Baixe Fisiologia renal e outras Notas de estudo em PDF para Fisiologia, somente na Docsity! Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Serviço de Fisiologia Aula Teórico-Prática FISIOLOGIA RENAL Texto de Apoio Dr. Tiago Henriques Coelho Prof. Doutor Adelino Leite Moreira Fisiologia Renal 2 !"ÍNDICE Funções renais ........................................................................................................................... 3 Anatomofisiologia renal ............................................................................................................ 4 Princípios de formação de urina ................................................................................................ 6 Mecanismos de transporte ......................................................................................................... 7 Ultrafiltração glomerular ........................................................................................................... 9 Reabsorção de sódio e água .....................................................................................................14 Regulação da osmolalidade dos fluidos corporais ...................................................................17 Regulação do volume extracelular e da excreção de NaCl.......................................................22 Regulação do equilíbrio ácido-base .........................................................................................26 Desequilíbrios ácido-base ........................................................................................................30 Regulação do equilíbrio do potássio ........................................................................................33 Função dos ureteres e da bexiga ..............................................................................................36 Doenças renais .........................................................................................................................38 Fisiologia Renal 5 O nefrónio é a unidade funcional do rim. Cada nefrónio é constituído por um glomérulo e por um túbulo associado, diferenciado em várias porções: • Cápsula de Bowman - parte mais proximal do túbulo; faz o contacto com os capilares do glomérulo; tem duas lâminas de células epiteliais: lâmina visceral (podócitos) e a lâmina parietal (entre as duas fica o espaço urinário que se continua com o lúmen do túbulo proximal); • Túbulo proximal - que consiste de uma parte contornada e uma recta; • Ansa de Henle - com os seus ramos descendente e ascendente (este com um segmento fino e outro grosso); a parte terminal do segmento grosso do ramo ascendente contacta com o pólo vascular glomerular e formam a mácula densa; • Túbulo contornado distal; • Ducto colector (resulta da junção de dez túbulos contornados distais). Existem dois tipos principais de nefrónios: • Nefrónios corticais - aqueles cujo glomérulo se situa no córtex externo e as ansas de Henle são pequenas (apenas uma pequena parte se situa na medula); • Nefrónios justaglomerulares - são cerca de 30 a 40% e os seus glomérulos localizam-se no córtex perto da medula; têm ansas de Henle longas que penetram na medula. Fisiologia Renal 6 !"PRINCÍPIOS DE FORMAÇÃO DA URINA • Ultrafiltração glomerular A maioria das substâncias do plasma (excepto proteínas e elementos celulares) são filtradas livremente para o espaço de Bowman. A energia necessária para este processo é fornecida pelo trabalho cardíaco. A filtração é então, um movimento relativamente não selectivo. A taxa de filtração de uma substância pode ser obtida pela seguinte fórmula: Filtração = Taxa filtração glomerular x Concentração plasmática Figura 2 – Processos de filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares. • Reabsorção tubular Define-se como o movimento de água e solutos do lúmen tubular para o sangue (independentemente do mecanismo). Pode-se ser transcelular (através das células a substância absorvida tem de atravessar a membrana apical e a membrana basolateral) ou paracelular (através dos espaços juncionais entre as células). É um processo altamente selectivo e fundamental para algumas substâncias como o Na+, Cl-, HCO3-, PO42-, Ca2+, Mg2+, glicose, a.a., água, entre outras. • Secreção Pode ser definida como a movimentação de solutos do sangue para o lúmen tubular ou, de substâncias produzidas nas células tubulares, do interior destas para o lúmen tubular. É um processo importante para algumas substâncias entre as quais o H+, K+, NH4+. • Excreção A excreção de uma determinada substância depende destes 3 processos que se relacionam matematicamente pela seguinte equação: Taxa excreção urinária = Taxa filtração – Taxa reabsorção + Taxa secreção Fisiologia Renal 7 !"MECANISMOS DE TRANSPORTE Os mecanismos envolvidos na reabsorção e excreção renais são os mecanismos gerais de transporte de solutos através de membranas celulares e incluem os seguintes: 1. Difusão simples (ureia, CO2, K+, Ca2+) É o resultado do movimento aleatório de partículas dissolvidas que, na presença de uma diferença de concentração química ou de um potencial eléctrico, pode resultar num movimento orientado. É, por definição, passiva do ponto de vista energético. A difusão de iões no epitélio tubular usa a via paracelular. 