Fluconazol - introdução, mecanismo de ação entreoutros.

Fluconazol - introdução, mecanismo de ação entreoutros.

Cyro Barbosa Caldeira Fluconazol - introdução, mecanismo de ação entre outros. 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA – UnB Brasília - DF 2011

2 Cyro Barbosa Caldeira Fluconazol - introdução, mecanismo de ação entre outros. UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA – UnB Brasília - DF 2011 2 Cyro Barbosa Caldeira Fluconazol - introdução, mecanismo de ação entre outros. UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA – UnB Brasília - DF 2011

3 Índice 1 Introdução .................................................................................................................. 4 2 Mecanismo de Ação ................................................................................................. 6 3 REME e RENAME ....................................................................................................... 8 4 Efeitos Adversos ....................................................................................................... 8 5 Resistência e Insensibilidade ............................................................................. 9 6 Segurança ................................................................................................................. 10 7 Interações medicamentosas .............................................................................. 11 8 Bibliografia .............................................................................................................. 12 3 Índice 1 Introdução .................................................................................................................. 4 2 Mecanismo de Ação ................................................................................................. 6 3 REME e RENAME ....................................................................................................... 8 4 Efeitos Adversos ....................................................................................................... 8 5 Resistência e Insensibilidade ............................................................................. 9 6 Segurança ................................................................................................................. 10 7 Interações medicamentosas .............................................................................. 11 8 Bibliografia .............................................................................................................. 12

4 1 Introdução Fungos são um grupo à parte, com certas características próprias como parede celular composta de quitina e glicano, além de possuírem na composição de suas membranas plasmáticas a presença de ergosterol e lanosterol, análogos ao colesterol nas membranas animais.(Brandt e Warnock, 2003) Desde tempos muito remotos, os fungos estiveram presentes na face da Terra, habitando os ambientes mais diversificados - desde a neve do ártico até as florestas tropicais. Sendo capazes de viver em tais ambientes, logo é previsível que habitem outros seres vivos, incluindo o ser humano. Até o momento, mais de 100.0 espécies de fungos foram encontradas e catalogadas, embora menos que 500 dessas espécies tenham sido associadas à doenças humanas, e não mais do que 100 sejam capazes de causar infecções em indivíduos saudáveis, o restante só são capazes de produzir doenças em hospedeiros debilitados ou imunossuprimidos.(Brandt & Warnock, 2003) Muitas espécies de fungos têm grande importância econômica em áreas como agricultura, culinária, indústria farmacêutica, laticínios etc. No entanto, por habitarem os seres vivos, muitas vezes os fungos se tornam ameaças reais à vida das pessoas e animais. Muitos fungos produzem micotoxinas(Amanita virosa) e outros que fazem parta da nossa microbiota (Candida Albicans) podem acabar por se proliferarem de forma incontrolável e se tornarem uma ameaça(micoses). Atualmente, dispomos de medicamentos antifúngicos com diversos alvos farmacológicos distintos, tais como a Anfotericina B - que altera as funções das membranas plasmáticas fúngicas; Caspofungina - síntese da parede celular; Terbina e Naftifina - síntese de lanosterol; e os azóis, como o Fluconazol, que agem impedindo a síntese de ergosterol(será melhor abordado na segunda parte desse trabalho).(Bennett, 2006) O fluconazol entrou no mercado em 1990, sendo que o primeiro medicamento da classe - miconazol - entrou no mercado em 1979(venda discontinuada).É um agente antifúngico pertencente à classe dos azóis - mais especificamente dos triazóis(contém em sua estrutura um anel de 5 elementos, sendo 3 átomos de nitrogênio e 2 átomos de carbono) - sendo usado para o tratamento de infecções fúngicas da vagina, boca, garganta, esôfago e outros órgãos. Também é utilizado como medida profilática em pacientes imunossuprimidos por quimioterapia e 4 1 Introdução Fungos são um grupo à parte, com certas características próprias como parede celular composta de quitina e glicano, além de possuírem na composição de suas membranas plasmáticas a presença de ergosterol e lanosterol, análogos ao colesterol nas membranas animais.(Brandt e Warnock, 2003) Desde tempos muito remotos, os fungos estiveram presentes na face da Terra, habitando os ambientes mais diversificados - desde a neve do ártico até as florestas tropicais. Sendo capazes de viver em tais ambientes, logo é previsível que habitem outros seres vivos, incluindo o ser humano. Até o momento, mais de 100.0 espécies de fungos foram encontradas e catalogadas, embora menos que 500 dessas espécies tenham sido associadas à doenças humanas, e não mais do que 100 sejam capazes de causar infecções em indivíduos saudáveis, o restante só são capazes de produzir doenças em hospedeiros debilitados ou imunossuprimidos.(Brandt & Warnock, 2003) Muitas espécies de fungos têm grande importância econômica em áreas como agricultura, culinária, indústria farmacêutica, laticínios etc. No entanto, por habitarem os seres vivos, muitas vezes os fungos se tornam ameaças reais à vida das pessoas e animais. Muitos fungos produzem micotoxinas(Amanita virosa) e outros que fazem parta da nossa microbiota (Candida Albicans) podem acabar por se proliferarem de forma incontrolável e se tornarem uma ameaça(micoses). Atualmente, dispomos de medicamentos antifúngicos com diversos alvos farmacológicos distintos, tais como a Anfotericina B - que altera as funções das membranas plasmáticas fúngicas; Caspofungina - síntese da parede celular; Terbina e Naftifina - síntese de lanosterol; e os azóis, como o Fluconazol, que agem impedindo a síntese de ergosterol(será melhor abordado na segunda parte desse trabalho).(Bennett, 2006) O fluconazol entrou no mercado em 1990, sendo que o primeiro medicamento da classe - miconazol - entrou no mercado em 1979(venda discontinuada).É um agente antifúngico pertencente à classe dos azóis - mais especificamente dos triazóis(contém em sua estrutura um anel de 5 elementos, sendo 3 átomos de nitrogênio e 2 átomos de carbono) - sendo usado para o tratamento de infecções fúngicas da vagina, boca, garganta, esôfago e outros órgãos. Também é utilizado como medida profilática em pacientes imunossuprimidos por quimioterapia e

