Conceitos básicos de farmacologia

Conceitos básicos de farmacologia

• Farmacologia • Farmacocinética

• Farmacodinamica

• Droga • Receptor

• Curva dose resposta :

1. Gradual 2. Quantal

• Interação droga receptor: 1. Agonista total, parcial, inverso

2. Antagonista

3. Especificidade 4. Afinidade

Farmacologia- Conceitos Básicos

Receptores • Agonista - drogas que ativam o receptor ao ocupá-lo

• Antagonista - drogas não provocam a ativação do receptor ao ocupá-lo

• Especificidade de sítio de ligação - classes individuais de substâncias se ligam somente a determinados alvos e vice - versa. Porém nenhuma droga atua com total especificidade.

ex: anti-histaminicos apesar de sua elevada afinidade pelo receptor histamínico, produz efeitos como sedação.

1,0 0,5

0 Concentração (escala linear)

Concentração (escala log)

1,0

0,5 0

Relação teórica entre ocupação e a concentração do ligante de acordo coma Equação de Hill- ‐Langmuir

Quanto maior a afinidade da droga, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação.

Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais drogas competem pelos receptores: cada uma possui o efeito de reduzir a afinidade aparente para a outras

Lei da ação das massas – LAM

• Aspectos quantitativos das interações droga- receptor Quando droga (A) se combina com o receptor (R) para formar o complexo (AR), a velocidade da reação é comandada pela LAM.

A+ R AR
(droga) (receptor)(complexo)

A velocidade da reação é proporcional as concentrações molares dos reagentes.

A + R AR
(droga) (receptor)K-1 (complexo)

R = receptor livre = receptor total (NTot) - receptor ocupado pela droga (NA)

R = (NTot) - (NA) A = droga

XA = concentração da droga direta V+1 inversa V-1

Farmacologia • Aspectos quantitativos das interações droga- receptor

Lei da ação das massas - LAM A velocidade da reação é proporcional as concentrações molares dos reagentes.

A + R AR
(XA)(NTot - NA) K-1 (NA)

R = receptor livre = receptor total (NTot) - receptor ocupado pela droga (NA)

R = (NTot) - (NA) A = droga

XA = concentração da droga

A velocidade da reação direta (V+1 )é: V+1 = K+1 x (XA ) x (NTot - NA)

A velocidade da reação inversa (V-1 ) é:

V -1 = K -1 x ( NA) No equilíbrio:

V+1 = V -1

Farmacologia • Aspectos quantitativos das interações droga- receptor

Lei da ação das massas - LAM No equilíbrio:

V+1 = V -1 Substituindo:

[K+1 x (XA ) x (NTot - NA) ] = [K -1 x ( NA)] se a constante do equilíbrio é (KA): KA= K -1 / K+1

KA= (XA ) x (NTot - NA )/ ( NA)

Receptor total (NTot)

Receptor ocupado pela droga (NA)

R = (NTot) - (NA) A = droga

XA = concentração da droga

PA = proporção de receptores ocupados PA = NA / Ntot , que é independente de de Ntot

Equação de Hill-Langmir PA = XA / XA+ KA ou PA = XA/ KA /XA/ KA +1

Agonistas Eficácia e Afinidade A potência de um agonista depende de dois parâmetros:

1- Afinidade - tendência de uma droga se ligar ao receptor

2- Eficácia - é um parâmetro que descreve a “força” de um complexo droga-receptor provocar uma resposta no tecido. Ou seja, a capacidade de uma vez ligada a droga ao receptor esse complexo droga-receptor provocar alterações e consequentemente o efeito.

Modelo dos dois estados

Considera que o receptor tem dois estados: - estado em repouso R

- estado ativado R*

R R*

Agonistas Eficácia e Afinidade

Modelo dos dois estados Considera que o receptor tem dois estados: - estado em repouso R

- estado ativado R*

R R*

O desvio para o estado R* inicia a resposta podemos considerar a droga como agonista.

Em geral a ausência de ligante o equilíbrio favorece o estado R.

K>K* - a droga tem uma afinidade maior por R* do que para R.

Quanto maior a relação K/K* maior será a eficácia da droga.;

Relação Dose - Resposta

Relações Quantais • Índice Terapêutico

Dose Efetiva - dose que produz a resposta desejada na população ED50% (dose que protege 50% dos animais)

Dose letal - caracteriza o efeito tóxico da droga cujo final é a morte. LD 50% (dose que mata 50% dos animais)

A correlação entre a ED50% e a LD 50% pode estimar a segurança de uma droga.

Assim uma estimativa da margem de segurança de uma droga é dada pela relação LD 50% / ED50% constituindo o índice terapêutico .

Relação Dose - Resposta

Respostas graduadas A medida que se aumenta a dose, a resposta também aumenta.

