Baixe Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! ISSN 1806-3713 PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Publicação Bimestral Free Full Text in English www.jornaldepneumologia.com.br Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p. S1-S133 junho 2012 Jornal Brasileiro de Pneum ologia Junho 2012 volum e 38 Suplem ento 2 p.S1-S133 Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p.S1-S133 Junho 2012 Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu Associação Brasileira de Editores Científicos I N T E R N A T I O N A L Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Editores Executivos Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Conselho Editorial Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p.S1-S133 Junho 2012 Testes de exercício .................................................................................................................................................24 Teste cardiopulmonar incremental .................................................................................................................24 Teste de caminhada de seis minutos .............................................................................................................25 Recomendações ......................................................................................................................................................25 6. Lavado broncoalveolar ................................................................................................................................. 29 Considerações iniciais .............................................................................................................................................29 Características sobre a LBA e sua utilidade diagnóstica .....................................................................................30 Sarcoidose ........................................................................................................................................................31 Pneumonite de hipersensibilidade ..................................................................................................................31 Fibrose pulmonar idiopática ...........................................................................................................................31 Pneumonia em organização criptogênica .....................................................................................................31 Pneumonia intersticial não específica ...........................................................................................................31 Pneumonia intersticial descamativa e bronquiolite respiratória associada à DPI .....................................31 Doença pulmonar intersticial aguda .............................................................................................................32 Proteinose alveolar pulmonar .........................................................................................................................32 Histiocitose pulmonar de células de Langerhans ..........................................................................................32 Doenças eosinofílicas ......................................................................................................................................32 Hemorragia alveolar difusa .............................................................................................................................32 Drogas ..............................................................................................................................................................32 Doenças do tecido conjuntivo ........................................................................................................................32 Doenças pulmonares ocupacionais ................................................................................................................32 Neoplasias ........................................................................................................................................................32 Infecções ..........................................................................................................................................................32 Síndrome da bronquiolite obliterante............................................................................................................33 Recomendações ......................................................................................................................................................33 7. Biópsia transbrônquica ................................................................................................................................ 35 Recomendações ......................................................................................................................................................36 8. Biópsia cirúrgica .......................................................................................................................................... 38 Considerações gerais ..............................................................................................................................................38 Considerações sobre a indicação das biópsias cirúrgicas ....................................................................................40 Biópsia percutânea .................................................................................................................................................41 Biópsia pulmonar aberta em pacientes criticamente doentes ............................................................................41 Recomendações ......................................................................................................................................................42 9. Outros exames complementares ................................................................................................................. 45 Exames de rotina ....................................................................................................................................................45 Suspeita de pneumonite de hipersensibilidade ....................................................................................................45 FAN e fator reumatoide .........................................................................................................................................45 Anticorpo anticitoplasma de neutrófilos ..............................................................................................................47 Outros exames ........................................................................................................................................................47 Uso de corticosteroide/imunossupressor .............................................................................................................48 Estadiamento da sarcoidose ..................................................................................................................................48 Exame oftalmológico ......................................................................................................................................48 Função hepática ..............................................................................................................................................48 Metabolismo do cálcio ....................................................................................................................................48 Sarcoidose cardíaca .........................................................................................................................................49 Dosagem de enzima conversora de angiotensina .........................................................................................49 Recomendações ......................................................................................................................................................50 10. Fibrose pulmonar idiopática ..................................................................................................................... 