Farmacotécnica - farmacotecnica03

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Quadro 9 – Tamanho das cápsulas e numeração

No da cápsula Diâmetro (cm) Comprimento (cm) Volume (mL)

Parke Davis Eli Lilly 0 0,93 2,2 1,37 1,42 0 0,80 2,03 0,95 0,92 0 0,73 1,85 0,68 0,70 1 0,6 1,67 0,50 0,50 2 0,60 1,54 0,37 0,40 3 0,56 1,36 0,30 0,37 4 0,51 1,25 0,21 0,21 5 0,47 0,93 0,13 0,12

Matéria-prima: as cápsulas são fornecidas por empresas especializadas na sua fabricação, sendo que atualmente a matéria-prima base é a gelatina, a adicionada dos seguintes componentes:

• Plastificantes: utilizados para dar consistência adequada à gelatina, bem como torná-la mais flexível e resistente (ex.: glicerina, sorbitol e propilenoglicol).

• Conservantes: utilizados para prevenir problemas de contaminação microbiana, embora seja rara em cápsulas duras (ex.: parabenos).

• Opacificantes: utilizados para obtenção de cápsulas opacas, conferem maior proteção à luz, estética (ex.: dióxido de titânio).

• Corantes: têm função estética e de facilitar a identificação.

3.3.3.3 O conteúdo das cápsulas É composto por um ou mais fármacos combinados ou não de excipientes, com diferentes funções coadjuvantes.

Os diluentes são extremamente importantes em cápsulas, especialmente quando a quantidade é muito pequena, inviabilizando manuseio.

O uso incorreto da quantidade e o tipo de diluente podem interferir na biodisponibilidade (dificultar ou retardar a liberação), custo (diversidade de preços) e estabilidade do produto (especialmente devido a incompatibilidades). Exemplos de

85 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores diluentes empregados em cápsulas incluem a celulose microcristalina (Microcel®, Avicel® e Unitab®), lactose (lactose malha 200), amido, manitol, derivados de cálcio (Emcompress®, Calstar®).

Não devem ser utilizados como diluentes de cápsulas: talco, caulim, derivados de celulose formadores de géis viscosos, bem como outros agentes viscosificantes como carbopol®, gomas e PVP.

3.3.3.4 Preparo de cápsulas I) Cápsulas duras O conteúdo de fármaco depende de sua dose terapêutica eficaz. Quando se fizer necessária à adição de um ou mais excipientes (o que é freqüente), a mistura deve seguir as regras de mistura descritas para o preparado de pós. A escolha da cápsula depende do volume final de fármaco mais excipiente(s), sendo que o volume da cápsula (Vcap) deve ser preenchido em pelo menos 90%. O cálculo se dá pela medida da densidade aparente da mistura. Esta densidade pode ser calculada pela relação massa-volume utilizando-se uma proveta e balança. O pó exatamente pesado é transferido para a proveta e submetido à compactação (3 batidas de ~ 2 cm altura).

O enchimento pode ser manual ou através de equipamentos manuais, semiautomáticos ou encapsuladores industriais.

A quantidade de excipientes inertes (mexc) necessária para o preenchimento da cápsula (ideal > 90%) pode ser calculada pela fórmula abaixo:

mexc = (Vcap – mp.a. / dp.a.) . dexc O acondicionamento e a embalagem devem oferecer proteção, funcionalidade e possuir adequada identificação.

Recomenda-se o uso de embalagens não-transparentes, recipientes herméticos e adição de silicagel. O uso de blister é uma inovação a ser aplicada também em manipulações magistrais.

I) Cápsulas moles Possuem geralmente forma ovalada ou esférica, sendo constituídas de um filme de gelatina que recebeu uma quantidade considerável de agentes plastizantes. Seu

86 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores tamanho é variável e destina-se principalmente ao acondicionamento de líquidos, desde que estes não dissolvam o invólucro.

Preparação e enchimento: exige equipamentos especializados, restringindo-se às preparações industriais. 3.3.4 Comprimidos São preparações farmacêuticas de consistência sólida, formas variadas, obtidas por meio de compressão, contendo substância(s) ativa(s) com ou sem adjuvantes adequados e revestidos ou não. Classificação

• Uso interno: comprimidos mastigáveis, convencionais, efervescentes e sublinguais.

• Uso externo: comprimidos vaginais, injetáveis (pellets), para dissolução (permanganato de potássio). Tipos diversos: multicapas (compressão por 2 ou mais etapas), revestidos (entéricos e de liberação controlada). Vantagens:

• Precisão de dosagem.

• Fácil administração.

• Fácil manuseio.

Por estes e outros motivos os comprimidos representam mais de 50% de toda produção industrial, sendo a mais popular forma farmacêutica de dosagem.

3.3.4.1 Processos de produção A produção de comprimidos, do ponto de vista econômico, só se aplica à escala industrial.

As máquinas de compressão podem ser rotativas, contendo um número variável de punções e matrizes, ou do tipo excêntrica ou alternativa, as quais tornaram-se obsoletas por apresentarem baixo rendimento.