2. Difusão facilitada (glicose e ureia) A substância a ser transportada liga-se à proteína transportadora; requer um gradiente electroquímico (é passiva); pode saturar e ser inibida por substâncias que competem para o mesmo transportador. 3. Transporte activo primário (Na+, K+, H+, Ca2+) A energia para o transporte activo realizado contra gradiente electroquímico, é obtida directamente da hidrólise do ATP; pode ser saturado e depende do fornecimento contínuo de energia. Os transportadores primários activos que se conhecem incluem a ATPase Na+/K+, ATPase H+, ATPase K+/H+ e ATPase Ca2+. 4. Transporte activo secundário (Cl-, K+, glicose, H+, HCO3-, a.a,) É um processo mediado por um transportador no qual o movimento activo de uma substância (ex: glicose) está associado ao transporte passivo de um ião cujo gradiente foi gerado activamente; a substância transportada activamente não está directamente ligada ao ATP (ou a outra fonte de energia). Relativamente à direcção do transporte das substâncias pode ser : #"Co-transporte ou simporte - as duas substâncias movimentam-se na mesma direcção; ex.: Na+/glicose, Na+/ a.a. #"Antiporte - as duas substâncias movem-se em direcções opostas; ex.: Na+/H+, Relativamente à carga das substâncias transportadas, pode ser: #"Electricamente neutro (ex. cotransportador Na+/Cl-, cotransportador Na+/K+/Cl-, trocador Na+/H+); não é afectado pelas diferenças de potencial. #"Electrogénico (ex. cotransporte Na+, 3HCO3-, cotransporte Na+/ glicose) pode ser afectada por gradientes eléctricos. Fisiologia Renal 10 GFR = Kf x Pressão filtração e é cerca de 125 mL/min (ou 180L/dia) num adulto normal (muito maior do que na maioria dos capilares). Note-se que apenas 20% do plasma é filtrado de cada passagem do sangue pelos rins. A pressão de filtração é a soma das forças hidrostáticas e osmóticas que actuam ao nível dos capilares glomerulares e incluem: 1) Pressão hidrostática glomerular (PG) – é normalmente 60 mmHg e promove a filtração; 2) Pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB) - normalmente 18 mmHg e opõe- se à filtração; 3) Pressão colóide osmótica glomerular ( ΠG ) – a média é de 33 mmHg e opõe-se à filtração; 4) Pressão colóide osmótica capsular ( ΠB ) – é aproximadamente 0, pelo que tem pouco efeito em condições normais. Pressão filtração = PG – PB - ΠG = 10mmHg Daqui podemos concluir que: a) Diminuição do Kf diminui a GFR ex: na Hipertensão e na Diabetes mellitus, a GFR é reduzida pela maior espessura da membrana glomerular ou por perda de superfície de filtração (por lesão dos capilares); b) Aumento da pressão na cápsula de Bowman diminui a GFR. ex: obstrução do ureter por um cálculo; c) Aumento da pressão colóide osmótica glomerular diminui a GFR - a ΠG é influenciada pela pressão colóide osmótica arterial; deste modo, o aumento desta conduz a um aumento de ΠG ; d) Aumento de pressão hidrostática glomerular aumenta a GFR; a PG é determinada por: 1) pressão arterial – o seu aumento tende aumentar a PG; contudo, é normalmente controlado pelo mecanismo de autorregulação; 2) resistência arteriolar eferente – o seu aumento conduz à elevação da PG e tende a aumentar a GFR durante o intervalo em que o fluxo renal não é comprometido. • Regulação da filtração glomerular A pressão hidrostática glomerular e a pressão oncótica glomerular são os determinantes da GFR mais susceptíveis de controlo fisiológico, nomeadamente por intermédio do sistema Fisiologia Renal 11 nervoso simpático(SNS), hormonas e autacóides (substâncias vasoactivas libertadas pelo rim) e outros mecanismos de feedback intarrenal. 