52 Considerações iniciais .............................................................................................................................................52 Quadro clínico ........................................................................................................................................................52 Exames laboratoriais ..............................................................................................................................................52 Provas de função pulmonar ..................................................................................................................................52 Radiologia ...............................................................................................................................................................53 Broncoscopia ..........................................................................................................................................................54 Biópsia cirúrgica .....................................................................................................................................................54 Critérios diagnósticos .............................................................................................................................................55 História natural e prognóstico ..............................................................................................................................56 Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p.S1-S133 Junho 2012 Exacerbação aguda da FPI ...................................................................................................................................56 Hipertensão pulmonar ...........................................................................................................................................56 Tratamento .............................................................................................................................................................57 Terapia anti-inflamatória ................................................................................................................................57 Terapia antioxidante ........................................................................................................................................57 Terapia antifibrótica ........................................................................................................................................57 Outros agentes .................................................................................................................................................59 Varfarina ....................................................................................................................................................59 Sildenafil ....................................................................................................................................................59 Tratamento do refluxo gastroesofágico ........................................................................................................59 Terapias paliativas ...........................................................................................................................................59 Reabilitação pulmonar ..............................................................................................................................59 Tratamento da tosse .................................................................................................................................59 Tratamento da dispneia............................................................................................................................60 Tratamento de fadiga, ansiedade e depressão .......................................................................................60 Oxigenoterapia ..........................................................................................................................................60 Cuidados terminais ...................................................................................................................................60 Transplante pulmonar .....................................................................................................................................60 Recomendações ......................................................................................................................................................60 11. Pneumonia intersticial não específica ...................................................................................................... 63 Considerações iniciais .............................................................................................................................................63 Diagnóstico .............................................................................................................................................................63 Tratamento .............................................................................................................................................................64 Recomendações ......................................................................................................................................................64 12. Pneumonia em organização ...................................................................................................................... 66 Considerações iniciais .............................................................................................................................................66 Diagnóstico .............................................................................................................................................................66 Tratamento .............................................................................................................................................................67 Recomendações ......................................................................................................................................................68 13. Sarcoidose ..................................................................................................................................................70 Definição .................................................................................................................................................................70 Etiologia e epidemiologia ......................................................................................................................................70 Patogênese ..............................................................................................................................................................70 Diagnóstico .............................................................................................................................................................70 Histologia ................................................................................................................................................................71 Apresentação clínica ..............................................................................................................................................72 Envolvimento extrapulmonar ................................................................................................................................72 Pele ...................................................................................................................................................................72 Olhos .................................................................................................................................................................72 Sistema linfático ..............................................................................................................................................72 Fígado...............................................................................................................................................................72 Metabolismo do cálcio e rins ..........................................................................................................................73 Sangue ..............................................................................................................................................................73 Coração .............................................................................................................................................................73 Outros órgãos ..................................................................................................................................................73 Envolvimento pulmonar ........................................................................................................................................73 Radiografia simples do tórax ..........................................................................................................................73 TCAR de tórax ..................................................................................................................................................74 Função pulmonar ............................................................................................................................................74 Sarcoidose e hipertensão arterial pulmonar .........................................................................................................74 Marcadores de atividade na sarcoidose ................................................................................................................74 Prognóstico e tratamento .....................................................................................................................................75 Corticosteroides ...............................................................................................................................................76 Corticosteroides inalatórios ......................................................................................................................78 Tratamento da sarcoidose extrapulmonar .....................................................................................................78 Tratamentos não esteroides na sarcoidose ....................................................................................................78 