5 radioterapia antes do transplante de medula óssea. Se distingue dos demais azóis por possuir baixo peso molecular e alta solubilidade aquosa.(Como e Dismukes, 2003) É bastante utilizado por possuir um excelente espectro de ação contra as espécies de Candida(exceto C. krusei e C. glabrata), fungos endêmicos, como Histoplasma capsulatum e Coccidioides immitis , além de apresentar uma eficácia geral, segurança e facilidade na administração oral. Fluconazol O fluconazol pode ser administrado por via endovenosa ou oral, sendo que a concentração plasmática em ambos os casos é a mesma e a presença ou ausência de comida ou suco gástrico não interferem na sua biodisponibilidade. 90% da excreção do fluconazol é realizada pelos rins - inalterada, isto é, não ocorre metabolismo em demais metabólitos, ao contrário do observado em outros azóis; 10-1% da droga encontra-se ligada à proteínas plasmáticas(em especial albumina); possui uma meia-vida de 25 a 30 horas além de possuir uma alta distribuição pelos tecidos e fluidos, sendo encontrado no leite materno, muco e saliva.(Grant e Clissold, 1990; Como e Dismukes, 1994; Haria et al, 1996; Hoffman et al, 2000; Sabo and Abdel-Rahman, 2000; DeBeule and Gestel, 2001; Ernst, 2001) O clearance do fluconazol diminui com o aumento da insuficiência renal e as dosagens desse agente devem ser reduzidas de acordo. A hemodiálise padrão e algumas formas de hemofiltração contínua removem quantidades significantes do fluconazol do plasma.(Grant e Clissold, 1990; Valtonen et al, 1997; Muhl et al, 2000) O fluconazol é comercializado nos EUA na forma de comprimidos de 50, 100, 150 e 200mg (administração oral); pó para suspensão oral contendo 10 e 40 mg/ml e soluções endovenosas contendo 2 mg/mL em soluções salinas e dextrose.(Bennett, 2006)

6 2 Mecanismo de Ação O efeito antifúngico primário do fluconazol ocorre pela inibição da enzima fúngica lanosterol 14α-demethylase(ou CYP51A1, P45014DM), que é uma enzima citocromo P-450(família 51, subfamília A, polipeptídio 1) envolvida na síntese do ergosterol - esterol mais importante na membrana celular fúngica - a partir do lanosterol.(Como e Dismukes, 1994; Sanati et al, 1997). A síntese de lanosterol ocorre a partir do ácido mevarônico e é sintetizado até ergosterol de acordo com os processos abaixo, sendo a CYP51 de suma importância: Fonte: http://aac.asm.org/content/43/5/1163/F1.medium.gif

7 À nível molecular, a ligação do nitrogênio livre do azol com a grupo funcional heme da enzima fúngica lanosterol 14α-demetilase (CYP51) inibe a demetilação do lanosterol, levando a uma privação celular de ergosterol e consequente acumulação de 14α-metilesteróis (e.g. 24-Metileno DHL), precursores do ergosterol. O resultado final é a ruptura na estrutura normal e função da membrana celular (permitindo o extravasamento do citosol) e finalmente, a inibição do crescimento celular e morfogênese. Motivo pelo qual o fluconazol é considerado um fungostático. Estudos mais recentes com compostos de imidazol sugerem vários efeitos antifúngicos adicionais; incluindo a inibição da respiração endógena, uma interação tóxica com fosfolipídios de membrana e a ruptura da síntese de quitina.(Sud et al, 1979; De Brabander et al, 1980; Van den Bossche et al, 1983). Novos experimentos com novos azóis concluíram que as ações antifúngicas dos derivados de triazóis(e.g. fluconazol) ocorrem pela inibição exclusiva da 14α demetilase.(Sanati et al, 1997; Hitchcock e Whittle, 1993). Por ter como alvo enzimas típicas de fungos, o fluconazol é um medicamento muito seguro para a administração em humanos. Possui Log P (medida de hidrofobicidade) estimado em 0.58 (estimado pelo programa ALOGPS), um dos motivos que permite que o fluconazol atravesse a barreira hemato-encefálica e seja encontrado no líquido cefalorraquidiano. 7 À nível molecular, a ligação do nitrogênio livre do azol com a grupo funcional heme da enzima fúngica lanosterol 14α-demetilase (CYP51) inibe a demetilação do lanosterol, levando a uma privação celular de ergosterol e consequente acumulação de 14α-metilesteróis (e.g. 24-Metileno DHL), precursores do ergosterol. O resultado final é a ruptura na estrutura normal e função da membrana celular (permitindo o extravasamento do citosol) e finalmente, a inibição do crescimento celular e morfogênese. Motivo pelo qual o fluconazol é considerado um fungostático. Estudos mais recentes com compostos de imidazol sugerem vários efeitos antifúngicos adicionais; incluindo a inibição da respiração endógena, uma interação tóxica com fosfolipídios de membrana e a ruptura da síntese de quitina.(Sud et al, 1979; De Brabander et al, 1980; Van den Bossche et al, 1983). Novos experimentos com novos azóis concluíram que as ações antifúngicas dos derivados de triazóis(e.g. fluconazol) ocorrem pela inibição exclusiva da 14α demetilase.(Sanati et al, 1997; Hitchcock e Whittle, 1993). Por ter como alvo enzimas típicas de fungos, o fluconazol é um medicamento muito seguro para a administração em humanos. Possui Log P (medida de hidrofobicidade) estimado em 0.58 (estimado pelo programa ALOGPS), um dos motivos que permite que o fluconazol atravesse a barreira hemato-encefálica e seja encontrado no líquido cefalorraquidiano.

