Farmacotécnica - farmacotecnica03

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3.1.3.3 Cálculo de EHL Praticamente todos os aspectos físico-químicos discutidos para suspensões são igualmente válidos para emulsões. Entretanto, no que diz respeito ao uso de tensoativos, a adequação ou aproximação dos valores de EHL em emulsões é fundamental para garantia da estabilidade física. Esta adequação é ainda mais gritante no caso de emulsões líquidas, pois do mesmo modo que o aumento da viscosidade retarda a velocidade de sedimentação das partículas, dificulta a coalescência das gotículas e, conseqüentemente, a separação de fases.

No caso de derivados graxos, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) é determinado em função de parâmetros que incluem peso molecular, índice de saponificação (S) e índice de acidez (A). EHL 20 . (1 – S / A)

Para compostos não-iônicos, tais como os polímeros hidroxilados, o índice de polaridade da molécula é dado por uma relação entre peso molecular e número de hidroxilas. O índice hidrófilo lipófilo (IHL) de derivados de polioxietileno é determinado em função do número de grupos oxietileno (O) e átomos de carbono da cadeia (C). IHL = O . 100 / C

Com o valor de EHL de cada componente envolvido na formulação da emulsão O/A ou A/O, pode-se então escolher, de forma criteriosa, o sistema tensoativo ideal.

A) Etapas envolvidas na escolha de sistema tensoativo ideal: a) Determinar o tipo de emulsão A/O ou O/A b) Determinar a proporção de cada componente constante na fase oleosa c) Multiplicar cada valor obtido na fase 2 pelo valor dado de EHL (em geral tabelado). d) Somar os valores obtidos na fase 3 e determinar o valor de EHL requerido e) Escolher dentre o(s) tensoativo(s) disponíveis aquele(s) que mais se adequa(m) ao valor de EHL requerido.

Obs: quando os valores de EHL requerido são distintos dos valores dos tensoativos disponíveis, em geral trabalha-se com dois tensoativos, sendo que, obviamente, um

59 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores deverá apresentar valor superior e o outro inferior ao valor de EHL requerido. As proporções são calculadas conforme Esquema B, a seguir.

B) Cálculo dos percentuais de tensoativos a) Escolher o par de tensoativos que irá compor o sistema tensoativo. b) Atribuir a um tensoativo (A) valor algébrico (x) e ao outro tensoativo (B) valor de (1-x) e aplicar a fórmula abaixo:

EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB c) O valor obtido para x corresponderá à proporção de tensoativo A, que multiplicado por 100 nos dá o valor em percentual. O valor (1 – x) nos dá por sua vez, a proporção necessária de tensoativo B, assim como 100 – (%A) igual (%B). d) Os valores em gramas podem ser obtidos multiplicando-se a proporção determinada de cada tensoativo pela quantidade em gramas previamente estipulada na formulação. Obs: em geral as formulações empregam de 3 a 7% de emulsificante. Valores superiores resultariam em desperdício, e inferiores seriam insuficientes para recobrir adequadamente a superfície de todas gotículas.

C) Exemplo de cálculos envolvendo EHL Calcule as quantidades em gramas de tensoativos para o sistema emulsificante mais adequado às formulações abaixo:

Cera branca5,0 g
Óleo mineral26,0 g
Óleo de amêndoas18,0 g
Lactato de amônia4,0 g
Emulsificante(s)5,0 g
Água destiladaqsp ...... 100 mL

a) Loção hidratante

Cera branca40 g
Lanolina10 g
Óleo de amendoim57 g
Óleo de ricíno5 g
Emulsificante(s)3 %
Água20 g

b) Creme emoliente

Dados (EHL A/O e EHL O/A): cera branca (4 e 1); óleo mineral (5 e 12); óleo de amêndoas (6 e 14); lanolina (8 e 1), óleo de rícino (6 e 14).

