Invasão e metastase

Invasão e metastase

BIOLOGIA TUMORAL E CARCINOGÊNESE

INTRODUÇÃO:

A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases:

  • Transformação maligna,

  • Crescimento da célula transformada,

  • Invasão local

  • Metástase.

O processo de transformação maligna ocorre em vários estágios e resulta do acúmulo de alterações genéticas. Essas alterações genéticas conhecidas como mutações podem ocorrer por ação de agentes ambientais como substâncias químicas, radiação ou vírus. Evidências demonstram que a massa tumoral origina-se de uma única célula que contraiu as alterações genéticas, conhecidas como tumores monoclonais. A leucemia mielóide crônica é um tipo de tumor que reforça esta teoria, onde em quase todos os casos as células leucêmicas têm o mesmo tipo de translocação entre os cromossomos 9 e 22. O mesmo é observado em neoplasias de linfócitos B, em que todas as células do tumor possuem o mesmo tipo de rearranjo gênico no DNA que codifica as cadeias das imunoglobulinas.

ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR

As alterações genéticas que promovem o desenvolvimento de câncer ocorrem em duas classes de genes reguladores do crescimento, que estão presentes em células normais: os proto-oncogenes (que promovem o crescimento) e os genes supressores de tumor (que inibem o crescimento celular). Alterações nos proto-oncogenes e nos genes supressores de tumor podem provocar desenvolvimento de células com crescimento descontrolado.

Os oncogenes foram primeiramente descritos em genoma retroviral que induziam tumores em animais. Estes genes foram chamados de oncogenes virais (viral oncogenes, v-oncs). Posteriormente, foi descoberto que os oncogenes apresentavam seqüências muito semelhantes ao DNA das células normais, chegando-se a conclusão que os vírus provocam mudanças na seqüência de DNA da célula normal que foram infectadas. A partir deste achado os genes normais foram chamados de proto-oncogenes.

Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes através de 2 formas:

  • Mudanças na estrutura do gene: resultando na síntese de oncoproteínas (produtos genéticos anormais) tendo função aberrante.

  • Mudanças na regulação da expressão do gene: resultando um aumento ou produção inadequada de proteínas promotoras de crescimento estruturalmente normais.

  • Mutação em ponto: o oncogene ras é o melhor exemplo de mutação em ponto e está associado a um grande número de tumores humanos. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon, endométrio e tireóide e 30% dos adenocarcinomas pulmonares e leucemias mielóides apresentam este tipo de alteração.

  • Translocação cromossômica: o rearranjo do material genético por translocação cromossômica usualmente resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. O melhor exemplo de translocação provocando tumor ocorre no linfoma de Burkitt e resulta no movimento do seguimento contendo c-myc do cromossomo 8 para o cromossomo 14q na banda 32.

  • Amplificação gênica - a ativação do proto-oncogene associada com aumento da expressão de seus produtos pode resultar da reduplicação do DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais. O caso mais interessante de amplificação envolve N-myc em neuroblastoma ec-erb B2 em câncer de mama.

Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e proteínas reguladoras nucleares.

Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam proteínas que inibem a divisão celular. Por desempenharem esta função e terem sido descobertos em estudo de tumores receberam esta denominação. O primeiro gene supressor de tumor descrito foi o Rb o qual está localizado no cromossomo 13q14 e está associado ao desenvolvimento do retinoblastoma, que afeta aproximadamente 1 em 20.000 crianças. O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente relacionado aos cânceres humanos. Alterações nestes genes são encontradas em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon, em 30 a 50% dos cânceres de mama e em 50% dos cânceres de pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutação no p53 tem sido encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurogênicos. Vários genes supressores de tumor envolvidos no desenvolvimento de cânceres humanos estão listados na tabela a seguir.

Os mecanismos pelos quais os genes supressores de tumor inibem a divisão celular são pouco conhecidos. Entretanto, evidências sugerem que os sinais que inibem a divisão celular originam-se fora da célula e utilizam-se de receptores de membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas nucleares para realizarem seus efeitos, como ocorre nos oncogenes.

MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASE

A invasão e metástase são processos relacionados aos tumores malignos e se desenvolvem em várias etapas. Estudos revelaram que embora milhões de células do tumor primário sejam lançadas diariamente na circulação, somente algumas metástases são produzidas. Isto é explicado pelo fato de células de um mesmo tumor serem heterogêneas e apenas algumas terem potencial metastático. Para que uma célula neoplásica obtenha sucesso na metastatização ela deve inicialmente se destacar do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, aderir e atravessar os capilares sangüíneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem.

Cada uma destas etapas requer habilidades especiais, fazendo com que o processo de metástase seja seletivo. As células normais expressam glicoproteínas transmembrânicas que promovem adesão intercelular, desempenhando importante papel na manutenção da integridade estrutural. As caderinas são as de maior importância. No tecido epitelial são chamadas de E-caderina. Alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos. Para invadir e migrar no tecido conjuntivo as células metastáticas devem primeiramente se aderir aos componentes da matriz extracelular. Esta adesão ocorre devido à expressão de receptores para laminina e fibronectina. As células tumorais podem também expressar integrinas que são uma família de glicoproteínas de superfície celular que mediam a adesão célula - célula ou de célula com a matriz extracelular. Para migrar no tecido conjuntivo, as células metastáticas devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a matriz extracelular. Para entrar na corrente circulatória, as células devem atravessar a membrana basal (MB). A MB é uma fina camada de matriz extracelular que envolve vasos sangüíneos, células musculares, adiposas, nervosas, além de separar o tecido epitelial do conjuntivo. A MB parece ser uma barreira particularmente importante à disseminação de células metastáticas. Para atravessar esta barreira às células precisam inicialmente aderir à “laminina” que é um dos principais componentes protéicos das membranas basais. A interação dos receptores celulares com a laminina parece estimular a síntese de colagenase IV. A degradação do colágeno IV faz com que a membrana basal se desintegre, abrindo o caminho da célula metastática para a corrente circulatória. Ao entrar na corrente circulatória a maior parte das células é provavelmente destruída por linfócitos NK (natural killer) e fagócitos polimorfonucleares. Algumas células tumorais aderem às plaquetas circulantes, sendo esta interação mediada por integrinas. A interação das células metastáticas com plaquetas parece ser um fator importante na metastatização, principalmente no desenvolvimento de metástase pulmonar. Além de possível camuflagem das células tumorais, que assim conseguem escapar dos leucócitos circulantes, a interação célula tumoral - plaquetas podem formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sangüíneos dando origem a novos focos metastáticos.

Células tumorais isoladas também podem aderir a receptores de membrana nas células endoteliais e atravessar os vasos sangüíneos, num fenômeno similar a leucopedese.

O local de desenvolvimento de metástase está relacionado, em parte, a localização anatômica do tumor primário. Entretanto, algumas observações sugerem que a via natural de drenagem não explica inteiramente a distribuição das metástases. Por exemplo, cânceres de próstata desenvolvem metástase óssea com relativa freqüência, carcinoma broncogênico tende envolver adrenal e cérebro, e neuroblastomas irradiam para fígado e ossos. O tropismo para determinados órgãos pode estar relacionado a 3 mecanismos:

  • Células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente às células endoteliais de órgão alvo.

  • Alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais.

  • Em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células tumorais.

Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver metástase em determinado local, a precisa localização da metástase não pode ser revista em nenhum tipo de câncer.

Carcinomas e locais preferencias de metástase:

CARCINOGÊNESE

Vários são os agentes carcinogênicos que promovem alterações no DNA transformando as células em malignas. Eles dividem-se em três categorias:

  • Carcinógenos químicos,

  • Energia radiante

  • Vírus ontogênicos

A carcinogênese é dividida em 2 estágios: iniciação e promoção.

  • Na iniciação as células são expostas a carcinógenos que promovem alterações permanentes no DNA (mutação)

  • Na promoção ocorre proliferação das células transformadas.

O conceito de iniciação e promoção é baseado em estudos experimentais envolvendo o desenvolvimento de câncer em camundongos.