8 3 REME e RENAME O Ministério da Saúde no Brasil, é o órgão responsável pela publicação de uma lista com medicamentos essenciais para tratar as doenças mais comuns da população, que é denominada RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais). Com base nessa lista, os estados e municípios constroem sua própria relação de medicamentos. Atualmente a lista encontra-se na sua sétima edição(2010), contendo 343 fármacos, 8 produtos correspondentes a fármacos, 3 imunoterápicos, em 372 DCB distintas, contidas em 574 apresentações farmacêuticas.(http://w.portaldasaude.gov.br, acesso em : 14nov2011). Entende-se por REME, com sendo a Relação Estadual de Medicamentos Essenciais, contendo praticamente a mesma função que a RENAME. O fluconazol está presente na sétima edição da RENAME como um antifúngico sistêmico de uso hospitalar, nas seguintes apresentações: • cápsula de 100mg e 150mg • pó para suspensão oral 10mg/mL • solução injetável 2 mg/mL 4 Efeitos Adversos A terapia com Fluconazol está associada a diversos efeitos adversos. Os mais comuns(que ocorrem com mais de 1% dos pacientes) são anorexia, cefaleia, náusea, êmese, dores abdominais, diarreias e elevação nas enzimas hepáticas.(Como e Dismukes, 1994; Terrell, 1999) Tais problemas hepáticos podem aparecer pois o fluconazol também é um inibidor da enzyma CYP2C9(e CYP3A4, com menor afinidade) nos humanos, o que leva a uma diminuição da capacidade de metabolismo do fígado, levando aos efeitos colaterais de hepatoxicidade(e.g. necrose, hepatite, colestase e insuficiência hepática fulminante) e aumento da concentração plasmática de outros fármacos.(Como e Dismukes, 1994) Outros efeitos adversos embora incomuns ou raros incluem: fadiga, constipação, oligúria, hipocalemia, parestesia, alopecia, síndrome de Stevens- 8 3 REME e RENAME O Ministério da Saúde no Brasil, é o órgão responsável pela publicação de uma lista com medicamentos essenciais para tratar as doenças mais comuns da população, que é denominada RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais). Com base nessa lista, os estados e municípios constroem sua própria relação de medicamentos. Atualmente a lista encontra-se na sua sétima edição(2010), contendo 343 fármacos, 8 produtos correspondentes a fármacos, 3 imunoterápicos, em 372 DCB distintas, contidas em 574 apresentações farmacêuticas.(http://w.portaldasaude.gov.br, acesso em : 14nov2011). Entende-se por REME, com sendo a Relação Estadual de Medicamentos Essenciais, contendo praticamente a mesma função que a RENAME. O fluconazol está presente na sétima edição da RENAME como um antifúngico sistêmico de uso hospitalar, nas seguintes apresentações: • cápsula de 100mg e 150mg • pó para suspensão oral 10mg/mL • solução injetável 2 mg/mL 4 Efeitos Adversos A terapia com Fluconazol está associada a diversos efeitos adversos. Os mais comuns(que ocorrem com mais de 1% dos pacientes) são anorexia, cefaleia, náusea, êmese, dores abdominais, diarreias e elevação nas enzimas hepáticas.(Como e Dismukes, 1994; Terrell, 1999) Tais problemas hepáticos podem aparecer pois o fluconazol também é um inibidor da enzyma CYP2C9(e CYP3A4, com menor afinidade) nos humanos, o que leva a uma diminuição da capacidade de metabolismo do fígado, levando aos efeitos colaterais de hepatoxicidade(e.g. necrose, hepatite, colestase e insuficiência hepática fulminante) e aumento da concentração plasmática de outros fármacos.(Como e Dismukes, 1994) Outros efeitos adversos embora incomuns ou raros incluem: fadiga, constipação, oligúria, hipocalemia, parestesia, alopecia, síndrome de Stevens-