1) A activação do sistema nervoso simpático diminui a GFR – uma activação forte do SNS leva à constrição das arteríolas renais, diminuindo o fluxo sanguíneo renal e a GFR. ex: isquemia cerebral ou hemorragia grave; 2) As hormonas e autacóides controlam a GFR e o fluxo sanguíneo renal (RBF): Efeito sobre Hormona /Autacóide Local de libertação Acção GFR RBF Noradrenalina e Adrenalina medula suprarrenal Constrição das Arteríolas aferentes e eferentes ↓ ↓ Endotelina células endoteliais Constrição das arteríolas renais ↓ ↓ Angiotensina II Constrição das arteríolas aferente e eferente (mais pronunciada nesta). = (previne↓) ↓ NO derivado do endotélio (EDNO) células endoteliais vasculares Diminuição da resistência vascular renal ↑ ↑ Prostaglandinas (PGE2 e PGI2) podem atenuar os efeitos vasoconstritores do SNS ou da Angiotensina II (principalmente ao nível das A. aferentes) a inibição da sua síntese (ex: aspirina) pode causar diminuição marcada da GFR e do RBF (mais frequente em pacientes cujo volume extracelular está diminuido) ↑ Tabela 1 – Hormonas e autacóides que controlam a GFR e o fluxo sanguíneo renal. 3) Autorregulação A autorregulação permite uma constância relativa da GFR e do RBF dentro de um intervalo de pressões: 75-160 mmHg, prevenindo que alterações sistémicas da pressão sanguínea se repercutam sobre a GFR. a) Feedback Tubuloglomerular É o componente fundamental da autorregulação renal e depende do complexo justaglomerular; este é formado por células da mácula densa (na porção inicial do túbulo distal) e células justaglomerulares (localizadas na parede das arteríolas aferente e eferente). Quando a pressão sanguínea diminui, a concentração de NaCl ao nível da mácula densa diminui, o que conduz a dois efeitos: Fisiologia Renal 12 A B Figura 4. A – Complexo justaglomerular; B – Mecanismo de autorregulação. 1. Diminuição da resistência das arteríolas aferentes – aumento da PG e da GFR em direcção a valores normais; 2. Aumento da libertação de Renina pelas células justaglomerulares – aumento da formação de Angiotensina II – constrição da arteríola eferente – elevação da PG e da GFR em direcção a valores normais. b) Mecanismo miogénico Refere-se à capacidade intrínseca dos vasos sanguíneos se contraírem quando a pressão sanguínea aumenta, pelo que previne o estiramento excessivo dos vasos e o aumento excessivo da GFR e do RBF. 4) Outros factores que influenciam a GFR e o RBF – Dieta rica em proteínas – aumento da GFR e do RBF (por estimulação do crescimento dos rins e por redução de resistência vascular renal) – Hiperglicemia (a glicose é cotransportada, tal como os aa, com o sódio no túbulo proximal); – Glucocorticóides – diminuem a resistência vascular renal (aumentam GFB e RBF); – Idade – diminui GFR e RBF por redução do número de nefrónios funcionantes (diminuem 10% por década a partir dos 40 anos). Fisiologia Renal 15 !"REABSORÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA A quantidade de Na+ extracelular é cerca de 1700 mEq para um adulto de 60Kg e apenas de 100 mEq no espaço intracelular devido à baixa permeabilidade de sódio da maioria das membranas e extrusão activa de sódio pela bomba Na+ / K+ que é ubiquitária. • Reabsorção de NaCl e de água ao longo do sistema tubular A B Figura 5. A – Reabsorção de sódio; B – Reabsorção de água. a) Túbulo proximal - 65% do Na+ e água filtrados são reabsorvidos ao longo do túbulo proximal; - A concentração de Na+ no fluido tubular permanece constante até ao final do túbulo proximal; - A osmolalidade do fluído tubular proximal diminui ligeiramente relativamente ao plasma; - A concentração de Cl- aumenta e a de HCO3- diminui ao longo de túbulo proximal. b) Ansa de Henle - A reabsorção de água ocorre no ramo descendente da ansa; o ramo ascendente é impermeável à água; - De modo contrário, a reabsorção de Na+ não ocorre no ramo descendente mas 20 a 25% da reabsorção de Na+ ocorre no ramo ascendente. Por isso, o fluido tubular na parte final da ansa é sempre hipotónico. c) Túbulo distal e ducto colector Aproximadamente 10% de Na+ e 20% de água são reabsorvidos ao longo deste segmento; no entanto, é nesta parte do nefrónio que ocorre a regulação da reabsorção de Na+ e de água. Fisiologia Renal 16 • Mecanismos de reabsorção de sódio Figura 6 – Mecanismos de reabsorção da sódio. I – Transporte transcelular A – Basolateral A ATPase Na+/K+ está estritamente localizada na membrana basolateral das células epiteliais renais pelo que, a direcção do transporte de Na+ será do lúmen para o sangue à medida que este atravessa a membrana luminal. A bomba de Na+/K+ é a responsável pela extrusão de Na+ em todos os segmentos do nefrónio que o absorvem, apesar de terem diferentes níveis de actividade. Nos epitélios que absorvem Cl- existem também canais de Cl- para a extrusão do Cl- em cotransporte com o K+. B – Apical Os transportadores apicais que promovem o uptake de Na+ e/ou de Cl- variam com o segmento tubular (Tabela 3). Muitas vezes o uptake de Na+ é que possibilita o movimento de outros solutos, como glicose, aa, H+. Segmento Transportador apical Função CoT Na+ /glicose Uptake de Na+ e glicose CoT Na+ / Pi Uptake de Na+ e Pi CoT Na+ / aa Uptake de Na+ e aa CoT Na+ / lactato Uptake de Na+ e lactato AnP Na+ / H+ Uptake de Na+ e extrusão de H+ Tubulo proximal AnP Cl-/ base Uptake de Cl- CoT Na+ , 2Cl, K+ Uptake de Na+ , de Cl- e de K+ AnP Na+ / H+ Uptake de Na+ e extrusão de H+ Ramo ascendente fino Canais de K+ Extrusão de K+ Túbulo contornado distal CoT Na+ / Cl- Uptake de Na+ e de Cl- Ducto colector Canal de Na+ Uptake de Na+ Tabela 3 – Tipos de proteínas transportadoras por segmento tubular. Fisiologia Renal 17 II – Transporte paracelular No túbulo proximal (parte distal) e ramo ascendente da ansa de Henle ocorre transporte paracelular de Na+ devido a uma pequena diferença positiva de potencial transtubular. No ducto colector, os iões Cl- podem seguir a via paracelular devido ao potencial transepitelial ser negativo no lúmen. • Reabsorção tubular de água A reabsorção de água ao longo do túbulo é determinada, por um lado, pela diferença de pressão osmótica e, por outro, pela permeabilidade à água . Deste modo, o túbulo proximal e o ramo descendente da ansa têm elevada permeabilidade à água mas uma diferença de pressão osmótica pequena, enquanto que o ramo ascendente da ansa e o túbulo contornado distal têm elevados gradientes osmóticos mas uma permeabilidade à água muito diminuta. No ducto colector, a permeabilidade à água é regulada pela hormona antidiurética (ADH). A alta permeabilidade à água correlaciona-se com a presença das aquaporinas (canais de água) presentes em ambas as membranas (apical e basolateral). A reabsorção transtubular de água é seguida pelo transporte de fluido do interstício para o sangue capilar, transporte este conduzido por forças de Starling. Note-se que, ao contrário do que acontece na maioria dos capilares do corpo, no rim os capilares especializados na filtração e na reabsorção estão anatomicamente separados: capilares glomerulares filtram e os capilares peritubulares absorvem. A pressão oncótica dos capilares peritubulares também regula uma fracção de fluido absorvido ao longo do epitélio. Fisiologia Renal 20 Quanto à diminuição da osmolalidade plasmática os efeitos renais da ADH são suficientes para repor a osmolalidade normal. • Formação de urina concentrada A capacidade do rim em concentrar a urina baseia-se no princípio físico de multiplicação em contracorrente o qual tem por base anatómica a disposição em contracorrente dos ramos ascendente e descendente da ansa e a sua associação com os ductos colectores. A multiplicação em contracorrente é o mecanismo pelo qual o conteúdo de dois tubos adjacentes se desloca em direcções opostas originando concentração de solutos progressivamente maiores. O gradiente de concentração entre os dois ramos da ansa é estabelecido com gasto de energia e tem por base 3 propriedades: 1) Transporte activo de sódio e cotransporte de potássio, cloreto e outros iões ao longo das ramos ascendentes (porção grossa); 2) Baixa permeabilidade à água dos ramos ascendentes; 3) Alta permeabilidade à água dos ramos descendentes. Figura 8 – Mecanismo em contracorrente no rim. A nível renal, o sistema de contracorrente assume algumas particularidades: a) A multiplicação em contracorrentes ocorre apenas na medula externa. A concentração intersticial da NaCl aumenta em direcção à interface medula externa / medula interna Fisiologia Renal 21 (resultado do transporte de NaCl e da reduzida permeabilidade à água na porção grossa do ramo ascendente) – o aumento de pressão osmótica intersticial provoca concentração do fluido tubular do ramo descendente pela saída de água para o interstício; b) Na presença de ADH, o aumento da pressão osmótica intersticial causa também reabsorção de água nos ductos colectores ao nível da medula externa; c) As porções cortical e medular externa dos ductos colectores são impermeáveis à ureia pelo que a sua concentração aumenta proporcionalmente à reabsorção de água; d) Deste modo, é criado um gradiente de reabsorção de ureia na porção medular interna dos ductos colectores, altamente permeável à ureia. A ADH aumenta também a permeabilidade à ureia nesta região do ducto colector; e) A ureia recirculante acumula-se na medula interna conduzindo à saída de água dos ramos descendentes e, consequentemente, à concentração de fluido tubular; alguma ureia entra para a ansa de Henle; f) O NaCl pode difundir pelo interstício na porção medular interna dos ramos ascendentes contribuindo também para a reabsorção de água nos ductos colectores. • Ureia Figura 9 – Reabsorção da ureia ao longo do sistema tubular. Ao longo do túbulo proximal 30 a 40% da ureia filtrada é reabsorvida por difusão simples (em direcção a um gradiente criado pela reabsorção de água). Na ansa de Henle, principalmente no ramo descendente , a ureia é adicionada ao fluido tubular (proveniente da porção