Carcinogênese química

Uma grande quantidade de substâncias químicas (naturais ou sintéticas) apresentam potencial carcinogênico. Algumas não necessitam de transformação química para promover carcinogênese e são chamadas de carcinógenos de ação direta. Outras requerem conversão metabólica in vivopara que os produtos finais sejam capazes de transformar as células, sendo neste caso conhecidas como carcinógenos de ação indireta ou pró - carcinógenos.

Radiação

A radiação sob a forma de raios ultravioleta da luz solar e as radiações eletromagnéticas (raios-x, raios gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton e nêutron) podem provocar alterações celulares e desenvolvimento de câncer. Os raio-ultravioleta estão relacionados ao aumento da incidência de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e melanoma de pele. As radiações ionizantes de origem médica (radioterapia), ocupacional (minérios de elementos radioativos) e a bomba atômica (Hiroshima e Nagasaki) estão associadas a uma grande variedade de tumores malignos.

Carcinogênese viral

Vários vírus (DNA ou RNA) têm mostrado potencial para induzir transformação maligna. Os três principais vírus DNA implicados na causa de câncer humano são:

  • Papiloma vírus (HPV) - foram identificados 65 tipos distintos de HPV, os quais estão relacionados a origem de vários tipos de câncer.

  • Vírus Epstein-Barr (EBV) - é um membro da família herpes e está associado a patogenia de 4 tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, linfoma de células B em pessoas imunossuprimidas, alguns casos de doença de Hodgkin e carcinoma de nasofaringe.

  • Vírus da hepatite B (HBV) - evidências sugerem associação do HBV com câncer hepático.

  • Com relação ao vírus RNA (retrovírus), apenas o vírus tipo 1 da leucemia de célula T humana (HTLV-1) está associado a uma forma de leucemia/linfoma de célula T.

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS NEOPLASIAS

1) INTRODUÇÃO

Neoplasia significa crescimento novo. O termo tumor é usado como sinônimo e foi

originalmente usado para os aumentos de volume causados pela inflamação.

As neoplasias ou tumores são classificados em malignos ou benignos. Entretanto, câncer é a denominação genérica usada somente para tumores malignos, e originou-se devido à capacidade de invadirem os tecidos vizinhos. O estudo das neoplasias é conhecido como oncologia (onco= massa).

2) EPIDEMIOLOGIA

A epidemiologia além de fornecer dados quantitativos, permite conhecer melhor a etiologia e definir estratégias de prevenção. Esta metodologia foi utilizada, há mais de 2 séculos, por Bernardino Ramazzini, na identificação do alto risco de câncer de mama entre freiras, e por Percival Pott, 1775, analisando maior prevalência de câncer de pele da região escrotal em limpadores de chaminés.

A epidemiologia baseia-se em dois princípios:

  • As doenças não ocorrem ao acaso

  • As causas predisponentes podem ser identificadas

A freqüência de determinada doença em diferentes populações ou grupos de indivíduos, pode estar associada a fatores predisponentes. Por exemplo, a ocorrência de câncer bucal em pacientes fumantes e alcoólatras são maiores em relação aos pacientes que não possuem esses hábitos.

O câncer embora seja importante na mortalidade global, não tem sido bem avaliado em países em desenvolvimento ou subdesenvolvidos, visto que nesses países a taxa de mortalidade por doenças infecciosas e perinatais é maior. Esse índice tem sido utilizado para planejamento de medidas levando-se em consideração custo e benefício.

De acordo com a Fundação Oswaldo Cruz, as doenças transmissíveis eram a maior causa de óbito até 1960 em todas as capitais dos estados brasileiros. No entanto, na década de 1970, as doenças cardiovasculares predominaram em quase todas as regiões do país. A mortalidade por neoplasias que era de 2,7% em 1930 aumentou para 11,2% em 1980. Atualmente as doenças cardiovasculares constituem a principal causa de morte na população brasileira, exceto na região Norte, onde predominam doenças infecciosas e perinatais.