9 Johnson, necrose epidérmica tóxica trombocitopenia e efeitos hepatotóxicos sérios.(Como e Dismukes,1994) Nos casos da síndrome de Stevens-Johnson e necrose epidérmica tóxica causada associada ao fluconazol(ao todo, 5 casos no mundo todo[Thiyanaratnam, Cohen e Powell, 2010]), ocorreram com 3 homens e 2 mulheres, por provavelmente uma interação medicamentosa com corticosteróides. Cabe ressaltar, que 3 dos 5 pacientes possuíam AIDS, provavelmente há alguma relação com imunossupressão e esse efeito colateral. Pessoas infectadas pelo HIV estão mais sujeitas à Síndrome de Stevens-Johnson induzida por medicamentos.(Tigchelarr, Kannilkeswaran e Kamat, 2008). 5 Resistência e Insensibilidade Dois tipos de resistência in vitro à azóis foram relatadas. A resistência primária ou "intrínseca" é um resultado da interação natural entre um organismo e o agente antifúngico e é independente de exposição prévia à droga.(Vazquez e Sobel, 1997; Klepser, 2011). O melhor exemplo de resistência intrínseca ao fluconazol é a resistência universal de Candida krusei. Os casos de resistência primária representam um verdadeiro problema para a terapia, uma vez que supõem-se que os médicos já estão ciente sobre tais resistências. O maior problema relacionado à tal tipo de resistência ocorre através da seleção de organismos resistentes durante a terapia com azóis para um organismo mais susceptível, como no caso de tratamentos com fluconazol para C. albicans em pacientes portadores de HIV, quando ocorre a proliferação de C. glabrata ou C. krusei.(Sangeorzan et al, 1994; Sobel et al, 2001). A resistência secundária ou "adquirida" à azóis permanece incomum, exceto em pacientes imunocomprometidos (em especial aqueles com infecção por HIV) que estão sob terapia prolongada ou frequente.(Redding et al, 1994; Espinel-Ingroff et al, 1996; Quart et al, 2000; Klepser, 2001; Marr et al, 2001). Várias investigações laboratoriais com Candida spp. revelaram diversos mecanismos com potencial de garantir resistência à azóis após a exposição.(Vazquez e Sobel, 1997; Graybill et al, 1998; Klepser, 2001). O mecanismo mais comum inclui a alteração ou superexpressão da enzima CYP51A1(C-14α demetilase), exclusão da droga pelas células fúngicas, e a redução ou perda da função da Δ5,6 desaturase, dessa maneira prevenindo o acúmulo intracelular de 14-metilesteróis tóxicos(Sanglard et al, 1997; Graybill et al, 1998; Marr et al, 1998; Miyazaki et al, 1998; Abraham et al, 2001; Klepser, 1001; Sanglard et al,2001). Dos mecanismos citados anteriormente, a prevenção da entrada 9 Johnson, necrose epidérmica tóxica trombocitopenia e efeitos hepatotóxicos sérios.(Como e Dismukes,1994) Nos casos da síndrome de Stevens-Johnson e necrose epidérmica tóxica causada associada ao fluconazol(ao todo, 5 casos no mundo todo[Thiyanaratnam, Cohen e Powell, 2010]), ocorreram com 3 homens e 2 mulheres, por provavelmente uma interação medicamentosa com corticosteróides. Cabe ressaltar, que 3 dos 5 pacientes possuíam AIDS, provavelmente há alguma relação com imunossupressão e esse efeito colateral. Pessoas infectadas pelo HIV estão mais sujeitas à Síndrome de Stevens-Johnson induzida por medicamentos.(Tigchelarr, Kannilkeswaran e Kamat, 2008). 5 Resistência e Insensibilidade Dois tipos de resistência in vitro à azóis foram relatadas. A resistência primária ou "intrínseca" é um resultado da interação natural entre um organismo e o agente antifúngico e é independente de exposição prévia à droga.(Vazquez e Sobel, 1997; Klepser, 2011). O melhor exemplo de resistência intrínseca ao fluconazol é a resistência universal de Candida krusei. Os casos de resistência primária representam um verdadeiro problema para a terapia, uma vez que supõem-se que os médicos já estão ciente sobre tais resistências. O maior problema relacionado à tal tipo de resistência ocorre através da seleção de organismos resistentes durante a terapia com azóis para um organismo mais susceptível, como no caso de tratamentos com fluconazol para C. albicans em pacientes portadores de HIV, quando ocorre a proliferação de C. glabrata ou C. krusei.(Sangeorzan et al, 1994; Sobel et al, 2001). A resistência secundária ou "adquirida" à azóis permanece incomum, exceto em pacientes imunocomprometidos (em especial aqueles com infecção por HIV) que estão sob terapia prolongada ou frequente.(Redding et al, 1994; Espinel-Ingroff et al, 1996; Quart et al, 2000; Klepser, 2001; Marr et al, 2001). Várias investigações laboratoriais com Candida spp. revelaram diversos mecanismos com potencial de garantir resistência à azóis após a exposição.(Vazquez e Sobel, 1997; Graybill et al, 1998; Klepser, 2001). O mecanismo mais comum inclui a alteração ou superexpressão da enzima CYP51A1(C-14α demetilase), exclusão da droga pelas células fúngicas, e a redução ou perda da função da Δ5,6 desaturase, dessa maneira prevenindo o acúmulo intracelular de 14-metilesteróis tóxicos(Sanglard et al, 1997; Graybill et al, 1998; Marr et al, 1998; Miyazaki et al, 1998; Abraham et al, 2001; Klepser, 1001; Sanglard et al,2001). Dos mecanismos citados anteriormente, a prevenção da entrada