medular interna dos ductos colectores). Os ramos ascendentes (porção grossa), túbulo contornado distal e o ducto colector até à medula externa são impermeáveis à ureia. Fisiologia Renal 22 A porção medular interna é altamente permeável à ureia e permite a reabsorção de ureia por intermédio do transportador UT1, recentemente clonado. Cerca de metade da ureia filtrada é excretada normalmente na urina. • Troca em contracorrente O fluxo sanguíneo medular é relativamente baixo quando comparado com o cortical. Os capilares medulares (vasa recta) originam-se das arteríolas eferentes dos nefrónios justamedulares e dispõem-se em contracorrente: descem para a medula e ascendem em direcção ao córtex. Ao longo dos capilares descendentes o sangue fica progressivamente mais concentrado, uma vez que os vasa recta são altamente permeáveis à água e solutos. Nos ascendentes, o sangue torna-se progressivamente menos concentrado (à medida que os solutos voltam para o interstício e a água entra para os capilares. O resultado final é a manutenção da alta osmolalidade e tonicidade da medula renal. Nota: As células da medula renal suportam a hipertonicidade desta porque adaptaram-se à tonicidade do meio externo através do aumento da concentração intracelular dos designados osmólitos orgânicos compatíveis (como o sorbitol, a glicerofosforilcolina e o inositol). Fisiologia Renal 25 A Angiotensina II estimula directamente a reabsorção de Na+ em vários segmentos tubulares, particularmente no túbulo proximal, onde activa o trocador Na+ / H+. Em concentrações mais elevadas, diminui a GFR por vasoconstrição da arteríola aferente e pela diminuição de Kf. A produção de angiotensina II plasmática é auto-limitada porque a sua formação inibe a secreção de Renina. A Aldosterona é uma hormona esteróide sintetizada na zona glomerulosa do córtex da glândula suprarrenal. A sua produção é estimulada por: 1. Angiotensina II 2. Diminuição da concentração plasmática de Na+; 3. Aumento de concentração plasmática de K+; 4. ACTH; 5. Diminuição dos níveis plasmáticos do peptídeo natriurético auricular. O factor principal no controlo de secreção de Aldosterona é a Angiotensina II plasmática. A aldosterona estimula a reabsorção de Na+ renal actuando sobre as células principais do ducto colector: atravessa a membrana desta célula e liga-se a um receptor citosólico; o complexo aldosterona – receptor é então translocado para o núcleo onde activa a transcrição do RNAm; as proteínas translocadas – AIP (Aldoterone Induced Proteins) incluem canais de Na+, bomba Na+ / K+ e enzimas mitocondriais que aumentam a disponibilidade de ATP para a bomba. 3 Peptídeo Natriurético Auricular (ANP) É uma hormona peptídica (28 aa) que é sintetizada pelos miócitos auriculares e libertada em resposta à distensão auricular. O ANP inibe directamente a reabsorção de Na+ (via GMPc ). Em concentrações mais elevadas aumenta a GFR (por vasodilatação das arteríolas aferentes e aumenta Kf). 4 Hormona Antidiurética Como referido anteriormente, a libertação de ADH está também dependente de barorreceptores: diminuições marcadas no volume sanguíneo aumentam muito a ADH plasmática que vai actuar como vasoconstritora. Sob o ponto de vista da osmorregulação esta libertação de ADH é inadequada (uma vez que a osmolalidade plasmática é normal). Deste modo, numa depleção de volume grave, a homeostasia osmótica é sacrificada pela conservação de um volume máximo. Fisiologia Renal 26 Os Sistemas Homeostáticos para o controlo da osmolalidade plasmática e do volume extracelular são distintos. As principais diferenças entre elas estão sumariadas na tabela 5. Sistema Osmorregulação Regulação do volume O que é sentido Osmolalidade plasmática Volume circulante efectivo Sensores Osmorreceptores plasmáticos Receptores do seio carotídeo, grandes veias, aurículas e intrarrenais Efectores ADH, Sede Renina/Angiotensina, Aldosterona, Nervos simpáticos, ANP, ADH O que é afectado Osmolalidade urinária, ingestão de água Excreção urinária de Na+ Tabela 5 – Distinção entre osmorregulação e regulação do ECV. Uma perturbação da osmorregulação manifesta-se pela incapacidade de excretar quantidades apropriadas de água para manter a isotonicidade plasmática. Os sintomas típicos são a hiponatrémia ou hipernatrémia (concentração de Na+ plasmático baixa ou elevada, respectivamente). Figura 11 – Comparação das alterações na regulação do volume e na osmorregulação. Uma perturbação da regulação do volume manifesta-se pela incapacidade de excretar quantidades apropriadas de Na+ para manter um ECV normal. Os sintomas típicos são o edema (acumulação de fluido intersticial) ou a depleção de volume. Embora conceptualmente distintas, as perturbações