Com base nas formulações acima pode-se inferir, sem a necessidade de qualquer método de análise, que a fórmula a) é uma emulsão O/A, e a b), A/O. Esta conclusão se

60 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores baseia no fato de que sempre que a fase aquosa for superior em proporção será a fase externa. Outrossim, formulações com cerca de 31 % ou mais de água já tornam possível sistemas O/A. Em contrapartida, sempre que a FO for superior a 75 % será a fase externa.

Assim sendo, os valores a serem utilizados na emulsão a) serão os correspondentes à EHL O/A, enquanto para emulsão b) EHL A/O.

Cera branca5,0 / 49 . 1 = 1,12
Óleo mineral26,0 /49 . 12 = 6,36

Estes valores, por sua vez, são multiplicados pelas respectivas proporções de cada componente da fase oleosa. A somatória nos dará o EHL requerido para cada emulsão. Óleo de amêndoas.18,0 / 49 . 14 = 5,18 FO = 5 + 26 + 18 = 49 EHLreq = 1,12 + 6,36 + 5,18 = 12,6

Cera branca40 / 112 . 4 = 1,43
Lanolina10 / 112 . 8 = 0,71
Óleo de amêndoas57 / 112 . 6 = 3,05
Óleo de ricíno5 / 112 . 6 = 0,27

FO = 40 + 10 + 57 + 5 = 112 EHLreq = 1,43 + 0,71 + 3,05 + 0,27 = 5,45

Com base no EHL requerido, consulta-se na literatura qual o tensoativo ou sistema tensoativo mais adequado (Quadro 7).

Quadro 7 – Valores de EHL para alguns agentes emulsificantes

Nome químico Nome Comercial EHL

Sequioleato de sorbitano Arlacel® 3,7 Monoestearato de sorbitano Span 60® 4,7 Monopalmitato de sorbitano Span 40® 6,7 Monolaurato de sorbitano Span 20® 8,6 Éter láurico de polioxietileno Bryj30® 9,7 Monooleato de polioxietilenosorbitano Tween 81® 10,0 Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 ® 1,1 Monolaurato de polioxietilenossorbitano Tween 21® 13,3 Monoleato de polioxietilenossorbitano Tween 80® 15,0 Lauril Sulfato de sódio (LSS) Crodalan AWS 40,0

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Como nenhum dos tensoativos apresenta EHL exatamente igual aos EHLs requeridos que são encontrados nos cálculos, utiliza-se dois cujos valores estejam imediatamente superior e inferior ao determinado.

Por exemplo, para emulsão a (EHL req = 12,2), os tensoativos Myrj 45 e Tween 21 podem, nas devidas proporções, resultar num sistema tensoativo de EHL exatamente igual a 12,2. Para tanto se aplica a fórmula:

EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB Assim, assumindo-se que tensoativo A seja o Myrj 45 e B o Tween 21, substitui-se e determina-se valor de x. 12,2 = 1,1x + 13,3 (1-x) x = 0,5 = 50%

Ou seja, o sistema tensoativo será composto por 50% do tensoativo Myrj 45 e 50% de Tween 21, o que em gramas corresponderia a 2,5 g de cada.

Já para a emulsão b, os tensoativos com EHL mais próximos do requerido (5,45) são o Span 60 (EHL = 4,7) e o Span 40 (EHL = 6,7). 5,45 = 4,7x + 6,7 (1-x) x = 0,625, ou seja 62,5% de Span 60 e 37,5% de Span 40.

Considerando que 3% de 132 g (FO + FA) é igua a 3,96 g (~ 4,0 g), o sistema tensoativo ideal para fórmula b será composto por 1,9 g de Span 60 e 2,1 g de Span 40.

3.1.3.4 Formulação de emulsões As emulsões líquidas ou semi-sólidas possuem, necessariamente, uma fase aquosa e outra oleosa, as quais são imiscíveis de tal forma que, se faz primordial o uso de tensoativos. De modo geral, cada fase da emulsão é preparada isoladamente, incorporando-se depois uma fase em outra. A fase aquosa é preparada aquecendo-se a água e nela dissolvendo-se os compostos hidro-solúveis sem exceder a faixa de temperatura de 75-80 ºC. De modo similar, a fase oleosa é também aquecida (ou fundida).

