Incompompatibilidades farmaceuticas

Incompompatibilidades farmaceuticas

Incompatibilidades

  • São efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, cosmética ou cosmecêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para a qual foi concebido o produto.

  • Situação de ocorrência imediata ou de longo prazo que altera de maneira significativa o uso do produto farmacêutico, cosmético ou cosmecêutico, quanto a sua utilização, durabilidade e quanto a sua atividade.

Incompatibilidades

  • Podem ocorrer entre:

    • Princípio ativo
    • Coadjuvantes Técnicos
    • Veículo / Excipiente
    • Material de Embalagem

Incompatibilidades

  • Como aparecem?

    • Turbidez
    • Precipitação
    • Cristalização
    • Mudança de coloração
    • Alteração de odor
    • Formação de gases ou vapores
    • Alteração da viscosidade
    • Separação de fases

Incompatibilidades

  • Tipos

    • Incompatibilidades Físicas
    • Incompatibilidades Químicas
    • Incompatibilidades Medicamentosas, Farmacodinâmica ou Terapêuticas.

Incompatibilidades Físicas

  • Solução Incompleta (Imiscibilidade / Insolubilidade)

  • Precipitação

  • Liquefação de ingredientes sólidos

  • Escolha errônea da forma cosmética

Incompatibilidades Físicas

  • Quando dois ou mais componentes da formulação apresentam constantes dielétricas muito diferentes do veículo ou excipiente, resultando em um produto heterogêneo, com aspecto visual desagradável.

Incompatibilidades Físicas

  • Causas

    • Imiscibilidade / Insolubilidade
    • Redução de solubilidade

Incompatibilidades Físicas

  • POLISSACARÍDEOS

    • Incompatíveis:
      • Álcool (Etanol) em alta graduação
      • Substâncias Alcalinas (ex.: Borax)
      • Sais de ferro (Cloreto férrico)
    • Ex.: Goma arábica, adraganta, caraia, Extrato de Algas Marinhas, Extrato de Aloe Vera
  • Apresentação da Incompatibilidade

    • Insolubilidade
      • Turbidez ou precipitação

Incompatibilidades Físicas

    • Resinas (Óleo-resinas)
      • São produtos extraídos de secreções (exsudatos) nas cascas e lenho das plantas, compostas por resinas e essências, apresentado-se como líquido espesso, que rapidamente torna-se semi-sólido ou sólido devido a oxidação e perda da essência.
    • Incompatíveis:
      • Veículo aquoso
    • Ex.: Podofilina, Colofânia, Terebintina de Veneza, Extrato de Própolis
  • Apresentação da Incompatibilidade

    • Insolubilidade
      • Turbidez ou precipitação

Incompatibilidades Físicas

    • Tipos de Silicones
      • Óleo de Silicone
        • Fluido de polidimetilsiloxano (PDMS), não volátil , transparente e incolor, viscosidade de 5 a 60.000 cs (350 cs)
      • Dimeticone
        • Fluido com viscosidade de 100 a 350 cs
        • Incompatível
          • Água, Etanol, Propilenoglicol
          • Óleo mineral, Óleos, Cera de Abelha, Estearato de dietilenoglicol, Monoestearato de glicerila, Ácido Oleico, Parafina sólida, vaselina
        • Compatibilidade
          • Ciclometicone, Miristato de isopropila, lanolina, éter etílico

Incompatibilidades Físicas

    • Correção da Incompatibilidade
      • Aquecimento
      • Adição de um co-solvente/solubilizante
      • Mudança do veículo / Excipiente
      • Filtração
      • Marketing

Incompatibilidades Físicas

  • Ocorrem devido a adição de um co-solvente no qual o insumo é insolúvel

    • Ex.:
      • Em produtos que contenham polissacarídeos quando adicionado etanol.
        • Loções Tônicas
      • Em produtos que contenham resinas quando adicionado água.

Incompatibilidades Físicas

  • Ocorrem devido a a liberação da água de hidratação ou devido a formação de misturas eutéticas.