- corresponde a 50% da resposta máxima

A,b,c - animais diferentes

Resposta ( freqüência cardíaca)

Dose

ab c

0,001 0,01 0,1 1,0 Curva dose resposta

Relação Dose - Resposta Respostas graduadas Potência e atividade intrínseca

Curva dose resposta

Resp ost a ( fre qüênci a ca rd íaca

Dose

0,001 0,01 0,1 1,010,0
ab

a e b - produzem a mesma resposta máxima a - é a droga mais potente a e b - são agonistas totais c - é agonista parcial “É importante não comparar uma maior potência de uma droga com uma superioridade terapêutica.”

Agonistas Parciais e Eficácia

• Agonista - drogas que ativam o receptor ao ocupá-lo • Antagonista - drogas não provocam a ativação do receptor ao ocupá-lo • “A capacidade de uma droga de ativar o receptor é mais uma propriedade graduada que resposta do “tipo tudo ou nada””

As respostas máximas obtidas por diferentes drogas podem ser com concentrações diferentes.

• Agonistas totais - produzem a máxima resposta que o tecido é capaz de dar

• Agonistas parciais - só podem produzir uma resposta submáxima A diferença entre Agonistas totais e parciais está na relação entre ocupação e resposta

• Eficácia Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada

• Potência

Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir

Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

• Concentração Efectiva 50% (ED50) Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos

Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

• Índice Terapêutico

Medida de segurança de uma droga Calculado: LD50/ED50

• Margem de Segurança

Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga

Antagonismo competitivo reversível

• A adição da droga B (antagonismo competitivo) reduz a ocupação pela droga A, se a concentração de A for mantida a mesma.

Antagonismo competitivo irreversível

Antagonismo de drogas

1 - Antagonismo químico - quando duas substâncias (agonista e antagonista) combinam-se em solução o que envolve uma interação química direta de modo que o efeito da droga agonista é perdido; ex: quelantes e metais pesados

2- Antagonismo farmacocinético - ocorre quando o antagonista reduz efetivamente a concentração da droga ativa em seu sítio de ação; ex: aumento do metabolismo hepático varfarina e fenobarbital

3- Antagonismo Funcional - Antagonismo fisiológico - refere-se a interação de dois agonistas que atuam independente um do outro, mas causam efeitos opostos; ex: acetilcolina e adrenalina redução e aumento da freqüência cardíaca.

Antagonismo de drogas

4- Antagonismo Competitivo - por bloqueio de receptor pode ser por dois mecanismos: - reversível ou de equilíbrio

- irreversível ou de não equilíbrio

4-1- Antagonismo competitivo reversível - o agonista é capaz de deslocar a molécula do antagonista do receptor caso sua concentração seja aumentada. A taxa de dissociação do antagonista é elevada.

Tipo de ligação

Antagonismo de drogas

4-2- Antagonismo competitivo irreversível - A taxa de dissociação do antagonista é baixa, ou lenta, não sendo significativa a mudança na ocupação do receptor quando se adiciona o agonista. Entretanto se a ocupação pelo agonista necessária para se obter a resposta máxima for muito pequena (1%), é possível não se alterar a resposta.

Tipo de ligação

Antagonismo entre drogas

5- Antagonismo não competitivo- é quando o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que leva a produção da resposta pelo agonista.

ex: verapamil e nifedipina

Relação Dose - Resposta

Correlação do efeito com a dose administrada. Em geral a respostas são graduadas o que faz com que a resposta esteja diretamente relacionada ao número de receptores com os quais a droga efetivamente interage. Princípios da curva dose resposta

Dessensibilização e taquifilaxia

Quando uma droga é administrada continuamente seu efeito vai reduzindo gradualmente. Dessensibilização e taquifilaxia são sinônimos e descrevem esse fenômeno que surge em poucos minutos.

• Tolerância - termo usado par descrever a redução gradual na resposta de uma droga o que pode levar dias ou semanas

• Refratariedade - refere-se principalmente a perda da eficácia terapêutica

• Resistência a drogas - a perda da eficácia de agentes antimicrobianos e antitumorais por mecanismos específicos.

Mecanismos que originam a dessensibilização e taquifilaxia 1- Alteração nos receptores - pode ser uma variação conformacional do canal.

2- Perda de receptores - a exposição prolongada ao agonista leva normalmente a uma redução gradual no número de receptores.(endocitose)

3- Exaustão de mediadores - geralmente a dessensibilização associa-se a depleção de uma substância intermediária essencial.

4- Aumento na degradação metabólica - a administração repetida da mesma dose produz concentrações plasmáticas cada vez menores.

5- Adaptação fisiológica - pode ocorrer uma redução do efeito devido a anulação por uma resposta homeostática (ex: tiazídicos e o SRA; Efeitos colaterais)

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