Slides do livro de farmacologia Golan

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Golan

Princípios de Farmacologia A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia w.grupogen .com.br http://gen-io.grupogen .com.br

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Capítulo 1 Interações Fármaco–Receptor

Primária

Aminoácidos

Hélice alfaHélice alfa

Lâmina β pregueada

Lâmina beta

Secundária Terciária

Quaternária

Fig. 1.1 Níveis de estrutura das proteínas. A estrutura de uma proteína pode ser dividida em quatro níveis de complexidade, conhecidos como estrutura primária, secundária, terciária e quaternária. A estrutura primária é determinada pela seqüência de aminoácidos que compõem a cadeia polipeptídica. A estrutura secundária é determinada pela interação de átomos de hidrogênio de carga positiva com átomos de oxigênio de carga negativa em carbonos da mesma cadeia polipeptídica. Essas interações resultam em diversos padrões secundários característicos de conformação da proteína, incluindo a hélice a e a lâmina b pregueada. A estrutura terciária é determinada por interações de aminoácidos que estão relativamente distantes no arcabouço da proteína. Essas interações, que incluem ligações iônicas e ligações de dissulfeto covalentes (entre outras), conferem às proteínas a sua estrutura tridimensional característica. A estrutura quaternária é determinada pelas interações de ligação entre duas ou mais subunidades protéicas independentes.

Asp 381

Fármaco Fármaco

Phe 382 Gly 383

Asp 363 Tyr 393Asn 368Arg 367

Alça de ativação da cinase

Fig. 1.2 Base estrutural da inibição enzimática específica: interação do imatinibe com a BCR-Abl. A. A porção cinase da BCR-Abl tirosinocinase é mostrada em formato de fita (cinza). Um análogo do imatinibe, um inibidor específico da BCR-Abl tirosinocinase, é mostrado na forma de modelo espacial (azul). B. Diagrama detalhado das interações intermoleculares entre o fármaco (na cor azul) e os resíduos de aminoácidos da proteína BCR-Abl. As ligações de hidrogênio estão indicadas por linhas tracejadas, enquanto as interações de van der Waals (indicadas por halos ao redor do nome do aminoácido e sua posição na seqüência da proteína) são mostradas para nove aminoácidos com cadeias laterais hidrofóbicas. C. A interação do fármaco (azul) com a proteína BCR-Abl (cinza) inibe a fosforilação de uma alça de ativação crítica (formato em fita de cor azul intensa), impedindo, assim, a atividade catalítica.

Fig. 1.3 Quatro tipos principais de interações entre fármacos e receptores. As interações fármaco–receptor podem ser divididas, em sua maioria, em quatro grupos. A. O fármaco pode ligar-se a canais iônicos que se estendem pela membrana plasmática, produzindo uma alteração na condutância do canal. B. Os receptores hepta-helicoidais que se estendem através da membrana plasmática estão acoplados funcionalmente a proteínas G intracelulares. Os fármacos podem influenciar as ações desses receptores através de sua ligação à superfície extracelular ou à região transmembrana do receptor. C. O fármaco pode ligar-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana e causar uma alteração de sinalização no interior da célula, por meio da ativação ou inibição de um domínio intracelular enzimático (boxe retangular) da molécula do receptor. D. Os fármacos podem sofrer difusão através da membrana plasmática e ligar-se a receptores citoplasmáticos ou nucleares. Trata-se freqüentemente da via utilizada pelos fármacos lipofílicos (por exemplo, fármacos que se ligam a receptores de hormônios esteróides). Alternativamente, os fármacos podem inibir enzimas no espaço extracelular, sem a necessidade de atravessar a membrana plasmática (não mostrado).

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O Comporta do receptor fechada

Sítios de ligação do ligante

Comporta do receptor aberta

C Acetilcolina

Fig. 1.4 Receptor nicotínico de acetilcolina regulado por ligante. A. O receptor de acetilcolina (ACh) da membrana plasmática é composto de cinco subunidades — duas subunidades a, uma subunidade b, uma subunidade g e uma subunidade d. B. A subunidade g foi removida para mostrar a estrutura esquemática interna do receptor, demonstrando que ele forma um canal transmembrana. Na ausência de ACh, a comporta do receptor está fechada, e os cátions (mais especificamente íons sódio [Na]) são incapazes de atravessar o canal. C. Quando a ACh liga-se a ambas as subunidades a, o canal abrese, e o sódio pode seguir ao longo de seu gradiente de concentração para dentro da célula.

