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Aspectos teóricos na ação dos fármacos, Notas de estudo de Farmacologia

ASPECTOS TEÓRICOS NA AÇÃO DOS FÁRMACOS

Tipologia: Notas de estudo

2010
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Baixe Aspectos teóricos na ação dos fármacos e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! Química Farmacêutica 16 Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos 1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR). Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos. 1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos. São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas. Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas seguintes razões: • Atuam em doses relativamente elevadas; • Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; • Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação biológica. 1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos. São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. A prova de sua existência é que: • São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente inespecíficos; • Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica análoga que produzem; • Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 17 2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA 2.1. Parâmetros utilizados A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga. Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C). Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento. Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas, principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos e mais potentes. Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos. 2.1.1. Parâmetros de Solubilidade. Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor. A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares. Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e, mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 20 quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas. Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não- dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas). Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois fatores: • A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os íons; • A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão destes através dos poros e transportes ativos. 2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos Relacionam-se com os elétrons π, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das moléculas. 2.1.4. Parâmetros Estéricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 21 3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR). A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a todas as propriedades físico-químicas da molécula. Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica: • Método De Novo; • Método de Hansch; • Reconhecimento de padrão; • Análise de grupo; • Modelos de Química Quântica. 3.1. Método De Novo. Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos quimicamente relacionados. Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos. Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas. 3.2. Método de Hansch. É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em parâmetros físico-químicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físico- química. É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado. Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química Farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 22 propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de ação; 2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores. Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes. Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra π. A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar racionalmente novos fármacos. 3.3. Reconhecimento de Padrão Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. Em geral, este método compreende as seguintes fases: • Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade; • Criação de representações matemáticas das moléculas; • Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões; • Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado grupo em ensaio); • Análise dos resultados. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 25 4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2). Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo decisivamente nas atividades biológicas. Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos. Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e atividade anestésica local. Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos, contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade narcótica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são essenciais para atividade farmacológica. 4.3. Grupos Hidroxila (OH). Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor). Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz. 4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto. Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 26 pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas. 4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico- químicos, bioquímicos e farmacológicos. Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via enzimática. Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a polarização da molécula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução à aminas, como na figura a seguir. N + O N O - O NH O NH2 N O N HH NH O NH2 H + Nitrofural Anfetamina NH2 CH3 4-hidroxianfetamina NH2 CH3 OH (-) tóxico (-) estimulante (estimulante) atividade pressora NH N H O O O CH3 NH N H O O O CH3 OH Fenobarbital (sedativo-hipnótico) 4-hidroxifenobarbital (inativo) Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 27 5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS 5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor. Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula, em geral de natureza protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em muitos casos, conformação complementar à do receptor. As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga. Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor. São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e, conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco. A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor. A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais: • Estereoquímica da molécula; • Distância entre átomos ou grupos; • Distribuição e configuração eletrônicas. 5.2. Estereoquímica dos Fármacos A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova da existência de receptor. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 30 proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem. 5.6. Distribuição Eletrônica. A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas propriedades físico-químicas, tais como carga eletrônica, força de ligação, distâncias interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos. Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia Quântica. Prof. Antonio Távora REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Química Farmacêutica 31 6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e considerações gerais. As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de determinadas macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima, Proteína G ou ácido nucléico. A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três características notáveis da ação dos fármacos: • Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M; • Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com diferenças de efeito. • Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o músculo cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o músculo estriado. Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos de difração de raios X. 6.2. Receptor e Aceptor. Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias endógenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina). Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como certos fármacos e venenos. Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 32 6.3. Estrutura dos Receptores. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez na maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico. 6.4. Formas Ativa e Inativa. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do fármaco estar ligado a ele. Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformação. 6.5. Interação Fármaco Receptor. A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem reações biológicas. A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor. 6.5.1. Tipos de ligação. Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores. A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil. A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus efeitos. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 35 6.5.3. Ligações fortes. Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos fármacos sejam prolongados e até irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações covalentes. Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral). 6.6. Topografia dos Receptores. Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor, têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não raro com reagente radiativo, 2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores. 3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores. 4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica, verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos complementares no receptor; 5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos complementares dos receptores. 6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 36 que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é aquela do fármaco em solução; 7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros. Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que constam contornos superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado. 6.7. Isolamento de Receptores. Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de fármacos contudo, até o momento, o êxito tem sido muito relativo. As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são rompidas. Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua disposição espacial e na distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua interação com o fármaco. Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de sua estrutura e estereoquímica. Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos fármacos potenciais. Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 37 6.7.1. Método Direto. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com posterior isolamento do complexo fármaco-receptor. O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o receptor e depois efetuar a marcação covalente. 6.7.2. Método Indireto. Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula. 6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos. Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos. Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos. 7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS. A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos). A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 40 No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários impulsos por unidade de tempo. No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica. Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por velocidade baixa. A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como antagonista. 7.4. Teoria do Encaixe Induzido. Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração conformacional. Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato. Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da mudança reversível na estrutura terciária das mesmas. A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos, também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica dinâmica. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 41 7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular. É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato; este é o caso do agonista; 2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento inespecífico), que pode servir para acomodar outras classes de moléculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista. Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou antagonista parcial. Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 42 8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS. Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica, antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas biológicas e ação inespecífica. Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais das categorias. 8.1. Ativação de Enzimas. Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la. 8.2. Inibição de Enzimas. Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar (fisiológico ou estranho). Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva. Na inibição competitiva, o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da enzima com a qual se combina reversívelmente. Efetivamente, na presença de excesso de substrato o fármaco é deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo substrato; Na inibição não-competitiva, o fármaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num sítio diferente daquele ao qual o substrato é atraído. Portanto, após a ligação do inibidor à enzima, por maior que seja a concentração do substrato, ele jamais desloca o inibidor. Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 45 8.5.1. Antagonismo Farmacológico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este último reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nível do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e não competitivo. 8.5.2. Antagonismo Fisiológico: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos que se equilibram, e por isso, são denominados antagonistas verdadeiros. Ex: - Insulina X Glucagon. - Epinefrina X Acetilcolina. 8.5.3. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular. Ex: - Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios). Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 46 8.5.4. Antagonismo Metabólico: O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a ação do metabólito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de metabólitos: hormônios, minerais e vitaminas. O antagonista que é um metabólito alterado, recebe o nome de antimetabólito, onde este pode ser de 02 tipos: Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural com os metabólitos normais, e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar síntese letal (morte celular). Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança estrutural com os metabólitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais, para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional. 8.5.5. Antagonismo Químico: O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e produzindo substâncias tóxicas ou pouco tóxicas. Ex: - Cu++ e enzimas. 8.6. Agentes Quelantes. Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinar- se com um íon metálico através da doação de pares de elétrons e assim formar compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros. Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química Farmacêutica: 1. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro); 2. Como antídotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais indesejáveis (íons metálicos) dos organismos vivos; Prof. Antonio Távora Química Farmacêutica 47 3. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em meios biológicos. 8.7. Ação inespecífica de fármacos. A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos, como alguns anestésicos gerais, não decorre de sua interação com receptores específicos, mas resulta de suas propriedades físico-químicas. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p. Prof. Antonio Távora
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