10 da droga ou a extrusão do azol através da ativação dependente de energia das bombas de efluxo de droga são consideradas as mais comuns(Graybill et al, 1998). Atualmente, duas famílias de bombas de efluxo de multidrogas foram identificadas em isolados clínicos: os "principais facilitadores"(major facilitators), que são encodados pelo gene MDR1, e os transportadores de ATP-binding cassete (ABCT), expressos pelos genes CDR1 e CDR2 em Candida spp. Todos os azóis, incluindo o cetoconazol, são substratos para as bombas de efluxo de ABCT, mas novas informações sugerem que apenas o fluconazol e o ravuconazol sejam os substratos para os principais facilitatores.(Klepser, 2001; Sanglard et al, 2002). Alguns relatos sobre a resistência de isolados de Candida spp. com resistência adquirida ao fluconazol são parcialmente explicadas pela "regulação ascendente"(upregulation) dos genes CDR1.(Sanglard et al, 1997; Abraham et al, 2001) 6 Segurança O fluconazol é um medicamento relativamente seguro, estando presente nos fluidos corporais (tais como saliva, leite materno, líquido cefalorraquidiano etc). Apesar de se difundir de forma tão extrema pelo corpo, o fluconazol apresenta risco mínimo para crianças quando o mesmo é ingerido passivamente pelo leite materno(Thomsom Lactation Rating). O fluconazol é compatível com a amamentação(WHO Lactation Rating, AAP Lactation Rating). De acordo com a classificação da FDA (Food and Drug Administration), o fluconazol é classificado na categoria de gravidez D(pregnancy category D), ou seja, existem dados de risco fetal baseados em experiências investigativas, mercadológica, registros de reações adversas ou estudos em humanos, embora os benefícios potenciais de seu uso em mulheres grávidas sejam aceitáveis apesar dos riscos potenciais. Existem algumas precauções que devem ser tomadas com relação à administração do fluconazol, como por exemplo: atentar-se a casos de anafilaxias; evitar o uso concomitante com voriconazol; eritromicina, atentar-se à possíveis alterações na pele; intolerantes à galactose, portadores da deficiência de lactase de Lapp e pessoas com má absorção de glicose-galactose devem evitar o fluconazol oral pois as cápsulas contém lactose; deve haver monitoração da função hepática e da função renal. 10 da droga ou a extrusão do azol através da ativação dependente de energia das bombas de efluxo de droga são consideradas as mais comuns(Graybill et al, 1998). Atualmente, duas famílias de bombas de efluxo de multidrogas foram identificadas em isolados clínicos: os "principais facilitadores"(major facilitators), que são encodados pelo gene MDR1, e os transportadores de ATP-binding cassete (ABCT), expressos pelos genes CDR1 e CDR2 em Candida spp. Todos os azóis, incluindo o cetoconazol, são substratos para as bombas de efluxo de ABCT, mas novas informações sugerem que apenas o fluconazol e o ravuconazol sejam os substratos para os principais facilitatores.(Klepser, 2001; Sanglard et al, 2002). Alguns relatos sobre a resistência de isolados de Candida spp. com resistência adquirida ao fluconazol são parcialmente explicadas pela "regulação ascendente"(upregulation) dos genes CDR1.(Sanglard et al, 1997; Abraham et al, 2001) 6 Segurança O fluconazol é um medicamento relativamente seguro, estando presente nos fluidos corporais (tais como saliva, leite materno, líquido cefalorraquidiano etc). Apesar de se difundir de forma tão extrema pelo corpo, o fluconazol apresenta risco mínimo para crianças quando o mesmo é ingerido passivamente pelo leite materno(Thomsom Lactation Rating). O fluconazol é compatível com a amamentação(WHO Lactation Rating, AAP Lactation Rating). De acordo com a classificação da FDA (Food and Drug Administration), o fluconazol é classificado na categoria de gravidez D(pregnancy category D), ou seja, existem dados de risco fetal baseados em experiências investigativas, mercadológica, registros de reações adversas ou estudos em humanos, embora os benefícios potenciais de seu uso em mulheres grávidas sejam aceitáveis apesar dos riscos potenciais. Existem algumas precauções que devem ser tomadas com relação à administração do fluconazol, como por exemplo: atentar-se a casos de anafilaxias; evitar o uso concomitante com voriconazol; eritromicina, atentar-se à possíveis alterações na pele; intolerantes à galactose, portadores da deficiência de lactase de Lapp e pessoas com má absorção de glicose-galactose devem evitar o fluconazol oral pois as cápsulas contém lactose; deve haver monitoração da função hepática e da função renal.

1 O fluconazol é considerado um medicamento bastante seguro para o tratamento da infecções fúngicas (Como e Dismukes), sendo utilizado inclusive em recém-nascidos (com ajuste de dose). 7 Interações medicamentosas O fluconazol possui diversas interações medicamentosas com compostos como: alfentanil, alosetron, amitriptilina, anfotericina B, aprepitante, aripiprazol, astemizol, atorvastatina, bexaroteno, bortezomibe, bosentan, budesonida,buprenorfina, cafeína, bloqueadores dos canais de cálcio, celecoxibe, cevimelina, clorodiazepóxido, cilostazol, cimetidina, cisaprida, clomiprimina, clonazepam, clorazepato, ciclosporina, darifenacin, diazepam, dihidroergotamina, dofetilide, dozercalciferol, eplenerona, ergotamina, estradiol(levonorgestrel), fentanil, flurazepam, fluvastatina, fosfenitoína, galantamina, gefitnib, glipizide, chá verde, guaraná, haloperidol, HCTZ, imatinib, imipramina, irbesartan, levobupivacaína, levometadil, lovastatina, metadona, metilsergida, midazolam, modafinil, nevirapina, nystatin, paricalcitol, fenitoína, pimozida, prazepam, quazeam, tamelteon, rifabutina, rifampina, saquinavir, simvastatina, sirolimus, sufentanil (sulfoniluréias), tacrolimus, terfenadina, testosterona, teofilina, aminofilina, tipranavir, triazolam, valdecoxibe, voriconazol, warfarina, zidovudina(ZDV),zonisamida.(http://rx-s.net/weblog/more/fluconazole_diflucan _interactions /, acesso dia 16nov201) As interações medicamentosas com o uso de azóis podem ser classificadas em dois grandes grupos: aquelas que levam a uma diminuição das concentrações plasmáticas dos azóis, e aquelas nas quais os azóis produzem concentrações plasmáticas elevadas e/ou efeito clínico de outro agente.( Grant & Clissold,1990; Como & Dismukes, 1994; Lomaestro & Piatek, 1998; Venkatakrishnon et al, 2000; Piscitelli & Gallicano, 2001; Johnson & Kauffman, 2003). Devido a probabilidade de efeitos adversos cardiovasculares sérios, todos os azóis de uso sistêmico (entre eles o fluconazol), não devem ser administrados concomitantemente com cisaprida. As interações medicamentosas que resultam em baixa concentração de azóis ocorrem através de dois mecanismos primários. O primeiro mecanismo acontece por alterações do pH estomacal, como por exemplo uso de antiácidos e cimetidina. Em alguns casos em que os pacientes estão recebendo uma terapia 1 O fluconazol é considerado um medicamento bastante seguro para o tratamento da infecções fúngicas (Como e Dismukes), sendo utilizado inclusive em recém-nascidos (com ajuste de dose). 7 Interações medicamentosas O fluconazol possui diversas interações medicamentosas com compostos como: alfentanil, alosetron, amitriptilina, anfotericina B, aprepitante, aripiprazol, astemizol, atorvastatina, bexaroteno, bortezomibe, bosentan, budesonida,buprenorfina, cafeína, bloqueadores dos canais de cálcio, celecoxibe, cevimelina, clorodiazepóxido, cilostazol, cimetidina, cisaprida, clomiprimina, clonazepam, clorazepato, ciclosporina, darifenacin, diazepam, dihidroergotamina, dofetilide, dozercalciferol, eplenerona, ergotamina, estradiol(levonorgestrel), fentanil, flurazepam, fluvastatina, fosfenitoína, galantamina, gefitnib, glipizide, chá verde, guaraná, haloperidol, HCTZ, imatinib, imipramina, irbesartan, levobupivacaína, levometadil, lovastatina, metadona, metilsergida, midazolam, modafinil, nevirapina, nystatin, paricalcitol, fenitoína, pimozida, prazepam, quazeam, tamelteon, rifabutina, rifampina, saquinavir, simvastatina, sirolimus, sufentanil (sulfoniluréias), tacrolimus, terfenadina, testosterona, teofilina, aminofilina, tipranavir, triazolam, valdecoxibe, voriconazol, warfarina, zidovudina(ZDV),zonisamida.(http://rx-s.net/weblog/more/fluconazole_diflucan _interactions /, acesso dia 16nov201) As interações medicamentosas com o uso de azóis podem ser classificadas em dois grandes grupos: aquelas que levam a uma diminuição das concentrações plasmáticas dos azóis, e aquelas nas quais os azóis produzem concentrações plasmáticas elevadas e/ou efeito clínico de outro agente.( Grant & Clissold,1990; Como & Dismukes, 1994; Lomaestro & Piatek, 1998; Venkatakrishnon et al, 2000; Piscitelli & Gallicano, 2001; Johnson & Kauffman, 2003). Devido a probabilidade de efeitos adversos cardiovasculares sérios, todos os azóis de uso sistêmico (entre eles o fluconazol), não devem ser administrados concomitantemente com cisaprida. As interações medicamentosas que resultam em baixa concentração de azóis ocorrem através de dois mecanismos primários. O primeiro mecanismo acontece por alterações do pH estomacal, como por exemplo uso de antiácidos e cimetidina. Em alguns casos em que os pacientes estão recebendo uma terapia

