EXCIPIENTES - e-ADJUVANTES - Farmacotecnicos

EXCIPIENTES - e-ADJUVANTES - Farmacotecnicos

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Excipientes Farmacotécnicos

EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS

Excipientes Farmacotécnicos

1. Evolução do conceito

No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (F).

Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical

Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a preparação do medicamento;

proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente;

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propiciar a identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.

De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco”.

O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico à desenvolver F cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à preparação de F devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação.

Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas analíticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de discernir entre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém, alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado.

Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas regulamentações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são econômicos e tecnológicos:

Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release).

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Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried.

Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.

Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas, nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros.

Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgânicos de uso farmacêutico.

Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulações transdérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos. Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e testes específicos variados.

2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade

A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáticos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração apropriada, da via escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros.

A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da administração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do fármaco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a intensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio fármaco, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de administração.

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Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós, comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada, liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica), cápsulas, soluções, suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas, microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras.

Fatores que modificam a biodisponibilidade:

Fatores relacionados ao paciente idade; peso corporal; fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associadas;

Fatores relacionados à forma farmacêutica dependentes do fármaco e/ou excipientes: tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulação. dependentes do processo de fabricação:

tipo de granulação; força de compressão; alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem).

Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação.

3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco 5

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Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade.

Resumidamente:

Propriedade Influência

Tamanho e forma da partículapeso, UC, desintegração, dissolução Densidade e granulometriapeso, UC, desintegração, dissolução, dureza Área superficial e porosidadedesintegração, dissolução, formação de película de revestimento Hidrataçãoestabilidade físico-química, desintegração, dissolução Forma polimórfica e grau de cristalinidade peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

Condições de armazenamentopeso, UC, desintegração, dissolução, dureza

4. Características dos excipientes:

Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físicoquímicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado.

Características de um excipiente ideal:

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Toxicologicamente inativo. Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.

Compatível com outros ingredientes da formulação.

Incolor e insípido.

Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).

Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).

Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.

Fácil de ser armazenado.

Características reprodutíveis lote-a-lote.

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