relatorio doença de pompe

relatorio doença de pompe

FACULDADE DE MEDICINA NOVA ESPERANÇA

ALANA EMILLY ANDRADE DE SOUZA WANDERLEY

RELATÓRIO DO FILME: DECISÕES EXTREMAS

João Pessoa/PB

2012

ALANA EMILLY ANDRADE DE SOUZA WANDERLEY

RELATÓRIO DO FILME: DECISÕES EXTREMAS

Relatório referente ao filme Decisões Extremas, apresentado à disciplina de Citologia II, ministrada pelas Prof.ª Juliana e Maria Leonília, no segundo período, turma B, FAMENE no semestre 2012.1.

João pessoa/PB

2012

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO.......................................................................................................................03A DOENÇA DE POMPE ......................................................................................................06

CONCLUSÃO.........................................................................................................................08

REFERÊNCIAS.................................................................................................................10

INTRODUÇÃO

Os lisossomos são organelas digestivas envoltas por membranas que contém aproximadamente 50 enzimas hidrolíticas diferentes produzidas pelo retículo endoplasmático rugoso e enviadas para esta organela, essas enzimas são capazes de hidrolisar todos os tipos de polímeros biológicos (proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e lipídeos). Os lisossomos funcionam como o sistema disgestivo das células, servindo tanto para degradar material captado do exterior da célula como para digerir componentes obsoletos da própria célula. Na sua forma mais simples, os lisossomos são vistos como vacúolos esféricos e densos, mas eles podem apresentar variações consideráveis no tamanho e na forma como resultados dos diferentes materiais que foram captados para digestão. Os lisossomos apresentam, assim, organelas morfologicamente diversas definidas pela função comum de degradar material intracelular.

As enzimas de um lisossomo compartilham uma importante propriedade: todas têm sua atividade ótima a um pH ácido e consequentemente são hidrolases ácidas. O pH ótimo dessas enzimas está adaptado ao baixo pH do compartimento lisossomal, que é aproximadamente 4,6. A alta concentração interna de prótons é mantida por uma bomba de prótons (uma H+-ATPase) presente na membrana limitante da organela. As membranas lisossomais contêm uma variedade de proteínas integrais, ácidas e altamente glicosiladas que provavelmente protegem a membrana do ataque das enzimas que encerra.

O papel mais bem estudado dos lisossomos é a quebra de materiais trazidos para o interior da célula a partir do meio extracelular. Muitos organismos unicelulares ingerem partículas de alimento, que são então enzimaticamente desmontadas no lisossomo. Os nutrientes resultantes passam através da membrana lisossomal para o citosol. Nos mamíferos, células fagocíticas, como os macrófagos e neutrófilos, funcionam como os garis que ingerem entulho e microrganismos potencialmente perigosos. As bactérias ingeridas geralmente são inativadas pelo pH baixo do lisossomo e então digeridas enzimaticamente. Estima-se que um macrófago ativamente envolvido na fagocitose tem cerca de mil lisossomos.

Os lisossomos fazem mais do que destruir materiais que entram na célula a partir do meio externo. Uma das mais extraordinárias atividades dos lisossomos ocorre durante a fertilização, onde as enzimas lisossomais são ativadas fora da célula. A cabeça dos espermatozóides contém um pacote de enzimas lisossomais, chamado de Acrossomo, que durante a fertilização irão liberar enzimas que irão digerir a zona pelúcida do óvulo até atingir a superfície do óvulo.

Os lisossomos também possuem papel chave na renovação de organelas, isto é, na destruição das organelas da própria célula e a sua reposição. Durante esse processo, que é chamado autofagia, uma organela, como a mitocôndria, é circundada por uma dupla membrana derivada da cisterna de RE. A membrana do RE, então, funde-se com um lisossomo para produzir um autofagolissomo.

Distúrbios na função lisossomal podem ter efeitos profundos na saúde humana, por exemplo, uma doença dos mineiros conhecida como silicose resulta do englobamento de fibras de sílica por células fagocíticas dos pulmões. As fibras tornam-se encerradas dentro de lisossomos, mas não podem ser digeridas; em vez disso, elas promovem a quebra da membrana lisossomal, espalhando o conteúdo das enzimas digestivas no interior da célula, lesando o tecido pulmonar. Os sintomas debilitantes das doenças inflamatórias articulares, como a artrite reumatóide, resultam em parte da liberação das enzimas lisossomais a partir de células do sistema imune, no interior da articulação, no líquido sinovial.