12 antissecretória(antagonistas H2, IBPs), a administração do azol com uma bebida ácida (e.g. Coca-Cola®, Pepsi®, limonada etc.) é recomendada. (Gepta et al, 1999). O segundo mecanismo pelo qual a concentração plasmática do azol é reduzida ocorre pela indução do metabolismo do azol por agentes que aumentam a atividade da enzima citocromo P-450 (Venkatakrishnon et al, 2000). Esse mecanismo não é de grande importância para o fluconazol, uma vez que o metabolismo hepático exerce apenas uma parcela mínima no clearance. O Fluconazol e o voriconazol são inibidores potentes das famílias da isoenzima CYP2C9/2C19.(Venkatakrishnon et al, 2000). As interações relatadas entre o fluconazol e: varfarina(cumarínicos), fenitoína, ou agentes hipoglicemiantes orais(sulfoniluréias) ocorre pela inibição dessas enzimas. Embora o fluconazol exiba apenas efeitos inibitórios fracos sob as isoenzimas CYP3A4, interações significantes com certos agentes(e.g. ciclosporina) foram relatadas, especialmente quando o fluconazol era administrado em altas doses diárias(≥ 400 mg) (Como and Dismukes, 1994; Terrell,1999; Venkatakrishnon et al, 2000). A hidroclorotiazida (HCTZ) pode levar ao aumento no nível plasmático de fluconazol. A rifampicina aumenta a excreção renal de fluconazol em cerca de 20%.(http://w.bulas.med.br/bula/6073/fluconazol.htm, acesso 16nov201) 8 Bibliografia Brunton, L. L.; Lazo, J. S.; Parker K.L. Goodman & Gilman's: the pharmacological basis of therapeutics. 1 ed. New York: McGraw-Hill; 2006 Como J A, Dismukes W E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. N Engl J Med 334:263–272, 1994. DeBeule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. Drugs 61(Supp 1):26–37, 2001. De Brabander M, Aerts F, van Cutsem J, van den Bossche H, Borgers M. The activity of ketoconazole in mixed cultures of leukocytes and Candida albicans. Sabouraudia 28:197–210, 1980. Dismukes, W. E.; Pappas, P. G.; Sobel, J. D. Clinical mycology. New York: Oxford University Press; 2003. 12 antissecretória(antagonistas H2, IBPs), a administração do azol com uma bebida ácida (e.g. Coca-Cola®, Pepsi®, limonada etc.) é recomendada. (Gepta et al, 1999). O segundo mecanismo pelo qual a concentração plasmática do azol é reduzida ocorre pela indução do metabolismo do azol por agentes que aumentam a atividade da enzima citocromo P-450 (Venkatakrishnon et al, 2000). Esse mecanismo não é de grande importância para o fluconazol, uma vez que o metabolismo hepático exerce apenas uma parcela mínima no clearance. O Fluconazol e o voriconazol são inibidores potentes das famílias da isoenzima CYP2C9/2C19.(Venkatakrishnon et al, 2000). As interações relatadas entre o fluconazol e: varfarina(cumarínicos), fenitoína, ou agentes hipoglicemiantes orais(sulfoniluréias) ocorre pela inibição dessas enzimas. Embora o fluconazol exiba apenas efeitos inibitórios fracos sob as isoenzimas CYP3A4, interações significantes com certos agentes(e.g. ciclosporina) foram relatadas, especialmente quando o fluconazol era administrado em altas doses diárias(≥ 400 mg) (Como and Dismukes, 1994; Terrell,1999; Venkatakrishnon et al, 2000). A hidroclorotiazida (HCTZ) pode levar ao aumento no nível plasmático de fluconazol. A rifampicina aumenta a excreção renal de fluconazol em cerca de 20%.(http://w.bulas.med.br/bula/6073/fluconazol.htm, acesso 16nov201) 8 Bibliografia Brunton, L. L.; Lazo, J. S.; Parker K.L. Goodman & Gilman's: the pharmacological basis of therapeutics. 1 ed. New York: McGraw-Hill; 2006 Como J A, Dismukes W E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. N Engl J Med 334:263–272, 1994. DeBeule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. Drugs 61(Supp 1):26–37, 2001. De Brabander M, Aerts F, van Cutsem J, van den Bossche H, Borgers M. The activity of ketoconazole in mixed cultures of leukocytes and Candida albicans. Sabouraudia 28:197–210, 1980. Dismukes, W. E.; Pappas, P. G.; Sobel, J. D. Clinical mycology. New York: Oxford University Press; 2003.