A monitorização contínua da incidência regional é o componente mais importante da

vigilância epidemiológica em oncologia, sendo feito através dos registros de câncer com base populacional. Há mais de uma centena de registros de câncer no mundo e muitos existem há mais de 50 anos. Cerca de um terço deles foram estabelecidos a partir de 1970. No Brasil, existem seis registros de câncer (Belém, Fortaleza, Goiânia, Porto Alegre, Recife e São Paulo). Seus principais objetivos são o estudo da incidência e da mortalidade por câncer em determinadas regiões ou grupos de indivíduos, para servir de base de estudos etiológicos.

3) NOMENCLATURA

Os tumores benignos e malignos têm 2 componentes básicos:

  • Parênquima: que é constituído por células neoplásicas

  • Estroma: que é composto por tecido conjuntivo e vasos sangüíneos.

A nomenclatura dos tumores é baseada na origem das células do parênquima.

Nas neoplasias benignas acrescenta-se o sufixo OMA à célula de origem. Os tumores

benignos de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo: neoplasia benigna de fibroblasto é chamada de fibroma. Como toda regra há exceções, linfoma, melanoma e mieloma múltiplo referem-se a neoplasias malignas.

A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é baseada nas células de origem, arquitetura microscópica ou padrão macroscópico. As neoplasias benignas com estruturas glandulares são chamadas de adenomas e, papilomas são tumores epiteliais benignos que produzem projeções epiteliais.

As neoplasias malignas de origem mesenquimal recebem o sufixo SARCOMA (sarco =

carne) às células de origem. Os tumores malignos de fibroblastos são chamados de fibrossarcomas. As neoplasias malignas de origem epitelial recebem a denominação carcinomas. Os tumores malignos com padrão glandular são chamados de adenocarcinomas.

4) CARACTERÍSTICAS:

Diferenciação e Anaplasia:

O termo diferenciação refere-se ao grau em que as células neoplásicas assemelham-se às células normais. As neoplasias benignas apresentam células bem diferenciadas, ou seja, semelhante diferenciação. As células indiferenciadas são também chamadas de anaplásicas. As células anaplásicas apresentam variação de tamanho e forma.

As principais características das células anaplásicas são:

  • Pleomorfismo

  • Núcleo hipercromático

  • Relação núcleo-citoplasma aumentada

  • Aumento no tamanho e número dos nucléolos

  • Mitoses atípicas

Ritmo de crescimento:

  • Genericamente a maioria das neoplasias benignas cresce lentamente e as malignas crescem rapidamente.

  • Entretanto, alguns tumores benignos podem apresentar crescimento mais rápido que tumores malignos.

  • O ritmo de crescimento depende do tipo de tumor e de alguns fatores como suprimento sangüíneo e hormonal.

INVASÃO LOCAL:

As neoplasias benignas crescem por expansão, permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou invadir tecidos vizinhos ou provocar metástase para outros locais.

As neoplasias benignas são geralmente circunscritas por uma cápsula de tecido fibroso que delimita as margens do tumor.

Devido à cápsula, os tumores benignos formam massas isoladas, palpáveis e móveis, passíveis de enucleação cirúrgica, entretanto, alguns tumores benignos são localmente invasivos e recidivantes, como os ameloblastomas e mixomas.

As neoplasias malignas são invasivas provocando destruição dos tecidos adjacentes e podendo desenvolver metástase regional e à distância. Devido a essa característica invasiva, é necessária a ressecção cirúrgica de considerável margem de tecido aparentemente normal, conhecida como cirurgia radical.

É preciso ressaltar que alguns tipos de câncer evoluem de uma lesão inicial conhecida como carcinoma in situ, neste estágio as células tumorais estão restritas ao epitélio e não romperam a membrana basal com conseqüente invasão do conjuntivo. As ressecções cirúrgicas nesta fase são menores com um maior índice de cura.