Efetor Ligação do agonista

1Difusão de α-GTP para o efetor 2Ativação do efetor

Troca de GTP-GDP Ativação da proteína G

Agonista

1 Agonista não-ligado 2Hidrólise do GTP

3Reconstituição da proteína G heterotrimérica

Efetor ativadoGDP GTP

Receptor

3GDP

Fig. 1.5 Ativação de uma proteína G mediada por receptor e a sua interação resultante com efetores. A. No estado de repouso, as subunidades a e bg de uma proteína G estão associadas entre si, e o GDP está ligado à subunidade a. B. A ligação de um ligante extracelular (agonista) ao receptor acoplado à proteína G determina a troca de GDP por GTP na subunidade a. C. A subunidade bg dissocia-se da subunidade a, que se difunde para interagir com proteínas efetoras. A interação da subunidade a associada ao ATP com um efetor ativa este efetor. Em alguns casos (não ilustrados), a subunidade bg também pode ativar proteínas efetoras. Dependendo do subtipo de receptor e da isoforma específica de Ga, a Ga também pode inibir a atividade de uma molécula efetora. A subunidade a possui atividade intrínseca de GTPase, que resulta em hidrólise do GTP a GDP. Isso leva à reassociação da subunidade a com a subunidade bg, dando início a um novo ciclo.

ATP cAMP

PKC (ativa)

IP3 DAG

Agonista Receptor

Fosforilação de proteínas

Fosforilação de proteínas

Adenilil ciclase

Fig. 1.6 Ativação da adenilil ciclase (AC) e da fosfolipase C (PLC) por proteínas G. As proteínas G têm a propriedade de interagir com vários tipos diferentes de moléculas efetoras. O subtipo de proteína Ga que é ativado freqüentemente determina o efetor a ser ativado pela proteína G. Duas das subunidades mais comuns de Ga são a Ga e a Ga, que estimulam a adenilil ciclase e a fosfolipase C, respectivamente. A. Quando estimulada pela Ga, a adenilil ciclase converte o ATP em AMP cíclico (cAMP). A seguir, o cAMP ativa a proteinocinase A (PKA), que fosforila diversas proteínas citosólicas específicas. B. Quando estimulada pela Ga, a fosfolipase C (PLC) cliva o fosfolipídio de membrana fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP) em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5- trifosfato (IP). O DAG difunde-se na membrana para ativar a proteinocinase C (PKC), que, a seguir, fosforila proteínas celulares específicas. O IP estimula a liberação de Ca do retículo endoplasmático para o citosol. A liberação de cálcio também estimula eventos de fosforilação de proteínas, que levam a alterações na ativação de proteínas. Apesar de não estarem ilustradas aqui, as subunidades bg das proteínas G também podem afetar determinadas cascatas de transdução de sinais celulares.

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Tyr Tyr Tyr

Tyr Tyr P Tyr P

Ser/Thr Ser/Thr

Tyr TyrP

P Ser/Thr Ser/ThrP

TyrP Tyr

GTP cGMP E

Atividade de tirosinocinase

Cinase inativa Cinase ativada Atividade de tirosinocinase

Atividade de serina/ treoninocinase

Atividade de guanilil ciclase

Atividade de tirosinofosfatase

Proteína citoplasmática

Fig. 1.7 Principais tipos de receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos. Existem cinco categorias principais de receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos. A. O maior grupo é constituído pelos receptores com tirosinocinases. Após ativação induzida pelo ligante, esses receptores sofrem dimerização e transfosforilam resíduos de tirosina no receptor e, com freqüência, em proteínas citosólicas alvo. O receptor de insulina e a proteína BCR-Abl fornecem exemplos de receptores com tirosinocinases. B. Alguns receptores podem atuar como tirosinofosfatases.