13 Ernst E J. Investigational antifungal agents. Pharmacotherapy 21 (Supl):165–174, 2001. Espinel-Ingroff A, Quart A, Steele-Moore L, Metcheva I, Buck G A, Bruzzese V L, Reich D. Molecular karyotyping of multiple yeast species isolated from nine patients with AIDS during prolonged fluconazole therapy. J Med Vet Mycol 34:1–116, 1996. Gepta A K, Katz H I, Shear N H. Drug interactions with itraconazole, fluconazole and terbinafine and their management. J Am Acad Dermatol 41:237–249, 1999. Grant S M, Clissold S P. Fluconazole: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 39:877–916, 1990. Graybill J R, Bocanegra R, Najvar L K, Luther M F, Loebenberg D. SCH56592 treatment of murine invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 42:539–542, 1998. Guinea J, Sanchez-Somolinos M, Cuevas O, Pelaez T, Bouza E. Fluconazole resistance mechanisms in Candida krusei: the contribution of efflux-pumps. Med Mycol. 2006 Sep;4(6):575-8. Haria M, Bryson H M, Goa K L. Itraconazole, a reapraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of superficial fungal infections. Drugs 51:585–620, 1996. Hitchcock C A, Whittle P J. Chemistry and mode of action of fluconazole. In: W Ripon and R A Fromtling, eds. Cutaneous antifungal agents: selected compounds in clinical practice and development. Marcel Dekker, Inc. New York, NY, p.183–197, 1993. Hoffman H L, Ernst E J, Klepser M E. Novel triazole antifungal agents. Exp Opin Invest Drugs 9:593–605, 2000. Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: A new triazole antifungal agent (Review). Clin Infect Dis 36:630–637, 2003. 13 Ernst E J. Investigational antifungal agents. Pharmacotherapy 21 (Supl):165–174, 2001. Espinel-Ingroff A, Quart A, Steele-Moore L, Metcheva I, Buck G A, Bruzzese V L, Reich D. Molecular karyotyping of multiple yeast species isolated from nine patients with AIDS during prolonged fluconazole therapy. J Med Vet Mycol 34:1–116, 1996. Gepta A K, Katz H I, Shear N H. Drug interactions with itraconazole, fluconazole and terbinafine and their management. J Am Acad Dermatol 41:237–249, 1999. Grant S M, Clissold S P. Fluconazole: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 39:877–916, 1990. Graybill J R, Bocanegra R, Najvar L K, Luther M F, Loebenberg D. SCH56592 treatment of murine invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 42:539–542, 1998. Guinea J, Sanchez-Somolinos M, Cuevas O, Pelaez T, Bouza E. Fluconazole resistance mechanisms in Candida krusei: the contribution of efflux-pumps. Med Mycol. 2006 Sep;4(6):575-8. Haria M, Bryson H M, Goa K L. Itraconazole, a reapraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of superficial fungal infections. Drugs 51:585–620, 1996. Hitchcock C A, Whittle P J. Chemistry and mode of action of fluconazole. In: W Ripon and R A Fromtling, eds. Cutaneous antifungal agents: selected compounds in clinical practice and development. Marcel Dekker, Inc. New York, NY, p.183–197, 1993. Hoffman H L, Ernst E J, Klepser M E. Novel triazole antifungal agents. Exp Opin Invest Drugs 9:593–605, 2000. Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: A new triazole antifungal agent (Review). Clin Infect Dis 36:630–637, 2003.