METÁSTASE:

Metástase é a presença de células ou massas tumorais em tecidos que não apresentam

continuidade com o tumor primário. É a principal característica das neoplasias malignas e a disseminação das células tumorais ocorre através dos vasos sangüíneos, linfáticos ou cavidades corporais. Todos os tipos de câncer podem provocar metástases, com poucas exceções como o carcinoma basocelular de pele e os gliomas (neoplasias de células gliais do SNC). O desenvolvimento de metástase diminui de maneira acentuada a possibilidade de cura dos pacientes.

AS PRINCIPAIS VIAS DE DISSEMINAÇÃO SÃO:

A) Disseminação através de cavidades e superfícies corporais:

  • Esse tipo de disseminação ocorre quando células neoplásicas penetram em uma cavidade natural, como a peritonial.

  • Em casos de carcinomas de ovário não é raro que as superfícies peritoniais fiquem revestidas por células neoplásicas.

  • Outras cavidades corporais podem estar envolvidas como a pleural, pericardial e subaracnóide.

B) Disseminação linfática:

  • As células tumorais são transportadas pelos vasos linfáticos.

  • É a via preferencial dos Carcinomas, e a menos freqüente nos sarcomas.

  • Os gânglios linfáticos regionais funcionam como barreiras contra a disseminação generalizada do tumor, pelo menos por algum tempo.

C) Disseminação hematogênica:

  • É a via de disseminação mais utilizada pelos sarcomas, porém também pode ocorrer nos Carcinomas.

  • As artérias são mais resistentes que as veias a invasão tumoral.

  • Os órgãos mais acometidos por essa disseminação são o fígado e o pulmão.

5) ESTADIAMENTO (SISTEMA TNM)

  • O sistema TNM é a classificação mais usada para os tumores malignos.

  • Este critério foi estabelecido pela UICC (União Internacional Contra o Câncer) para determinar a extensão do crescimento e disseminação das neoplasias malignas.

  • O sistema TNM está baseado em três componentes:

  • T- tamanho do tumor primário,

  • N- nódulo regional comprometido,

  • M- metástase.

A classificação no sistema TNM tem como objetivos:

  • Ajudar no planejamento do tratamento;

  • Dar alguma indicação no prognóstico;

  • Ajudar na avaliação dos resultados do tratamento;

  • Facilitar a troca de informações entre os centros de tratamento.

A associação dos três fatores T, N e M permite classificar os tumores em 5 estádios clínicos (0, I, II, III e IV).

Classificação TNM dos tumores malignos, segundo a UICC (1987).

T - Tumor primário

  • Tx: tumor primário não pode ser avaliado

  • T0: não há evidência de tumor primário

  • Tis: carcinoma in situ

  • T1: tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão

  • T2: tumor com mais de 2 cm e até 4 cm em sua maior dimensão

  • T3: tumor com mais de 4 cm em sua maior dimensão

  • T4: tumor invade as estruturas adjacentes

N - Linfonodos

  • Nx: linfonodos regionais não podem ser avaliados

  • N0: ausência de metástases em linfonodos regionais

  • N1: metástase em um único linfonodo homolateral, com 3 cm ou menos em sua maior dimensão

  • N2a: metástase em um único linfonodo homolateral, com mais de 3 cm e até 6 cm em sua maior dimensão

  • N2b: metástases em linfonodos homolaterais múltiplos, onde nenhum tenha mais de 6 cm em sua maior dimensão

  • N2c: metástases em linfonodos bilaterais ou contralaterais, onde nenhum tenha mais de 6 cm em sua maior dimensão

  • N3: metástase em linfonodo com mais de 6 cm em sua maior dimensão

M - Metástase

  • Mx: presença de metástase à distância não pode ser avaliada

  • M0: ausência de metástase à distância

  • M1: metástase à distância

GRUPAMENTOS POR ESTÁDIOS CLÍNICOS:

Estádio 0

Tis

NO

MO

Estádio I

T1

NO

MO

Estádio II

T2

NO

MO

Estádio III

T3

T1

T2

T3

NO

N1

N1

N1

MO

MO

MO

MO

Estádio IV

T4

Qualquer T

Qualquer T

NO

N2,N3

Qualquer N

MO

MO

M1

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