A dispersão da fase interna na externa deve ser feita com ambas as fases praticamente à mesma temperatura (em torno de 70 ºC).

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Esta dispersão (mistura) é feita sob agitação constante, sendo invariavelmente necessária a presença de um sistema tensoativo adequado. Ressalta-se que emulsões de uso interno, por apresentarem limitações quanto à gama de tensoativos biocompatíveis, são menos estáveis, devendo-se recomendar a agitação antes do uso.

O fármaco, em geral, é incorporado depois do resfriamento e da formação da emulsão.

Componentes usuais I) Fase aquosa: a água é a matéria-prima utilizada em quase todos os produtos farmacêuticos. Freqüentemente constitui o componente mais abundante da formulação em emulsões O/A. Deve ser adequadamente tratada, apresentar carga microbiana baixa ou nula, e preferencialmente ausência de eletrólitos.

I) Fase oleosa: no caso de emulsões A/O a fase oleosa é, invariavelmente, superior em proporção. A fase oleosa pode ser composta por ampla variedade de substâncias lipofílicas, as quais em geral são responsáveis pela inerente ação emoliente das emulsões. Estas substâncias podem ser de origem:

A) Natural: os óleos de origem vegetal, como óleo de amêndoas, óleo de soja e cera de carnaúba; têm como vantagem ser renováveis. Entre os compostos de origem animal, cada vez menos utilizados para elaboração de cosméticos e medicamentos, destacam-se: lanolina e derivados, espermacete e derivados.

B) Semi-sintética: destacam-se os ácidos graxos, como o ácido esteárico; álcoois graxos superiores, como o álcool cetílico, álcool estearílico e álcool cetoestearílico (misturas comerciais 50:50 e 50:70); ésteres de ácidos graxos e álcoois de cadeia média, como éster decílico do ácido oléico (Cetiol V ®); ésteres de glicerol, como monoestearato de glicerila; ésteres de glicol, como monoestearato de etilenoglicol, o diestearato de etilenoglicol e o monoestearato de dietilenoglicol; e ésteres isopropílicos, como o miristato de isopropila, palmitato de isopropila e estearato de isopropila - que são os mais empregados, seja como espessantes ou como emulsionantes secundários.

C) Sintéticas: de maior destaque temos os silicones, que são compostos orgânicos constituídos por cadeias nas quais alternam-se átomos de silício e oxigênio e que apresentam radicais, tais como metil, etil e fenil, ligados ao átomo de silício. Podem apresentar, de acordo com características estruturais, além de inércia química, baixa

63 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores comedogenicidade, bom espalhamento, baixa pegajosidade e ausência de efeito brilhante quando aplicado na pele. Estas vantagens deram origem aos produtos oil free, que em função de seu aspecto não gorduroso ganham a cada dia mais destaque. Entre os principais tipos de silicones utilizados em formulações temos:

• Óleos de silicone: formam uma película isolante sobre a pele, repelindo a água, agindo como lubrificante e emoliente (ex.: dimeticona e a fenilmeticona).

• Silicones voláteis: evaporam-se rapidamente quando aplicados, porém são capazes de deixar sobre o local uma fina película (ex.: ciclometiona).

• Silicones emulsionantes: apresentam-se sob a forma emulsionada e podem ser empregados na obtenção de preparações do tipo A/O.

D) Minerais: são hidrocarbonetos extraídos do petróleo cuja inocuidade depende do grau de pureza, pois os mesmos podem conter substâncias carcinogênicas. Não são saponificáveis e são quimicamente inertes, resistindo à oxidação e à hidrólise. Não apresentam capacidade de penetração percutânea, sendo que o tamanho da cadeia determina ainda propriedades emolientes, oclusivas e espessantes. Destacam-se o óleo mineral, a vaselina e a parafina.

I)Tensoativos: podem ser naturais (saponinas, colesterol, lecitina, lanolina, gomas) ou sintéticos, os quais se subdividem em: aniônico (estearato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio); catiônicos (cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridineo); não- iônicos (ésteres de sorbitano, alquil ésteres de sorbitano); tensoativos anfóteros (aminoácidos). Para o uso interno são permitidos os tensoativos naturais como gomas, gelatina, lecitina, ou sintéticos, como monoestearato de glicerilo, Spans® e Tweens®.