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Basicamente, três processos distintos são empregados na preparação do material a ser comprimido: Granulação úmida.

Compressão direta.

Independentemente do processo, este sistema particulado deve apresentar reologia adequada, baixa aderência e abrasividade ao ferramental e, após comprimido, fácil ejeção.

I) Granulação por via úmida Processo ainda bastante utilizado na indústria farmacêutica. Baseia-se na obtenção de granulado a partir da adição de um agente aglutinante (3.3.2.2).

Vantagens do processo Produção de comprimidos com dureza e friabilidade, em geral, mais adequadas;

Permite a compressão de fármacos com elevadas concentrações na formulação.

Limitações Instabilidade de alguns fármacos (ex.: hidrolizáveis, termolábeis);

I) Granulação via seca Processo utilizado como alternativa à granulação por via úmida. Baseia-se na produção de granulado por intermédio da compactação dos pós (3.3.2.2).

Vantagens Não emprega aglutinante úmido, podendo ser utilizado a fármacos hidrolizáveis.

Não é necessária a secagem, podendo ser empregada em fármacos termolábeis. Demanda menor tempo de processo.

Desvantagens O aspecto dos comprimidos é esteticamente inferior.

Comprimidos com friabilidade alta e dureza baixa (baixa resistência mecânica).

Necessidade de equipamento específico para compactação (compactador de rolo).

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I) Compressão direta Processo mais moderno, tendência na indústria farmacêutica. Baseia-se na utilização de adjuvantes que permitem compressão direta de uma simples mistura de pós (eliminação da etapa de granulação).

Vantagens Não emprega aglutinantes úmidos.

Menor número de etapas do processo (menor tempo de processo).

Bons resultados de dissolução do fármaco.

Não requer equipamentos específicos.

Desvantagens O custo dos excipientes ainda é mais elevado.

Adjuvantes para compressão direta: celulose microcristalina PH 102 e 200 e fosfatos dibásicos de cálcio* (Emcompress® e Calstar®).

* Obs : incompatíveis com tetraciclina e indometacina. Etapas do processo:

• Tamização;

• Mistura;

• Adição de lubrificantes;

• Compressão.

3.3.4.2 Parâmetros físicos No controle de processo: aspectos reológicos, granulométricos* e físico-químicos (cargas superficiais, densidade etc.) da partícula (pó ou granulado).

No controle de produto: dureza, friabilidade, peso médio, desintegração e dissolução do comprimido.

Quanto à granulometria, via de regra comprimidos menores devem ser obtidos de partículas menores. Por exemplo, comprimidos menores que 5 m devem utilizar partículas (tamis no 20); comprimidos de 5 a 7 m (tamis no 16); comprimidos de 8 a 10 (tamis no 14) e finalmente comprimidos maiores de 1 m (tamis no 12). Vide Quadro 7.

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3.3.4.3 Principais adjuvantes em comprimidos Os ingredientes terapeuticamente inertes podem exercer influência marcante sobre a estabilidade do produto e a biodisponibilidade do fármaco em formas sólidas.

Os principais coadjuvantes empregados na formulação de comprimidos e outras formas sólidas, inclusive cápsulas, são:

I) Diluentes: substâncias farmacologicamente inertes, que são adicionadas ao princípio ativo para conferir peso e volume adequado, especialmente quando a quantidade é muito pequena, inviabilizando manuseio (ex.: lactose, amido, celulose microcristalina, manitol).

I) Absorventes: são substâncias que se adiciona com a finalidade de absorver a água de extratos, fixar certos princípios ativos voláteis e, principalmente, impedir a umidade na formulação (comprimidos e cápsulas) - o que comprometeria a estabilidade do princípio ativo ou poderia causar fragilização de comprimidos (ex.: aerosil®: silicato que absorve 200% de água continuando no estado seco; carbonato de cálcio).

São também utilizados quando a formulação é composta por substâncias higroscópicas e misturas eutéticas.

I) Aglutinantes: a maioria das substâncias não se pode aglomerar solidamente, qualquer que seja a pressão exercida sobre elas. Assim, os aglutinantes agem como um adesivo, conglomerando as pequenas partículas de pó em outras maiores, irregulares e providas de reentrâncias (compressão).

Podem ser empregados sob a forma de pó, em solução, ou dispersos em solução aquosa ou alcoólica. Ex.: açúcares na forma de pós ou xaropes, pasta de amido (10 a 30%), gomas arábica e adraganta (10 a 20%), gelatina (4%), derivados de celulose, entre outros.

Hoje existem misturas comerciais de celulose microcristalina, fosfato tricálcico e estearato de magnésio (Avicel® e Encompress®) que visam substituir aglutinantes e lubrificantes.

Podem exercer influência marcante na desintegração do comprimido, opondo-se a esta.