Metotrexato ...............................................................................................................................................78 Antimaláricos .............................................................................................................................................79 Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p.S1-S133 Junho 2012 Talidomida .................................................................................................................................................79 Agentes anti-TNF ......................................................................................................................................79 Azatioprina ................................................................................................................................................79 Leflunomida ..............................................................................................................................................80 Ciclofosfamida...........................................................................................................................................80 Gravidez ............................................................................................................................................................80 Fadiga ...............................................................................................................................................................80 Recomendações ......................................................................................................................................................80 14. Pneumonite de hipersensibilidade ............................................................................................................ 84 Considerações iniciais .............................................................................................................................................84 Diagnóstico .............................................................................................................................................................84 Critérios diagnósticos ......................................................................................................................................86 Tratamento .............................................................................................................................................................86 Recomendações ......................................................................................................................................................87 15. Doenças do tecido conjuntivo ................................................................................................................... 89 Considerações iniciais .............................................................................................................................................89 Achados tomográficos ...........................................................................................................................................89 Testes de função pulmonar ...................................................................................................................................90 Doenças específicas e tratamento .........................................................................................................................91 Esclerose sistêmica progressiva .......................................................................................................................91 Opções de tratamento ..............................................................................................................................92 Corticosteroide ..........................................................................................................................................93 Micofenolato de mofetil ...........................................................................................................................93 Efeito da aspiração ...................................................................................................................................94 Outros tratamentos ...................................................................................................................................94 Transplante ................................................................................................................................................94 Polimiosite/dermatomiosite ............................................................................................................................94 Tratamento ................................................................................................................................................95 Doença refratária ......................................................................................................................................96 Artrite reumatoide ...........................................................................................................................................96 Lúpus eritematoso sistêmico...........................................................................................................................96 Síndrome de Sjögren .......................................................................................................................................97 Doença mista do tecido conjuntivo ...............................................................................................................98 Recomendações ......................................................................................................................................................98 16. Doenças tabaco-relacionadas .................................................................................................................. 103 Bronquiolite respiratória com doença pulmonar intersticial ........................................................................... 103 Introdução ..................................................................................................................................................... 103 Diagnóstico ................................................................................................................................................... 103 Tratamento.................................................................................................................................................... 104 Pneumonia intersticial descamativa ................................................................................................................... 104 Introdução ..................................................................................................................................................... 104 Diagnóstico ................................................................................................................................................... 104 Tratamento.................................................................................................................................................... 105 Histiocitose pulmonar de células de Langerhans .............................................................................................. 105 Introdução ..................................................................................................................................................... 105 Diagnóstico ................................................................................................................................................... 105 Tratamento.................................................................................................................................................... 106 Fibrose pulmonar e tabagismo ........................................................................................................................... 107 Introdução ..................................................................................................................................................... 107 Diagnóstico ................................................................................................................................................... 107 Hipertensão pulmonar e carcinoma brônquico .......................................................................................... 107 Tratamento e evolução ................................................................................................................................ 108 Fibrose pulmonar tabaco-relacionada .............................................................................................................. 108 Recomendações ................................................................................................................................................... 108 17. Linfangioleiomiomatose ..........................................................................................................................111 Considerações iniciais ........................................................................................................................................... 