    • Substâncias Higroscópicas
      • Sulfato de sódio, Sulfato de zinco, Carbonato de sódio
    • Substâncias eutéticas
      • Mentol, Cânfora, mentol, Timol, Fenol

Incompatibilidades Químicas

  • pH

  • Hidrólise

  • Oxidação e Redução

  • Complexação

  • Por cargas elétricas opostas

Incompatibilidades Químicas

  • Como a ocorrência de uma reação química é indicada pelo aparecimento de novas substâncias (ou pelo menos uma) diferentes das que existiam antes, quando as substâncias reagem, às vezes ocorrem fatos bastante visíveis que confirmam a ocorrência da reação e dentre eles, podemos destacar: desprendimento de gás e luz, mudança de coloração e cheiro, formação de precipitados, etc...

Incompatibilidades Químicas

  • Ocorrem por redução ou elevação inadequada do pH.

    • Apresentação da Incompatibilidade
      • Perda de Viscosidade
      • Separação de fases de emulsões
      • Precipitação
      • Dificuldades de solubilização

Incompatibilidades Químicas

  • Perda da viscosidade e aparecimento de turbidez em géis de carbômeros e outros polímeros usados na produção de “bases”

    • Gel de Carbopol
      • Ao ser neutralizado o polímero carbopol que apresentava uma conformação helicoidal, dispõem-se de forma linear, formando um esqueleto que irá alojar e adsorver a água, formando o gel.
      • Perde a viscosidade quando reduz o pH reduz a valores abaixo de cinco (5,0) ou acima de dez (10,0) promovendo a desgelificação ou reodestruição.

Incompatibilidades Químicas

  • Separação de fases em emulsões

    • Rompimento e separação de fases em emulsões cujo o agente emulsivo é um sal de ácido graxo em pH inferior a sete (7,0), devido a desaponificação.
    • Rompimento e separação de fases em emulsões cujo o agente emulsivo é o DEA cetil fosfato em pH inferior a cinco (5,0).

Incompatibilidades Químicas

  • Dificuldade de Solubilização

    • Os insumos para serem solubilizado em meio aquoso necessitam que estejam na forma iônica, desta forma os produtos com características básicas são solúveis em meio ácido, e os ácidos em meio básico.
      • Ex.:
        • Ácido 2-fenilbenzimidozol-5-sulfônico
          • pH entre 7 e 8 – Neutralizar com TEA ou NaOH
        • Cetoconazol
          • Acidificação do meio com ácido lático
        • Octopirox (Piroctona olamina)
          • Maior solubilidade em meio levemente básico

Incompatibilidades Químicas

  • Formação de outro produto

    • Devido ao pH podem ser formados produtos diferentes com a alteração de sua função.
      • ex.:
        • Piritionato de Zinco
          • pH superior a 9,5 – Formação do Ácido Piridinotiônico
          • pH inferior a 4,5 – Formação do Hidróxido de Zinco
        • Ácido 2-fenilbenzimidozol-5-sulfônico (Neutralizado)
          • pH inferior a 7 – precipitação
        • Cloridróxido de alumínio
          • Formação de Hidróxido de Alumínio em presença de álcalis ou sais alcalinos

Incompatibilidades Químicas

  • Hidrólise é um termo oriundo da definição de Arrhenius de ácidos e bases, e significa "quebra pela água". A hidrólise é uma reação entre um ânion ou um cátion e a água, com fornecimento de íons OH- ou H+ para a solução.

  • Substâncias sujeitas a Hidrólise

    • Esteres
    • Amidas substituídas
    • Lactonas
    • Anéis lactâmicos
    • Uréia
  • Fatores desencadeantes

    • Presença de água
    • pH
    • Concentração do ativo
    • Temperatura
  • Ex.:

    • Lauril eter Sulfato de sódio
      • Hidrolise em pH ácido e temperatura acima de 50°C

Incompatibilidades Químicas

  • Correção da Incompatibilidade

    • Redução ou eliminação da água
      • Uso de Anti-hidrolíticos
        • Glicerina, Propilenoglicol, Polietilenoglicol, Álcool Etílico
      • Recipientes Hermeticamente fechado
      • Controle da Umidade
    • Ajuste de pH
      • Utilização de ácidos e bases
      • Utilização de Tampões
    • Controle da temperatura
      • Lei de Van’t Hoff
      • Armazenamento
      • Manipulação
      • Durante o Uso

Incompatibilidades Químicas

  • A oxidação pode ocorrer em três circunstâncias: quando se adiciona oxigênio a substância, quando uma substância perde hidrogênio ou quando a substância perde elétrons.

