(Parte 2 de 4)

Contração do músculo liso Inibição da agregação

PGE-ααααα PGD2

PGD2-isomerase Cérebro

Mastócito

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200855

60% de homologia na sua seqüência de aminoácidos expressa em muitos tecidos (Figura 3). As COX-1, ditas como constitutivas, auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregação plaquetária e modulação do fluxo plasmático

A COX-2 é uma enzima indutível, geralmente indetectável na maioria dos tecidos, sua expressão é aumentada em processos inflamatórios. Ela é expressa constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmente no sistema reprodutor feminino. Sua atividade é importante na modulação do fluxo sangüíneo glomerular e balanço hidroeletrolítico. Sua expressão é inibida pelos glicocorticóides, o que explicaria os seus efeitos an- tiinflamatór ios(3,4) .

Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode ser encontrada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é pontencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode representar um mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara(3,5,25) .

A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de

PG mediante a inativação da COX A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase; não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamató- rios(7) .

A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos colaterais: gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncopespasmo. O efeito antitrombótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a produção do TX e ocasionando o predomínio da atividade de

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Os AINEs tradicionais existentes apresentavam sérios efeitos colaterais que limitavam a sua utilização, principalmente a médio e a longo prazo, em enfermidades reumáticas crônicas. Todos, de forma mais ou menos constante, traziam sérios transtornos gástricos e intesti-

Figura 3 - Enzimas cicloxigenases 2 e 1(diferenciadas pelos aminoácidos valina e isoleucina, respectivamente). (Figura retirada de GUT.Intervención específica sobre la ciclooxigenasa tipo I: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999. pg 1-16 w.javeriana.edu.co/.../ i_a_revision34.html ).

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200856 nais. Também nos rins as complicações eram tão sérias que os antigos a denominavam de nefropatia analgésica, caracterizada por necrose papilar, hipertensão arte- rial e, finalmente, insuficiência renal (10,1,19) .

Essas complicações, freqüentemente observadas na primeira metade deste século, puseram em marcha uma busca incessante de novos medicamentos que fossem eficazes e tivessem maior margem de segurança com

O primeiro antiinflamatório lançado para comercialização a partir desse conceito foi o meloxicam, desenvolvido a partir de uma molécula que apresenta atuação inibindo preferencialmente a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs já em uso, como o etodolaco e a nimesulida, também se mostraram inibidores preferenciais ou seletivos para COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe (Tabela 2).

Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na maioria dos AINEs e, por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira seletiva, que difere daquela dos outros antiinflamatórios. Apresentam baixa hidrossolubilidade, o que dificul- ta a sua administração parenteral(13) .

PERFIL CLÍNICO DOS AINEs E SEUS EFEITOS COLATERAIS (Tabela 3)

Gastrointestinal

Todos AINEs convencionais têm a tendência de causar efeitos adversos gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e causar dano tecidual (como úlceras) no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso(6) .

Muitos AINEs são derivados do ácido carboxílico e se encontram na forma não ionizada no lúmen gástrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa gástrica. Com a mudança de pH ácido para neutro, no interior da mucosa, a droga ionizada é armazenada temporariamente no interior das células epiteliais, o que causa dano às mesmas. Entretanto, esse dano “tópico” não parece ser de fundamental importância para a patogênese da sintomatologia ulcerosa. Essa última se deve principalmente a uma conseqüência da inibição sistêmica da atividade COX-1 da mucosa gastrointestinal (GI). Mesmo a administração intramuscular ou intravenosa de aspirina ou outros AINEs pode causar úlceras gástricas

Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sangüíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária, aumentando os riscos de sangramento. A indometacina, o sulindac e o meclofenamato sódico apresentam acentuada recirculação enteropática, o que aumenta os efei- tos tóxicos destes fármacos(6) .

Tabela 2 - Classificação atual dos AINEs

Inibidores seletivos da COX-1 Aspirina (em baixas doses) Inibidores não seletivos da COX

Aspirina (em altas doses), piroxicam, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona

Inibidores seletivos da COX-2 Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato Inibidores altamente seletivos da COX-2 Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe

Tabela 3 - Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs

Efeitos leves Dispepsia Erosões gastrointestinais (estômago > bulbo duodenal)

Efeitos moderadosAnemia ferropriva Úlceras gastrointestinais (estômago e intestino)

Efeitos gravesSangramento gastrointestinal severo (estômago > bulbo duodenal > esôfago > intestino grosso e delgado)

Perfuração aguda (bulbo duodenal > cólon) Obstrução gástrica

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200857

A associação com o óxido nítrico

O óxido nítrico (ON) pode ter um papel intermediário na citoproteção da mucosa gástrica. Com papel similar a COX 1, a sintase constitutiva do óxido nítrico (sON) é importante na manutenção da integridade da mucosa gástrica. Duas enzimas contribuem para a atividade basal e constitutiva da sON: a sON neuronal (sONn, tipo 1) e SON endotelial (sONe, tipo 3).Os mecanismos citoprotetores do óxido nítrico são paralelos aos efeitos das PGs e incluem mediação da liberação do muco gástrico, manutenção da função da barreira epitelial e aumento do fluxo sangüíneo da mucosa. Existe ainda a sintase indutiva do óxido nítrico (sONi, tipo 2) que está associada com processos inflamatórios, similar a COX-2. Entretanto, a relação entre as várias enzimas COX e sON não foram completamente elucidadas. Muitos estudos mostram que ambas as enzimas estão envolvidas na manutenção da integridade da mucosa gástrica, assim como na restituição epitelial. AINEs associados ao ON têm sido desenvol-