Nosso conhecimento a respeito do mecanismo pelo qual proteínas são alvo de organelas particulares começou com a descoberta de que os resíduos de manose-6-fosfato das enzimas lisossomais atuam como um “endereço” de entrega de proteínas no lisossomo. A descoberta do ‘endereço’ lisossomal foi realizada em estudos de pacientes com uma condição hereditária rara e fatal conhecida com doença da célula 1. Muitas células nesses pacientes contêm lisossomos repletos de materiais não degradados. Os materiais acumulam-se nos lisossomos por causa da ausência de enzimas hidrolíticas. Quando os fibroblastos desses pacientes foram estudados em cultura, descobriu-se que as enzimas lisossomais são sintetizadas em níveis normais, mas são secretadas no meio e não direcionadas aos lisossomos. O defeito na célula 1 foi logo rastreado como uma deficiência na enzima necessária para a fosforilação da manose.

Doenças caracterizadas pela ausência de uma enzima lisossomal, e o correspondente acúmulo do substrato não degradado, são chamadas de distúrbio no armazenamento lisossomal, e mais de 30 deles já foram descritos. Os sintomas dos distúrbios de armazenamento lisossomal podem ser desde muito severos ate quase indetectáveis, dependendo do grau da disfunção enzimática.

Entre os distúrbios de armazenamento mais bem estudados está a doença de Tay-Sachs, que resulta de uma deficiência da enzima β-N-hexosaminidase A, uma enzima que degrada o gangliosídeo GM2. O GM2 é o principal componente das células cerebrais, e, na ausência da enzima hidrolítica, o gangliosídeo acumula-se no citoplasma das células cerebrais, causando disfunção. Na sua forma severa, que ocorre durante a infância, a doença é caracterizada pelo progressivo retardo mental e motor, bem como por anormalidades esqueléticas, cardíacas e respiratórias. A incidência de doenças causadas por defeitos lisossomais tem caído nos últimos anos devido ao fato de todos os distúrbios serem diagnosticados no pré-natal.

A doença de Gaucher é causada pela deficiência na enzima lisossomal glicocerebrosidade, pacientes portadores dessa deficiência acumulam grande quantidades de lipídeos glicocerebrosídeos nos lisossomos de seus macrófagos, causando aumento do baço, fígado e anemia. A doença de Fabry causa problemas nos rins e no coração, dor e erupção cutânea. Síndrome de Hurler provoca deformidades do esqueleto e características faciais, aumento do baço e do fígado, rigidez articular, opacificação da córnea, retardo mental e surdez. Niemann-Pick B essa doença leva ao aumento do baço e do fígado, bem como a doença pulmonar. A doença de Pompe é uma doença de armazenamento frequentemente fatal em que glicogénio acumula-se no fígado, coração e músculo, especialmente durante a infância (também conhecido como ácido deficiência maltase) e será mais detalhada a seguir.

A DOENÇA DE POMPE

A doença de Pompe, também conhecida como glicogenose tipo IIa, é um erro inato de metabolismo do glicogênio provocado pela deficiência da enzima alfa glicosidase ácida (α(1,4) glicosidase) nos lisossomos, levando ao acúmulo de glicogênio em diversos órgãos e tecidos, predominantemente no tecido muscular. Essa deficiência é uma herança autossômica recessiva.

As manifestações iniciais podem ocorrer intra-útero ou após a quinta década de vida, e a velocidade de progressão pode ser rápida e letal (forma infantil) ou extremamente lenta (forma tardia). A incidência total é estimada em 1:40. 000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente que a forma tardia. O mecanismo principal da doença de Pompe é o acúmulo de glicogênio intralisossômico, resultando em seu acúmulo intracelular maciço. Com o avançar da doença, ocorre ruptura dos lisossomos e formação de "lagos de glicogênio" intracelulares, que estimulam a liberação de outras hidrolases no citoplasma, causando autofagia e morte celular. Os tecidos muscular e nervoso são os mais atingidos. No tecido muscular, observa-se a substituição das miofibrilas pelo glicogênio, com perda da contratilidade, hipotonia e consistência endurecida à palpação. No tecido nervoso, a infiltração do glicogênio atinge as células de Purkinje do cerebelo, neurônios corticais, células de Schwann de pequenos nervos do diafragma e, principalmente, neurônios motores do corno anterior da medula. O diagnóstico etiológico definitivo é realizado através do ensaio da atividade enzimática da GAA4 e da genotipagem pelas técnicas de biologia molecular. A cromatografia de oligossacarídeos ou pelo achado de glicogênio GLc4 na urina pode também auxiliar o diagnóstico.