14 Klepser M E. Antifungal resistance among Candida species. Pharmacother 21:124S–132S, 2001. Lomaestro B M, Piatek M A. Update on drug interactions with azole antifungal agents. Am Pharmacother 32:915–928, 1998. Marr K A, Lyons C N, Rustad T R, Bowden R A, White T C, Rustad T. Rapid, transient fluconazole resistance in Candida albicans is associated with increased mRNA levels of CDR. Antimicrob Agents Chemother 42:2584–2589, 1998. Marr K A, Lyons C N, Ha K, Rustad T R, White T C. Inducible azole resistance associated with heterogeneous phenotype in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 45:52–59, 2001. Muhl E, Martens T, Iven H, Rob P, Bruch H P. Influence of continuous veno-venous haemodiafiltration and continuous veno-venous haemofiltration on the pharmacokinetics of fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 56:671–678, 2000. Niwa T, Shiraga T, Takagi A: Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biol Pharm Bull; 2005 Sep;28(9):1805-8. Piscitelli S C, Gallicano K D. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 344:984–996, 2001. Quart A M, Espinel-Ingroff A, Steele-Moore L, Reich D. Evaluation of fluconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS. Infect Med 13:708–713, 1996. Redding S, Smith J, Farinacci G, Rinaldi M, Fothergill A, Rhine-Chalberg J, Pfaller M. Resistance of Candida albicans to fluconazole during treatment of oropharyngeal candidiasis in a patient with AIDS: documentation by in vitro susceptibility testing and DNA subtype analysis. Clin Infect Dis 18:240–242, 1994. Sabo J, Abdel-Rahman S M. Voriconazole: a new triazole antifungal. Ann Pharmacother 34:1032–1043, 2000. 14 Klepser M E. Antifungal resistance among Candida species. Pharmacother 21:124S–132S, 2001. Lomaestro B M, Piatek M A. Update on drug interactions with azole antifungal agents. Am Pharmacother 32:915–928, 1998. Marr K A, Lyons C N, Rustad T R, Bowden R A, White T C, Rustad T. Rapid, transient fluconazole resistance in Candida albicans is associated with increased mRNA levels of CDR. Antimicrob Agents Chemother 42:2584–2589, 1998. Marr K A, Lyons C N, Ha K, Rustad T R, White T C. Inducible azole resistance associated with heterogeneous phenotype in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 45:52–59, 2001. Muhl E, Martens T, Iven H, Rob P, Bruch H P. Influence of continuous veno-venous haemodiafiltration and continuous veno-venous haemofiltration on the pharmacokinetics of fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 56:671–678, 2000. Niwa T, Shiraga T, Takagi A: Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biol Pharm Bull; 2005 Sep;28(9):1805-8. Piscitelli S C, Gallicano K D. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 344:984–996, 2001. Quart A M, Espinel-Ingroff A, Steele-Moore L, Reich D. Evaluation of fluconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS. Infect Med 13:708–713, 1996. Redding S, Smith J, Farinacci G, Rinaldi M, Fothergill A, Rhine-Chalberg J, Pfaller M. Resistance of Candida albicans to fluconazole during treatment of oropharyngeal candidiasis in a patient with AIDS: documentation by in vitro susceptibility testing and DNA subtype analysis. Clin Infect Dis 18:240–242, 1994. Sabo J, Abdel-Rahman S M. Voriconazole: a new triazole antifungal. Ann Pharmacother 34:1032–1043, 2000.

15 Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M. A new triazole, voriconazole (UK-109,496) blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 41:2492–2467, 1997. Sangeorzan J A, Bradley S F, He X, Zarins L T, Ridenour G L, Tiballi R n, Kauffman C A. Epidemiology of oral candidiasis in HIV Infected patients: colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med 97:339–346, 1994. Sanglard D, Ischer F, Bille J. Role of ATP-binding-cassette transporter genes in high-frequency acquisition of resistance to azole antifungals in Candida glabrata. Antimicrob Agents Chemother 45:174–183, 2001. Sanglard D, Ischer F, Bille J. Interactions of ravuconazole with yeast multidrug efflux transporters and different cytochrome P450 mutant forms. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA. American Society for Microbiology, Abstract M-221, 2002. Sud I J, Chou D L, Feingold D S. Effect of free fatty acids on liposome susceptibility to imidazole antifungals. Antimicrob Agents Chemother 16:660–663, 1979. Terrell C L. Antifungal agents. Part I. The azoles. Mayo Clin Proc 74:78–100, 1999. Thiyanaratnam, J; Cohen, P .R. ; Powell, S. Fluconazole-associated Stevens-Johnson syndrome. J. of Drugs in Dermatology. 2010 Valtonen M, Tiula E, Neuvonen P J. Effect of continuous venovenous haemofiltration and haemodiafiltration on the elimination of fluconazole in patients with acute renal failure. J Antimicrob Chemother 40:695–700, 1997. Van den Bossche H, Willemsens G, Cools W. Marichal P, Lauwers W. Hypothesis on the molecular basis of the antifungal activity of N-substituted imidazoles and triazoles. Biochem Soc Trans 1:665–667, 1983. Vazquez J A, Sobel J D. Epidemiologic overview of resistance to oral antifungal agents in the immunocompromised host. In: Opportunistic Infections in the Immunocompromised Host. Elsevier Sciences BV, Amsterdam, p. 1–1, 1997. 15 Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M. A new triazole, voriconazole (UK-109,496) blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 41:2492–2467, 1997. Sangeorzan J A, Bradley S F, He X, Zarins L T, Ridenour G L, Tiballi R n, Kauffman C A. Epidemiology of oral candidiasis in HIV Infected patients: colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med 97:339–346, 1994. Sanglard D, Ischer F, Bille J. Role of ATP-binding-cassette transporter genes in high-frequency acquisition of resistance to azole antifungals in Candida glabrata. Antimicrob Agents Chemother 45:174–183, 2001. Sanglard D, Ischer F, Bille J. Interactions of ravuconazole with yeast multidrug efflux transporters and different cytochrome P450 mutant forms. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA. American Society for Microbiology, Abstract M-221, 2002. Sud I J, Chou D L, Feingold D S. Effect of free fatty acids on liposome susceptibility to imidazole antifungals. Antimicrob Agents Chemother 16:660–663, 1979. Terrell C L. Antifungal agents. Part I. The azoles. Mayo Clin Proc 74:78–100, 1999. Thiyanaratnam, J; Cohen, P .R. ; Powell, S. Fluconazole-associated Stevens-Johnson syndrome. J. of Drugs in Dermatology. 2010 Valtonen M, Tiula E, Neuvonen P J. Effect of continuous venovenous haemofiltration and haemodiafiltration on the elimination of fluconazole in patients with acute renal failure. J Antimicrob Chemother 40:695–700, 1997. Van den Bossche H, Willemsens G, Cools W. Marichal P, Lauwers W. Hypothesis on the molecular basis of the antifungal activity of N-substituted imidazoles and triazoles. Biochem Soc Trans 1:665–667, 1983. Vazquez J A, Sobel J D. Epidemiologic overview of resistance to oral antifungal agents in the immunocompromised host. In: Opportunistic Infections in the Immunocompromised Host. Elsevier Sciences BV, Amsterdam, p. 1–1, 1997.

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