IV) Desagregantes: são substâncias que aceleram a dissolução ou a desagregação dos comprimidos na água ou nos líquidos do organismo. Normalmente são

90 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores compostos que possuem grande poder de absorção de água, inchando-se em contato com esta, ocasionando a desintegração do comprimido. São exemplos de desagregantes: amido, alginatos, gelatina, derivados de celulose, silicatos (bentonita, Veegum®, Explotabe®), amido glicolato de sódio (Explosol®), croscarmelose sódica (Explocel®) etc.

V) Lubrificantes: são substâncias que permitem um melhor escoamento do pó ou granulado que será comprimido. Normalmente são adicionados sobre o granulado, após a secagem. As suas principais ações são: Diminuir a tendência do produto para aderir às punções e matrizes;

Reduzir a fricção entre as partículas;

Promover uma fácil ejeção dos comprimidos;

Promover, quando em excesso, a impermeabilização dos comprimidos.

Pela natureza apolar se opõe a desintegração. Quanto ao mecanismo de ação podem ser classificados em:

• Deslizantes : talco e carbowaxes (PEG).

• Anti-aderentes : estearato de magnésio e parafinas. Outros lubrificantes incluem ácido esteárico, silicones e óleos vegetais.

VI) Molhantes: são substâncias tensoativas utilizadas para promover a dissolução dos fármacos no trato gastrintestinal (TGI) após a desintegração.

Especialmente de formulações contendo excesso de lubrificantes ou fármacos hidrófobos, substâncias tensoativas, chamadas molhantes, as quais favorecem a penetração da água e dissolução. Ex: lauril sulfato de sódio, Spans® e Tweens®. Fármacos como: fluconazol, finasterida, azitromicina, cisaprida, paroxetina, atenolol, lanzoprazol, piroxicam, clorpropamida, nimesulida, mebendazol e extrato seco de ginseng exigem molhantes na formulação para melhor absorção.

VII) Corretivos organolépticos e estabilizantes Corretivos Corantes: aspecto estético ou para auxiliar na visualização da eficiência da mistura. Ex.: eritrosina e amarelo de tartrazina.

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Edulcorantes: possuem sabor doce e são empregados para corrigir o gosto de uma preparação, sendo muito empregados em granulados. Ex. sacarina, ciclamatos e aspartame.

Flavorizantes: complementam em geral a ação dos edulcorantes como corretivo organoléptico. Ex.; essências de cereja, limão, hortelã e canela.

Estabilizantes Antioxidantes e conservantes são também comumente empregados para aumentar a estabilidade da formulação nos casos em que há risco de oxidação ou contaminação microbiana.

3.3.5 Comprimidos revestidos As formas sólidas revestidas podem ser de dois tipos: Drágeas - revestimento com açúcar

Comprimidos revestidos - revestimento por película (polímeros). Vantagens

• Biodisponibilidade – controle da liberação do fármaco.

• Organoléptica - mascarar odor / sabor desagradável.

3.3.5.1 Fatores relevantes ao revestimento I) Propriedades dos comprimidos Uma vez que na maioria dos métodos de revestimento os comprimidos são submetidos à rolagem, onde ocorre grande atrito entre comprimidos e/ou paredes do equipamento, as seguintes propriedades são essenciais:

• Resistência mecânica (dureza e friabilidade adequada).

• Formato esférico.

I) Tipo de revestimento

As soluções de revestimento são em geral compostas por: polímeros formadores de película, solventes (em geral orgânicos), plastificantes e aditivos ou no

92 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores caso de drágeas de açúcar. Quanto a espessura dos revestimentos tem-se que quando:

( De açúcar várias camadas, solução aquosa). ( Polimérico (menor número de camadas).

I) Tipo de processo Depende da metodologia e equipamentos utilizados no processo. Pode ser: Drageamento - aplicado às drágeas.

Revestimento por compressão – aplicação de capas a um núcleo por compressão. (O núcleo é automaticamente centrado na matriz de uma máquina rotativa, que já recebeu o excipiente de revestimento. Após o enchimento, há a etapa de compressão). Revestimento por leito fluidizado – sistema moderno de aspersão.

Revestimento eletrostático – aplicado a substâncias condutoras (via aplicação de carga eletrostática forte, reveste-se substrato).

Revestimento por imersão – aplicação de película por imersão (pode ser manual). Revestimento pelicular sob vácuo – substitui-se oxigênio por azoto.

3.3.5.2 Drageamento Baseia-se na aplicação de sucessivas camadas de açúcar, na forma de xarope, à superfície dos comprimidos. Requer comprimidos lenticulares e de boa resistência mecânica. Caracteriza-se por ser um processo tecnologicamente ultrapassado, que apresenta as seguintes desvantagens:

• Dependente do operador (experiência);

• Difícil validação;

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Em contrapartida, o aspecto estético e a boa deglutição são fatores compensadores.

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