A forma infantil surge nos primeiros meses de vida e é letal, pois a deficiência enzimática é total. Os primeiros sintomas ocorrem aos 1,6 meses de vida, em média, o diagnóstico é realizado em torno de 5,3 meses, e o óbito ocorre dois meses após o diagnóstico, geralmente nos primeiros oito meses de vida na ausência de tratamento. O enfraquecimento do diafragma e da musculatura respiratória acessória, o acúmulo de secreções e a cardiopatia são os determinantes do óbito. As principais manifestações da forma infantil são: macroglossia, cardiomiopatia hipertrófica, hipotonia e fraqueza muscular progressiva, arreflexia, déficit de sucção e deglutição, déficit pôndero-estatural, insuficiência respiratória progressiva, hepatomegalia e retardo no desenvolvimento motor. Observa-se também aumento da creatinofosfoquinase e das aminotransferases. A atividade enzimática da GAA está abaixo de 1% do normal. A radiografia de tórax revela cardiomegalia importante, sendo este o primeiro sinal sugestivo da doença em lactentes com hipotonia. Ocorre, inicialmente, miocardiopatia hipertrófica, que pode evoluir para miocardiopatia dilatada por destruição das fibras musculares cardíacas, comprometendo significativamente a fração de ejeção. Devido à hipertrofia do ventrículo esquerdo, os pacientes podem desenvolver taquiarritmias supraventriculares e morte súbita, principalmente em situações de infecção, febre, desidratação e anestesia geral. O diagnóstico diferencial da forma infantil inclui: atrofia muscular espinhal tipo I; doenças neuromusculares; doenças mitocondriais; deficiência de carnitina; glicogenoses tipos III e IV; cardiomiopatia hipertrófica idiopática, fibroelastose endocárdica e miocardite. A coexistência de cardiomegalia hipertrófica, hepatomegalia e hipotonia (bebê flácido) são um forte indicativo da forma infantil da doença de Pompe.

Até poucos anos, o tratamento limitava-se a medidas suportivas, que não alteravam a história natural da doença. Atualmente, o tratamento da doença de Pompe é feito através de terapia de reposição enzimática (TRE) com a alfa-glicosidase recombinante humana (GAArh, Myozyme®, Genzyme Co., Cambridge, EUA), já aprovada pela agência regulatória européia (European Medicines Agency) e estadunidense (Food and Drug Administration). A TRE tem proporcionado excelente recuperação do quadro muscular cardíaco e esquelético, prolongando a sobrevida dos pacientes e reduzindo a morbidade. Quanto mais precoce o início do tratamento, idealmente nos primeiros quatro meses de vida, melhores são os resultados, pois menor é a chance de ocorrência de lesões irreversíveis. Estudos de segurança demonstram que a maioria dos pacientes em tratamento desenvolve anticorpos IgG anti-GAArh. A correlação destes anticorpos com reações adversas leves (urticária, rubor, agitação, vômitos, taquipnéia, taquicardia) ou com a inativação da enzima não está estabelecida. As reações alérgicas leves podem ser controladas com a diminuição da velocidade de infusão do medicamento. Em caso de reação grave, é necessária a interrupção da infusão e o tratamento dos sintomas. A fisioterapia motora é tratamento adjuvante importante, pois pode corrigir a postura estática e dinâmica do tronco e dos membros, prevenindo complicações, como deformações e fraturas patológicas.