A maioria dos AINEs inibem a COX-1 e a COX-2 de forma não seletiva e assim diminuem a produção de PGs gástricas em pequenas concentrações (<1µM). Os inibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores da COX-3 (paracetamol) preservam a proteção mediada por PGs gástricas. Entretanto, os inibidores seletivos da COX-2 em altas doses podem perder sua especificidade e também bloquear a COX-1 no estômago e duodeno

O FDA (Food and Drug Administration), agência norte-americana que controla o uso de medicamentos naquele país, estima que úlceras gastrointestinais, sangramentos e perfurações ocorrem em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes usando AINEs por três meses e, aproximadamente, 2% a 5% naqueles usando por um ano. A maioria dessas complicações ocorrem em pacientes que não tinham história pregressa de eventos gas-

Há um grande número de fatores que aumenta o risco de sangramento intestinal ou morte por causas gastrointestinais (GI). Os principais fatores de risco que estão relacionados com o desenvolvimento de úlceras gastroduodenais, causadas pelo uso de AINEs, são a idade avançada, sexo feminino, história de úlcera, uso concomitante de corticosteróide, altas doses de AINEs (incluindo o uso de mais de um) uso concomitante de anticoagulantes e a presença de doença sistêmica grave. Os possíveis fatores associados são a infecção concomitante com Helicobacter pylori, tabagismo e ingestão

Aspirina em doses menores que 100 mg/dia pode inibir a geração de PGs e causar dano gástrico. Após parada do uso de doses baixas de aspirina (<100 mg/ dia), o estômago necessita de cinco a oito dias para recuperar a atividade da COX-1 e a síntese das PGs protetoras. Estudos epidemiológicos placebos-controlado mostram que existe um risco elevado de eventos graves com o aumento da dose da aspirina(14) .

Há controvérsias na literatura quanto à associação do H. pylori e os AINEs na patogênese da úlcera gástrica. Em metanálises recentes e revisão sistemática da literatura (um total de 21 estudos) se observaram que: o risco de úlcera péptica sem complicações em usuários de AINEs foi significativamente maior entre os pacientes com H. pylori positivo, comparados com os pacientes sem a bactéria; a doença ulcerosa péptica foi mais comum em pacientes com H. pylori positivo comparados com àqueles sem H. pylori, independente do uso de AINEs. A erradicação desta bactéria deve ser reservada aos paci- entes com história de doença péptica(14,15) .

Os sintomas pépticos, bem como a prevenção de úlceras gástricas são manejados com medidas gerais e a utilização de medicamentos. Cuidados simples como a administração com as refeições podem minimizar os sintomas. Os bloqueadores H2 se mostraram eficazes na prevenção da úlcera duodenal. Pode-se, ainda, considerar o uso profilático de antiulcerosos, sobretudo em pacientes de alto risco, como idosos, pacientes com história recente de ulceração péptica, os que recebem outras drogas ulcerogênicas e os que desenvolveram anemia quando previamente tratados com AINEs(16). Um estudo recente mostrou que o omeprazol foi superior à ranitidina em cicatrizar, prevenir úlceras e erosões gastroduodenais, bem como controlar sintomas dispépticos nos pacientes que faziam uso diário de AINEs(17). Torna-se necessário suspender, ou não iniciar, o uso destes antiinflamatórios quando os benefícios podem ser suplantados por efeitos gastrointestinais indesejáveis, cuja

Estudos randomizados controlados têm comprovado a diminuição na incidência de úlceras e de suas complicações com uso de inibidores da COX-2(20-23).Em idosos a prevenção secundária de sangramento por úlceras induzidas por AINEs com uso de inibidores seletivos da COX-2 teve resultados equiparáveis ao uso de AINEs tradicionais com inibidores de bomba de prótons, embora o número de casos desse estudo tenha sido

O Colégio Americano de Gastroenterologia recomenda a profilaxia medicamentosa nos pacientes com os se-

TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 200858 guintes fatores de risco: idade > 60 anos, história prévia de evento gastrointestinal (úlcera, hemorragia), uso de altas doses de AINEs, uso de glicocorticóides e uso as-

Cardiovascular

Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram ao mercado com o objetivo de promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação(36) .

Desde o lançamento dos coxibes (celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe) se tem questionado se tais eventos estariam relacionados a eventos de classe e/ou relação dose-efeito, como também se a aspirina poderia interferir nesses eventos. Outra questão levantada foi se os AINEs tradicionais poderiam apresentar riscos semelhantes aos co-

No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de tromboxane A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à vasocons- trição e ao remodelamento vascular(3) .

A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos

Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de prostaciclina vascular, poderiam afetar o equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do ácido aracdônico teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos cardio-

(Parte 2 de 4)

Comentários