Hormônio esteróide

Receptor de hormônio

Núcleo Chaperone

Fig. 1.8 Ligação de uma molécula lipofílica a um fator de transcrição intracelular. A. As pequenas moléculas lipofílicas podem sofrer difusão através da membrana plasmática e ligar-se a fatores de transcrição intracelulares. Este exemplo mostra a ligação de um hormônio esteróide a um receptor de hormônio citosólico, embora alguns receptores pertencentes a essa classe possam estar localizados no núcleo antes da ligação do ligante. B. A ligação do ligante desencadeia uma mudança na conformação do receptor (e, freqüentemente, a dissociação de uma proteína repressora chaperone), que determina o transporte do complexo ligante–receptor para o núcleo. No interior do núcleo, o complexo ligante–receptor sofre tipicamente dimerização. No exemplo ilustrado, a forma ativa do receptor é um homodímero (dois receptores idênticos ligados entre si); todavia, pode haver também a formação de heterodímeros (como o receptor de hormônio tireoidiano e o receptor retinóide X). C. O complexo ligante–receptor dimerizado liga-se ao DNA e, a seguir, pode recrutar co-ativadores e co-repressores (não ilustrados aqui). Esses complexos alteram a taxa de transcrição gênica, resultando em alteração (para cima ou para baixo) na expressão das proteínas celulares.

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Seqüestro

Endossomo Lisossomo

Degradação

Fosforilação pela PKA e/ou βARK

Agonista

ALigação da β-arrestina β-arrestina

Ligação à proteína G impedida

Fig. 1.10 Regulação dos receptores b-adrenérgicos. Os receptores b-adrenérgicos ligados a agonistas ativam proteínas G, que, a seguir, estimulam a atividade da adenilil ciclase. A. A estimulação repetida ou persistente do receptor pelo agonista resulta em fosforilação de aminoácidos na extremidade C-terminal do receptor pela proteinocinase A (PKA) e/ou pelo receptor b-adrenérgico com cinase (bARK). A seguir, a b-arrestina liga-se ao domínio fosforilado do receptor e bloqueia a ligação da G, com conseqüente diminuição da atividade da adenilil ciclase (efetor). B. A ligação da b-arrestina também leva ao seqüestro do receptor em compartimentos endossômicos, neutralizando efetivamente a atividade de sinalização do receptor b-adrenérgico. A seguir, o receptor pode ser reciclado e reintroduzido na membrana plasmática. C. A ocupação prolongada do receptor pelo agonista pode levar à infra-regulação do receptor e sua eventual degradação. As células também podem diminuir o número de receptores de superfície através da inibição da transcrição ou da tradução do gene que codifica o receptor (não ilustrado).

ATP cAMP ATPcAMP

GTP αsGTP αsGDP αs GTP αi GTP αi GDP

Resultado final = efeito integrado

ReceptorLigante 1Ligante 2ReceptorAdenilil ciclase

Fig. 1.9 Convergência de sinalização de dois receptores. A transdução de cascatas de sinalização intracelulares utiliza um número limitado de mecanismos. Em alguns casos, isso propicia a convergência, em que dois receptores diferentes exercem efeitos opostos, que tendem a negar-se um ao outro na célula. Em um exemplo simples, dois receptores diferentes acoplados à proteína G podem ser estimulados por diferentes ligantes. O receptor ilustrado à esquerda está acoplado à Ga, uma proteína G que estimula a adenilil ciclase a catalisar a formação de cAMP. O receptor ilustrado à direita está acoplado à Ga, uma proteína G que inibe a adenilil ciclase. Quando ambos os receptores são ativados simultaneamente, podem atenuar ou até mesmo neutralizar um ao outro, como mostra a figura. Algumas vezes, a sinalização através de uma via pode alternar, quando os dois receptores são ativados de modo seqüencial.

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Capítulo 2 Farmacodinâmica

Fármaco A Fármaco B

Fármaco A Fármaco B

KdA KdB

KdA KdB

[L] [R0]

[LR] [R0]

A Linear B Semilogarítmico

Fig. 2.1 Curvas de ligação ligante–receptor. A. Gráfico linear de ligação fármaco–receptor para dois fármacos com valores distintos de K. B. Gráfico semilogarítmico da mesma ligação fármaco–receptor. A K é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação fármaco–receptor — um valor mais baixo de K indica uma interação fármaco–receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude dessa relação, o Fármaco A, que apresenta uma K mais baixa, irá se ligar a uma maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer concentração de fármaco. Observe que a K corresponde à concentração do ligante [L] em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo ligante. [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre (não-ligado), [LR] é a concentração de complexos ligante–receptor, e R é a concentração total de receptores ocupados e desocupados. Por conseguinte, é a ocupação fracionária de receptores, ou a fração de receptores totais ocupados (ligados) pelo ligante.

Fármaco A Fármaco B

Fármaco A Fármaco B

EC50(A) EC50(B)

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