CONCLUSÃO

O filme Decisões Extremas é baseado em uma história real, que narra o drama de um casal que tem dois filhos que sofrem de uma doença congênita, chamada doença de Pompe. A trama inicia mostrando o transporte das duas crianças portadoras da doença de Pompe, deixando claro que a família administra bem as dificuldades oriundas da situação dos filhos possuem recursos que facilitam o cotidiano dos filhos doentes, como cadeiras de roda automáticas, automóvel adaptado e aparelhos médicos que são necessários. As duas crianças são traqueostomizadas devido a um das consequências da doença que é a insuficiência respiratória causada pelo enfraquecimento do diafragma e da musculatura respiratória acessória. As crianças também fazem uso de cadeiras de rodas elétricas devido ao retardo do desenvolvimento motor, pois o tecido muscular é um dos mais atingidos devido à substituição das miofibrilas pelo glicogênio, com perda da contratilidade, hipotonia e consistência endurecida à palpação e com o decorrer do filme esse quadro vai se agravando.

As crianças possuem em seus quartos aparelhos que monitoram suas frequências respiratórias. Quando Megan tem um simples resfriado, ela acaba tendo uma complicação respiratória tendo que ser internada e quase chega a falecer. Elas apresentam uma grave cardiomiopatia, além disso, eles também apresentam hepatomegalia, e pulmões aumentados. Megan tem oito anos e a expectativa de vida dessa doença é de nove anos, ela provavelmente tem a doença de pompe do tipo adulta, pois sua evolução foi mais lenta, visto que se ela possuísse a forma infantil ela e seu irmão (com seis anos) não teriam atingido o primeiro ano de vida. Inconformado em esperar que o pior aconteça com seus filhos, John Crowley procura um pesquisador que está trabalhando em um medicamento que pode salvar a vida de seus filhos. Esse medicamento consiste em uma enzima que metaboliza o glicogênio. Em portadores da doença de Pompe esse açúcar se acumula nas células musculares, principalmente no coração, no diafragma, por isso eles têm dificuldades para respirar. O cientista explica que a diferença de sua pesquisa e das outras existentes é o fato de os outros pesquisadores só se preocuparem em produzir enzimas que funcionam mais não entram na célula, e sua enzima contém um marcador biológico, a manose-6-fosfato. Sua pesquisa consiste em clonar a fosfotransferase, enzima que transfere o fosfato e com isso pode levar mais manose-6-fosfato para a proteína lisossômica e com isso fornecer uma quantidade mais eficaz da enzima para dentro das células. Para fazer a transferência do fosfato ele pretende purificar com um úbere (proteína bovina) bovina lactante. Essa proteína bovina será usada para testes laboratoriais, para testes clínicos reais o cientista fará uma cópia da enzima humana. A enzima conversora será feita com T-293 de células de rim humano. A fosforilação é a chave para absorção da enzima. Mas como todo experimento científico, esse deverá passar por um conselho de ética (FBA) sendo isso, mas uma dificuldade encontrada. A ética não permite que o medicamento seja testado em parentes próximos aos funcionários da empresa, por questões de conflito de interesses e por isso John é demitido. Após toda burocracia que um medicamento passa para poder ser implantado John finalmente consegue que seus filhos façam o teste com o medicamento em fase final e após algumas horas da aplicação, John e sua esposa são pegos de surpresa com seus filhos tendo uma crise de risos, Dr. Stoneill explica que o medicamento deu certo, pois aquelas risadas eram devido ao fato da elevação do açúcar, pois a enzima estava decompondo o açúcar dos músculos das crianças. O remédio converteu o aumento dos seus órgãos internos.

O filme mostra também a realidade do quão desvalorizada é a área da pesquisa científica, pela dificuldade de investimento para pesquisas.

REFERÊNCIAS

MOURA, Ewandro LR; JABUONSKI, Thiago A; AMADO, Veronica M. Aspectos respiratórios da doença de Pompe: Relato de caso, 2008. Disponível em:< http://www.scielo.oces.mctes.pt/pdf/pne/v14n1/v14n1a10.pdf> Acesso em: 05 abr 2012

PEREIRA, Sandra J.; BERDITCHEVISKY Célia R.; MARIE, Suely K. N. Relato do primeiro paciente brasileiro com a forma infantil da doença de Pompe tratado com alfa-glicosidase recombinante humana, 2008. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572008000300014&lang=pt Acesso em: 05 Abr 2012.

KARP, Gerald. Sistema de Membranas Citoplasmáticas: Estrutura, Função e Tráfego de Membranas. In: KARP, Gerald. BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR. 3. ed. Rio de Janeiro: Manole, 2005.p 311-316.

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