do volume e da osmorregulação apresentam-se muitas vezes associadas. Fisiologia Renal 27 !"REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE • Equilíbrio do ião hidrogénio A concentração do ião hidrogénio livre no ECV é extremamente baixa ( ≅ 40 nEq/L) e as variações normais são de apenas 3 a 5 nEq/L. O principal motivo da regulação apertada dos níveis de H+ deve-se ao facto destes iões afectarem a estrutura terciária de macromoléculas como proteínas, ácidos nucleicos e lípidos, e consequentemente, as propriedades funcionais destas moléculas. As concentrações de H+ são usualmente expressas em valores de pH que é dado pelo logaritmo negativo da concentração de H+ (pH = log 1 / [ H+ ] = - log [ H+ ] ). O pH é uma medida inversa da concentração de iões H+. O pH arterial normal é de 7.4, enquanto que o pH venoso e do fluido intersticial é de 7.35. Os ácidos são produzidos continuamente pela actividade metabólica. O ácido carbónico é o mais abundante (é derivado do CO2). A produção de outros ácidos é reduzida e resulta fundamentalmente do metabolismo de a.a.. A soma da produção de ácidos excede os processos de consumo de H+. O organismo tem três mecanismos principais de controlo do pH dos fluidos corporais: 1. Sistemas tampão químicos Actuam imediatamente, combinando-se com os ácidos ou com as bases para prevenirem alterações excessivas na concentração de iões hidrogénio. 2. Sistema respiratório Regula a remoção de CO2 e H2CO3 a partir do ECV; este mecanismo actua em segundos/ minutos; é utilizado como segunda linha de defesa. 3. Sistema renal Excretam urina alcalina ou ácida, ajustando a concentração de H+ em direcção ao normal durante a alcalose ou acidose. Este mecanismo actua lentamente (horas a dias) mas de modo potente A primeira linha de defesa contra alterações da concentração de iões H+ é o tamponamento químico. Os mecanismos tampão são uma propriedade dos ácidos ou bases fracas. Um tampão pode ser definido como uma substância que se liga de modo reversível ao H+. A reacção de tamponamento pode ser expressa do seguinte modo: Tampão + H+ ⇔ HTampão Fisiologia Renal 30 do α - cetoglutarato em glicose ou em CO2 + H2O consome iões H+ e permite a produção de 2 iões HCO3- que são adicionados aos fluidos corporais. Se o NH4+ gerado for absorvido pelo epitélio tubular renal ou segregado para o sangue, é usado para formar ureia, uma reacção que consome HCO3- . Deste modo, a síntese da ureia é um processo acidificante que consome os iões HCO3- produzidos. Todas as células epiteliais renais têm a capacidade de produzirem ião amónio, mas o túbulo proximal é o que contribui para a maior parte da sua produção. O NH4+ é segregado preferencialmente através do trocador Na+ / H+ ( o NH4+ substitui o H+). A difusão de amónia (NH3) não é quantitativamente importante. Ao nível do ramo ascendente da ansa, o NH4+ é absorvido o que permite que, por um lado, continue a ser segregado no ramo descendente e, por outro, funcione como fonte de secreção transepitelial de NH4+ no ducto colector. O resultado final é que a quantidade de NH4+ excretado é sensivelmente igual à presente no fim do túbulo proximal. • Regulação da secreção de H+ e reabsorção de HCO3- Alterações na PCO2 arterial associam-se a alterações paralelas na reabsorção de HCO3- ou na secreção de iões H+, A diminuição da PCO2 arterial inibe a secreção H+ (e a reabsorção HCO3-) e o aumento da PCO2 arterial estimula este processo. A reabsorção HCO3- é afectada pela concentração plasmática de HCO3- : o HCO3- filtrado é quase totalmente absorvido até um certo nível plasmático de HCO3- acima do qual aumenta a excreção de HCO3- , enquanto que a excreção de H+ está inibida. A Aldosterona também estimula a secreção de H+ pelos ductos colectores. A excreção de NH4+ e a sua taxa de produção são reguladas e sofrem alterações adaptativas em certos desequilíbrios ácido-base (ex: maior produção de NH4+ em estados de acidose crónica). Fisiologia Renal 31 !"DESEQUILÍBRIOS ÁCIDO-BASE Figura 13 – Desequilíbrios ácido-base primários e mecanismos de compensação. • Desequilíbrios ácido-base respiratórios Quando existe um defeito primário na capacidade dos pulmões removerem CO2, ou quando a sua remoção está exagerada, há um ganho, ou uma perda de iões hidrogénio. A perturbação do equilíbrio ácido-base é designada respiratória. Deste modo, a alteração primária dos desequilíbrios respiratórios é na pressão de dióxido de carbono (PCO2). Na Acidose respiratória, a diminuição do pH resulta da redução do ratio HCO3- / PCO2 (<20). Na Alcalose respiratória, em que há remoção excessiva de CO2, o ratio aumenta (>20) e o pH eleva-se. • Desequilíbrios ácido-base metabólicos Têm como causa o excesso de ácidos