  • A redução, por sua vez, é o inverso e ocorre também de três maneiras: quando uma substância perde oxigênio, quando ganha hidrogênio ou quando ganha elétrons.

Incompatibilidades Químicas

  • Substâncias Sujeitas a Oxidação e redução

    • Aminas
    • Substâncias fenólicas
    • Alcenos (Oleofinas) – Óleos Vegetais
    • Substâncias com grupamentos –SH
    • Corantes
    • Essências
    • Substâncias com duplas Ligação
  • Fatores desencadeantes

    • Metais Pesados
      • Cobre, Ferro, Cobalto
    • pH
      • Compostos tipo ácidos fracos
        • Hidroquinona
    • Temperatura
    • Fatores Ambientais
      • Oxigênio
      • Luz

Incompatibilidades Químicas

Incompatibilidades Químicas

  • Manifestação da Incompatibilidade

    • Mudança das características organolépitcas
    • Formação de resíduos poliméricos
    • Modificação das propriedades reológicas
  • Correção da Incompatibilidade

    • Diminuição do conteúdo de Oxigênio
    • Uso de Antioxidantes
    • Uso de Agentes Quelantes
    • Correção do pH
    • Controle da Temperatura

Incompatibilidades Químicas

  • Por Metais bi o trivalentes

    • Formação de Complexos coloridos
    • Precipitação devido a formação de sais insolúveis
    • Ex.:
      • Piritionato de Zinco
        • Transquelação com cobre, ferro, mercúrio, prata
        • Piritionato de ferro – coloração azul
      • Carbômeros
        • Metais bivalentes
        • Metais trivalentes
      • Tensoativos tipos sabão alcalino
        • Precipitação – sais insolúveis
      • Gomas
        • Gelificação e precipitação
          • Goma Xantana – pH ácido - Metais Trivalentes
          • Goma Xantana – pH básico - Metais bivalentes
    • Fatores desencadeantes
      • Presença de metais bi ou trivalentes (Impurezas)
      • pH
      • Temperatura
    • Correção da Incompatibilidade
      • Adição de agentes quelantes / complexantes

Incompatibilidades Químicas

  • Ocorrem normalmente entre compostos catiônicos e aniônicos

    • Ex.:
      • Tensoativos aniônicos x Tensoativos Catiônicos
        • Alquil sulfatos e Alquil Eter Sulfatos x Sais de amônio quaternário
      • Corantes com revestimento superficial
        • Ponto isoelétrico – precipitação
      • Carbômeros
        • Substâncias Catiônicas – Digluconato de Clorexidina

Incompatibilidades

  • Incompatibilidade por migração

    • Devido a migração de componentes da fase aquosa para a fase oleosa ou da formulação para embalagem
      • Ex.:
        • Migração dos Parabenos devido ao baixo coeficiente de partição para água
        • Migração do Azuleno para embalagens plasticas
  • Incompatibilidade por reações químicas específicas

    • Reação de Maillard
      • Reação entre grupos aldeídicos e cetônicos com grupos amínicos
  • Incompatibilidade por adsorção competitiva

    • Devido a competição pela interfase de dois ou mais agentes emulsivos ou materiais tensoativos
      • Emulsões contento filtros solares físicos (TiO2)

Incompatibilidades

  • Informações sobre o insumo

    • Solubilidade
      • Solvente
      • Concentração
    • pH
      • pH de Estabilidade
      • Faixa Recomendada
    • Carga Iônica Predominante
    • Incompatibilidades existentes
  • Método Operacional

    • Estabelecer protocolo de trabalho
      • Possíveis combinações
      • Ordens de adição
    • Observação dos fenômenos
      • Turbidez, cristalização, insolubilidade, mudança de cor, mudança de odor, etc
      • Medições analíticas

Incompatibilidade Medicamentosa

  • Alterações nos processos Farmacocinéticos

    • União a proteína
    • Metabolização
    • Eliminação
    • Distribuição
  • Somação

  • Potencialização

  • Redução da atividade

  • Efeitos Colaterais (Secundários)

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