Observação: a combinação de ceras e tensoativos deu origem a produtos comerciais denominados “ceras auto-emulsionantes”, cuja composição, embora varie de fabricante para fabricante, integra um ou mais tensoativos e substâncias graxas sólidas, dentre as quais destacam-se os álcoois graxos superiores.

O tipo de sistema tensoativo presente na cera auto-emulsionante determina sua natureza aniônica, catiônica ou não-iônica.

Outrossim, uma vez que a adição de ativos de carga contrária pode ocasionar a desestabilização da emulsão, as ceras ditas não-iônicas apresentam vantagens sobre as demais, já que o risco de incompatibilidades é menor. Em contrapartida, as ceras auto-

64 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores emulsionantes à base de tensoativos catiônicos apresentam ainda a desvantagem de serem mais irritantes.

IV) Outros coadjuvantes: incluem conservantes (parabenos, bronopol, imidazolidinil uréia, 2-fenoxietanol, metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona), espessantes (álcool cetílico, álcool estearílico e ácido esteárico), gelificantes (Carbopol®, gomas e hidroxietilcelulose), umectantes (glicerina, sorbitol e propilenoglicol), e eventualmente edulcorantes, flavorizantes, aromatizantes e corantes.

3.2 FORMAS PLÁSTICAS OU SEMI-SÓLIDAS

São formas farmacêuticas consistentes e pegajosas de aparência translúcida ou opaca, destinadas à aplicação na pele ou mucosas. As indicações dependem do grau de absorção percutâneo.

Para ação tópica epidérmica destacam-se as ações emoliente, antimicrobiana, desodorizante, protetora etc.

Para ação tópica endodérmica destacam-se as ações antiinflamatória, anestésica local e antimicótica.

Para ação hipodérmica destacam-se antiinflamatórios, anestésicos locais, hormônios.

Outras formas plásticas incluem supositórios, óvulos e velas (descritos no item 3.2.3.3), que apresentam consistência mais firme e são destinados respectivamente à mucosa retal, vaginal e uretral.

3.2.1 Penetrabilidade percutânea A penetrabilidade percutânea das formas semi-sólidas depende de fatores intrínsecos e extrínsecos.

Entre os fatores intrínsecos destacam-se o coeficiente de partição, coeficiente de difusão, solubilidade e peso molecular do fármaco, todos decisivos para a penetrabilidade.

No que diz respeito aos fatores extrínsecos destacam-se a temperatura, aspectos anatomo-fisiológicos (área aplicada, tipo de pele*, etc.), forma de aplicação (massagem, iontoforese etc) e forma farmacêutica.

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*O tipo de pele determina o grau de hidratação, espessura e constituição da emulsão epitelial, pode depender de fatores como idade, hereditariedade, dieta, medicação e patologias.

No que diz respeito à forma farmacêutica, destacam-se como fatores positivos para a penetração percutânea:

• O poder oclusivo das substâncias graxas ou oleosas aumenta a hidratação da pele e absorção;

• Bases nas quais o fármaco é pouco solúvel aumentam a cedência do mesmo para a pele;

• Uso de promotores de absorção (Dimetilsulfóxido-DMSO, dimetilformamida- DMF, dimetilacetamida-DMA, uréia, propilenoglicol, tensoativos...);

• Uso de substâncias altamente higroscópicas tendem a aumentar o conteúdo de água na pele, facilitando a absorção de fármacos hidrofílicos (aniônicos, catiônicos e não-iônicos);

• Uso de bases contendo óleos de origem animal (lanolina, espermacete) apresentam maior afinidade com a emulsão epidérmica e viabilizam a absorção.

3.2.2 Classificação das formas semi-sólidas As formas semi-sólidas são classificadas sob vários critérios, incluindo penetrabilidade, características físico-químicas e físicas.

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