isolamento da salicilina e a demonstração dos seus efeitos antipiréticos em 1829 por Leraux, um longo caminho de pesquisa vem sendo trilhado.

O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre reumática como agente antipirético e no tratamento da gota em 1875. O enorme sucesso do fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Depois de demonstrado seus efeitos antiinflamatórios, este medicamento foi introduzido na Medicina em 1899 por Dresser, com o nome de aspirina, imortalizando o seu nome para sempre na his- tória da medicina(1,3,6) .

Devida a sua toxicidade (principalmente intolerância gastrointestinal), procurou-se sintetizar outras substâncias com menores efeitos adversos e, assim, desenvolveu-se o primeiro antiiflamatório não salicilato, a fenilbutazona, no início de 1950. No entanto, observou-se associado a este fármaco o aparecimento de casos de agranulocitose, o que levou, progressivamente ao seu abandono, sendo raramente utilizado. Em 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com intensas ações analgésica e antiinflamatória, desenvolvido para substituir a fenilbutazona(1,4). E, a partir deste período, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sintetizados, procurando-se encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos indesejáveis, principalmene gastrointestinal e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac, nimesulida, fentiazac, e muitos outros. Estes, nos dias atuais, têm sido denominados de AINEs tradicionais.

Em 1971, Sir John Vane e cols. estudando a atividade antiinflamatória da aspirina conseguiram demonstrar que esta ação estaria ligada a capacidade desta substância inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de uma provável competição com o sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX). Na mesma época, Sérgio Ferreira, pesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente com

Vane, levantou a hipótese de que haveria isoformas desta enzima. Foi somente, em 1990, que se conseguiu demonstrar que a COX é efetivamente constituída por duas isoformas principais, com características químicas e fisiológicas bem definidas, a COX-1 (constitucional ou fisioló- gica) e a COX-2 (induzida ou inflamatória)(1) .

Os anos seguintes testemunharam o desenvolvimento de inúmeros antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores seletivos de COX-2, numa tentativa de aumentar a aceitação dessas medicações pelos pacientes, reduzir a toxicidade (principalmente gastrintestinal), e aumentar o efeito antiinflamatório. A Tabela 1 mostra a classificação dos AINEs, baseada nas estruturas químicas de fármacos convencionais ainda de uso corrente, ao lado daqueles considerados com maior seletividade anti- COX-2 (meloxicam, nimesulida, celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe)(3,6) .

Os AINEs têm sido a classe de medicações mais prescrita na área da Reumatologia, porém algumas preocupações a respeito da segurança desses fármacos (agora na área cardiovascular) tornam esta prática desafiadora. Desde 2004, com a retirada do rofecoxibe e valdecoxibe do mercado, as prescrições dos AINEs tiveram uma queda de 15% nas prescrições(2) .

Elaine Cristina Almeida Monteiro

Médica especializanda (E2) do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Médica estagiária do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo “Francisco Morato de Oliveira” (HSPE-SP “FMO”).

Juliana Maria de Freitas Trindade

Médica residente (R2) do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFPE. Médica Estagiária do Serviço de Reumatologia do HSPE-SP “FMO” .

Ângela Luzia Branco Pinto Duarte

Professora Titular e Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFPE.

Wiliam Habib Chahade Diretor Técnico do Serviço de Reumatologia do HSPE – SP “FMO”.

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200853

Os AINEs compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional. São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam, significativamente, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia têm maiores concentrações da forma livre da droga, que corresponde à sua forma ativa. Sua absorção é rápida e completa, depois de administração oral (exceto as preparações entéricas e de liberação lenta). Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. A indometacina, o meclofenamato

Essencialmente, todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina; embora o sulindac também possa ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar(4) .

Os salicilatos têm a meia-vida ampliada com o au- mento da concentração plasmática da droga. Isso se deve ao fato da aspirina apresentar cinética de ordem zero, devido à capacidade limitada do fígado de biotransformá-

Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves alterações no humor e na função cognitiva.

Sabemos que as PGs são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é obtido da dieta ou do ácido linoléico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais exercendo várias funções. Quimicamente são parte de um grupo chamado eicosanóides, derivados do ácido aracdônico e liberado de fosfolipídeos de membrana de células lesadas, por ação catalítica da fosfolipase A2. As cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a hidroperoxidase catalisam as etapas seqüenciais de síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos) e as lipoxigenases transformam o ácido ara- cdônico em leucotrienos e outros compostos(1,6) .

O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e conseqüente redução da conversão do ácido aracdônico ou araquidônico (A) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do A produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs)(1,6) .

As prostaglandinas têm ação vasodilatadora. A PGD2 é liberada de mastócitos ativados por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe a ação de linfócitos e outras células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias. Além de promoverem vasodilatação, sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação(1,6) (Figuras 1 e 2). A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária(1,4) .

Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capi- lar e ativam os receptores nocigênicos(1,4) .

Existem pelo menos duas isoformas de COX que apresentam diferenças na sua regulação e expressão. A atividade de ambas as isoformas são inibidas por todos os AINEs em graus variáveis. A COX-1 e COX-2 possuem

Tabela 1 - Classificação química dos principais agentes antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

Ácido salicílico e derivados Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, diflunisal

Ácidos indol e indol acéticos Indometacina, sulindaco, etodolac

Ácidos hetero aril-acéticos Tolmetina, diclofenaco, aceclofenaco, cetorolaco

Ácidos arilpropiônicos

Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina

Ácidos antranílicos (fenamatos) Ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico

Ácidos enólicos Piroxicam, tenoxicam, meloxicam

Alcanones (não acídicos) Nabumetona

Furanona diaril-substituído Refecoxib

Pirazol diaril-substituído Celecoxib

Sulfonanilida Nimesulida

Fonte: Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª ed. 2001.

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200854

Figura 2 - Efeitos fisiológicos das prostaglandinas (AINEs - 1ª parte. Fonte Giorgi RDN, Temas em Reumatologia 2005; 5-8).

Figura 1 - Cascata do ácido aracdônico (Figura retirada de w.sistemanervoso.com)

PGF2

PGH2 redutase Útero

PGE2-isomerase Macrófagos

Mastócitos

PGE2

Ventilação Hiperalgesia

Febre Diurese Imunomodulação

Contração do músculo liso

Broncoconstrição Risco de abortamento

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