ou de bases que consomem ou produzem tampões aniónicos adicionais. Causas de excesso de produção de ácidos: a) Produção de ácidos aumentada (ex: cetoacidose ou acidose láctica); b) Perda de HCO3- (ex: diarreia); c) Excreção urinária de H+ inadequada (ex: Insuficiência renal crónica) Causas de excesso de produção de bases: a) Produção de bases aumentada (ex: dieta vegetariana); b) Perda de iões H+ (ex: vómito); c) Excreção urinária de HCO3- inadequada (ex: Hiperaldosteronismo). A alteração primária neste tipo de desequilíbrios é a modificação da concentração de HCO3- .Quando a concentração de HCO3- diminui, o ratio HCO3- / PCO2 diminui (<20) e o pH Fisiologia Renal 32 diminui também, originando uma Acidose Metabólica. Na Alcalose Metabólica há aumento da concentração de HCO3- e do pH. • Mecanismos de compensação dos desequilíbrios ácido-base respiratórios Quando as alterações na PCO2 arterial persistem, são desencadeados, secundariamernte, alterações na excreção renal de iões H+. Na Acidose Respiratória, a reabsorção renal de HCO3- aumenta e, consequentemente, a concentração plasmática de HCO3- também aumenta. Na Alcalose Respiratória, há inibição da secreção renal de H+ e da reabsorção de HCO3-, o que conduz à redução da concentração plasmática de HCO3- . Após 2 / 4 dias, quando um novo equilíbrio é atingido, os grandes desvios iniciais do pH plasmático foram substancial mas não totalmente compensados. • Mecanismos de compensação dos desequilíbrios ácido-base metabólicos 1. Compensação respiratória Os mecanismos de compensação dos desequilíbrios metabólicos ocorrem alguns minutos após o alteração primária. Deste modo, na Acidose Metabólica, o aumento da taxa de ventilação promove a excreção de CO2, o que permite a normalização quase total do pH e do ratio HCO3- / PCO2. Na Alcalose Metabólica, a taxa de ventilação diminui, pelo que o aumento da PCO2 normaliza parcialmente o pH plasmático. 2. Correcção renal 2.1 Acidose Metabólica Neste caso, a resposta renal lógica é a reabsorção completa de HCO3-. A secreção renal de H+ é estimulada pelos níveis plasmáticos elevados de Aldosterona que, deste modo, auxilia a reabsorção de todo o bicarbonato bem como a titulação de tampões que não o bicarbonato. Este mecanismo de secreção de aldosterona em resposta à acidose é, em parte, dependente da secreção de renina. Assim, a angiotensina II, pelo seu efeito sobre o trocador Na+ / H+, contribui directamente para o aumento da secreção de H+. O aumento da produção e excreção de amónio também contribui para o aumento da excreção de ácidos. Este mecanismo, ao contrário da formação de ácidos titulados, tem grande capacidade de reserva. Assim, primeiramente, há um aumento da excreção de amónio e, algum tempo depois, da síntese de NH4+. Fisiologia Renal 35 No túbulo proximal, a reabsorção de K+ ocorre por solvent drag e por difusão paracelular (devido à positividade luminal do potencial). Na ansa de Henle, a reabsorção de K+ ocorre também por difusão paracelular. No ducto colector, dependendo da quantidade de K+ ingerido, pode haver reabsorção ou secreção de K+. A reabsorção de K+ realiza-se pelas células intercalares através de ATPase K+/H+ presente na membrana apical das células. A secreção de K+ pelas células principais é determinada pela actividade de ATPase Na+/K+, pelo gradiente electroquímico e pela permeabilidade da membrana apical ao K+. Figura 15 – Excreção renal de potássio. A Aldosterona, para além de reduzir a excreção de Na+, estimula a excreção renal de K+. A sua libertação é estimulada pelo aumento da concentração plasmática de K+. Os mecanismos celulares pelos quais a aldosterona actua são: a) aumento do gradiente electroquímico (pelo aumento da permeabilidade apical ao sódio) b) estimulação da ATPase Na+/K+ c) aumento da permeabilidade da membrana apical ao potássio. Um aumento do K+ plasmático, após uma refeição contendo K+, aumenta a excreção urinária deste ião por estimulação directa da secreção de K+ no ducto colector. A secreção de K+ relaciona-se também com a taxa de fluxo tubular distal (a nível do ducto colector). Deste modo, uma taxa de fluxo elevada estimula a secreção de K+ porque : a) O aumento do uptake de Na+ através da membrana apical estimula a ATPase Na+/K+, o que conduz ao aumento da concentração de K+ intracelular; b) O aumento do uptake de Na+ conduz também à diminuição da diferença de potencial ao nível da membrana apical, o que aumenta o gradiente eléctrico e o K+ movimenta-se para o lúmen; Fisiologia Renal 36 c) A baixa concentração de K+ no lúmen aumenta o gradiente químico, favorecendo a secreção de K+ A Hormona antidiurética estimula também a secreção de K+ nos ductos colectores: aumentando a permeabilidade da membrana apical ao Na+, aumenta a secreção de K+ por despolarização da membrana apical e por estimulação da ATPase Na+/K+. Uma vez que o movimento de K+ no ducto colector é controlado por vários factores, pode haver adição ou supressão de efeitos. Exemplificando: 1. Efeito aditivo Taxas de fluxo distal elevadas, ingestão dietética elevada de K+ e aumento dos níveis plasmáticos de aldosterona, aumentam a secreção de K+. 2. Efeito supressivo Na depleção do volume extracelular há aumento dos níveis de aldosterona (via angiotensina II) o que deveria estimular a secreção de K+; no entanto, a reabsorção de água e solutos nos segmentos proximais ao ducto colector é elevada pelo que o fluxo distal será baixo. Deste modo, o efeito inibitório da reduzida taxa de fluxo sobre a secreção de K+ tende a anular o efeito da aldosterona. Os desequilíbrios ácido-base primários modificam a excreção renal de K+ e, portanto, influenciam sobre o equilíbrio do potássio corporal. Na alcalose metabólica há estimulação da excreção de K+ pelas células principais do ducto colector. Este é um efeito directo do aumento do pH, uma vez que a aldosterona, a taxa de fluxo tubular distal e a concentração plasmática de K+ não sofrem alterações significativas. Para além disso, a permeabilidade dos canais de K+ apicais é altamente dependente do pH: são encerrados pela acidose e abertos pela alcalose. Deste modo, a secreção de K+ está aumentando quando o pH intracelular está elevado (como nos estados de alcalose). Fisiologia Renal 37 !"FUNÇÃO DOS URETERES E DA BEXIGA A urina que sai dos cones papilares não sofre modificações significativas ao longo da sua passagem pelos ureteres, bexiga e uretra. A explicação provável para este facto será a permeabilidade extremamente baixa à água e solutos do epitélio de transição que reveste os ureteres e a bexiga. A urina contida na pelve renal é conduzida para a bexiga através de movimento peristálticos das células musculares lisas dos ureteres. As ondas peristálticas são geradas em células pacemakers na área da pelve renal com uma frequência media de 5 por min. O peristaltismo dos ureteres é estimulado pelo sistema parassimpático e inibido pelo sistema simpático. A porção terminal dos ureteres atravessa a parede da bexiga de forma oblíqua o que confere a propriedade de esfíncter funcional: ocluí os orifícios uretrais que só abrem aquando da chegada da onda peristáltica. A bexiga funciona como um órgão de armazenamento e tem uma capacidade funcional máxima de cerca de 500 mL (adultos). Em condições normais forma-se, aproximadamente, 60 mL de urina por hora, pelo que podem ser suportados períodos de 8h sem micção. Inicialmente, a bexiga acumula volume sem alterações marcadas da pressão. No entanto, quando é atingido um volume de 400-500 mL, há um aumento abrupto de pressão que vai despertar o reflexo da micção. As células musculares lisas da bexiga constituem, na sua totalidade, ao músculo detrusor e comportam-se como um sincício funcional (as várias células estão unidas por junções de hiato). O esvaziamento vesical é prevenido por dois esfíncteres: • Esfíncter interno – constituído por células musculares lisas com orientação circunferencial ao nível do colo da bexiga; não é controlado voluntariamente e o seu tono normal previne a saída de urina para a uretra. • Esfíncter externo – formado por um anel de células musculares estriadas ao nível do diafragma pélvico; é controlado voluntariamente. A actividade do músculo detrusor está sob o controlo de três grupos de neurónios: 1) Neurónios parassimpáticos detrusores – têm origem nos segmentos sagrados (S2-S4); inervam o corpo da bexiga via nervo pélvico; o aumento da sua actividade causa contracção vesical. Nota: O nervo pélvico contém também fibras aferentes parassimpáticas (algumas têm origem nos terminais nervosos activados pelo estiramento). Fisiologia Renal 40 • Acidose (a produção normal de ácidos excede a produção normal de bases, o que conduz à acumulação de ácidos na situação de insuficiência renal completa); • Anemia (quantidades insuficientes de eritropoietina) • Osteomalácia (diminuição da quantidade de vitamina D activa). Fisiologia Renal 41 !"BIBLIOGRAFIA 1. Berne RM, Levy MN, editors. Physiology. St Louis: Mosby, 1993: 719-809. 2. Despopoulos A, Silbernegl S, editors. Color atlas of physiology. New York: Thieme, 1991: 110-153. 3. Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrison's principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 1998:1231-1233. 4. Guyton AG, Hall JE, editors. Textbook of medical physiology. Philadelphia: Saunders, 1996:297-421. 5. Schermann JB, Sayegh SI. Kidney Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.