111 Diagnóstico ........................................................................................................................................................... 111 Tratamento ...........................................................................................................................................................112 Adalberto Sperb Rubin - Professor Adjunto de Pneumologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre; Coordenador, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. Alfredo Nicodemos da Cruz Santana - Médico Assistente Doutor e Supervisor da Residência Médica, Serviço de Doenças Torácicas, Hospital Regional da Asa Norte, SES, Brasília (DF) Brasil. André Nathan Costa - Médico Colaborador, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Bruno Guedes Baldi - Médico Assistente, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Carlos Alberto de Castro Pereira - Coordenador, Curso de Pós- Graduação de Doenças Pulmonares Intersticiais, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho - Professor Associado Livre-Docente e Diretor, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Eduardo Algranti - Chefe, Serviço de Medicina, Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho – FUNDACENTRO – São Paulo (SP) Brasil. Eduardo Mello de Capitani - Professor Associado, Disciplina de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil. Eduardo Pamplona Bethlem - Professor Associado de Pneumologia, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO – Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Ester Nei Aparecida Martins Coletta - Professora Adjunta, Departamento de Patologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo; Patologista, Serviço de Anatomia Patológica, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Jaquelina Sonoe Ota Arakaki - Médica Assistente, Disciplina de Pneumologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. José Antônio Baddini Martinez - Professor Associado, Departamento de Clínica Médica; Coordenador, Divisão de Pneumologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil. Jozélio Freire de Carvalho - Professor Colaborador, Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Leila John Marques Steidle - Professora Adjunta, Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Santa Catarina; Coordenadora da Residência Médica em Pneumologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil. Marcelo Jorge Jacó Rocha - Médico Responsável, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital de Messejana, Fortaleza (CE) Brasil. Mariana Silva Lima - Médica Responsável, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Maria Raquel Soares - Médica Pneumologista, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Marlova Luzzi Caramori - Médica Colaboradora, Grupo de Transplante Pulmonar, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Miguel Abidon Aidé - Professor Associado de Pneumologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil. Rimarcs Gomes Ferreira - Professor Adjunto, Departamento de Patologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Ronaldo Adib Kairalla - Professor Assistente Doutor, Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; Coordenador, Núcleo Avançado de Tórax, Hospital Sírio Libanês, São Paulo (SP) Brasil. Rudolf Krawczenko Feitoza de Oliveira - Pós-Graduando, Disciplina de Pneumologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Sérgio Jezler - Médico Pneumologista, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil. Sílvia Carla Sousa Rodrigues - Médica Pneumologista Assistente, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Suzana Pinheiro Pimenta -Médica Pneumologista, Hospital do Câncer Antônio Cândido Camargo, São Paulo (SP) Brasil. Comissão Editorial Bruno Guedes Baldi Médico Assistente, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Carlos Alberto de Castro Pereira Coordenador, Curso de Pós-Graduação de Doenças Pulmonares Intersticiais, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Autores Realização Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Si Prefácio A abordagem das doenças pulmonares intersticiais (DPIs) constitui um grande desafio para o pneumologista em função do grande número de patologias encontradas nesse grupo, que podem envolver os pulmões de maneira primária ou secundária, com apresentação clínica, radiológica e histológica variada. Além disso, frequentemente o diagnóstico das DPIs acontece tardiamente, não apenas pelo desconhecimento do profissional em relação a diversos fatores, como epidemiologia, fisiopatologia e critérios para confirmação diagnóstica, mas também pela limitação dos recursos locais, o que muitas vezes interfere negativamente nas possibilidades terapêuticas. Adicionalmente, o prognóstico e o tratamento são heterogêneos em relação às diversas DPIs, e algumas delas, como a fibrose pulmonar idiopática, apresentam alta morbidade e mortalidade, inclusive pela escassez de opções terapêuticas modificadoras da evolução. Nesse contexto, a partir de uma revisão atualizada da literatura e combinada à opinião de um grupo de pneumologistas nacionais especializados, foram estabelecidas as Diretrizes Brasileiras de DPIs. Os principais objetivos do presente documento são fornecer aos pneumologistas um instrumento que possa facilitar a abordagem dos pacientes com DPIs, padronizando-se os critérios a serem utilizados para a definição diagnóstica das diferentes patologias, além de orientar sobre o melhor tratamento a ser utilizado nas diferentes situações. Obviamente, a decisão do profissional em seguir as recomendações estabelecidas nestas diretrizes deve levar em conta também a disponibilidade dos recursos no local em que cada profissional atua. Agradecemos a todos que participaram na elaboração destas diretrizes e esperamos que elas possam atingir os objetivos propostos. Bruno Guedes Baldi Carlos Alberto de Castro Pereira Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 As doenças pulmonares intersticiais (DPIs) são afecções heterogêneas, agrupadas em função de achados clínicos, radiológicos e funcionais semelhantes. Muitos termos têm sido usados para englobar essas condições. Embora o termo “doenças pulmonares parenquimatosas difusas” seja considerado mais adequado, o termo “doenças intersticiais difusas” é consagrado pelo uso. Deve-se considerar que, nesse grupo de doenças, estão incluídas diversas formas de bronquiolite, doenças de preenchimento alveolar, vasculites pulmonares, além das doenças intersticiais, devido às semelhanças de apresentação. O diagnóstico e o tratamento das DPIs permanecem um desafio, mesmo para os especialistas, por diversas razões: Primeiro, existem muitas causas de DPIs; porém, muitas são raras, e mesmo os especialistas não atendem um grande número de cada entidade. Entretanto, um pequeno número de condições responde pela maioria das DPIs atendidas e devem ser mais bem conhecidas. Nesse grupo, situam-se a fibrose pulmonar idiopática, a pneumonite de hipersensibilidade, a sarcoidose, a pneumonia intersticial não específica (associada ou não às doenças do tecido conjuntivo), as doenças ocupacionais, a pneumonia em organização e as bronquiolites diversas.(1-3) Segundo, o diagnóstico preciso requer, além de conhecimento clínico, treinamento em radiologia e patologia, o que obriga haver um trabalho multidisciplinar, introduzindo complexidade no atendimento.(4-8) Sempre que possível, os casos de DPIs devem ser discutidos por um grupo experiente e em forma de conferência. Se isso não for possível, os clínicos devem enviar as tomografias e o material de biópsia cirúrgica para centros de referência. Patologistas gerais fornecem frequentemente laudos equivocados das DPIs.(9,10) Terceiro, alguns clínicos continuam a ter uma visão niilista das DPIs, acreditando que um diagnóstico específico é de importância limitada, visto que o prognóstico e a resposta ao tratamento são considerados pobres. Entretanto, um diagnóstico preciso das DPIs, mesmo aquelas fibrosantes, é importante para o manejo dos pacientes.(11) O prognóstico, a atenção às manifestações extrapulmonares e comorbidades, a escolha da medicação e a consideração a respeito de transplante pulmonar, todos dependem de um diagnóstico e de um estadiamento precisos. Por exemplo, o diagnóstico de fibrose pulmonar idiopática, embora implique em mau prognóstico, deve desencadear uma avaliação para comorbidades comuns — tais como refluxo gastroesofágico, possibilidade de exacerbações agudas e hipertensão pulmonar —, decisões a respeito de farmacoterapia — como a inclusão de pacientes em ensaios clínicos — e uma pronta avaliação para transplante pulmonar em casos selecionados. Alternativamente, um diagnóstico de DPI associada à doença do tecido conjuntivo (que pode ser inaparente) implica, em geral, em melhor prognóstico, necessidade de tratamento anti-inflamatório agressivo e trabalho em conjunto com um reumatologista. O diagnóstico de pneumonite de hipersensibilidade crônica deve levar prontamente a uma procura cuidadosa quanto a exposições potenciais no ambiente doméstico e de trabalho. O tratamento farmacológico, nesses casos, é inútil na persistência da exposição. Esses são poucos exemplos que justificam a necessidade de uma abordagem sistemática e rigorosa para o diagnóstico das DPIs. Para a elaboração das presentes diretrizes, um grupo de especialistas nacionais, com reconhecida experiência na abordagem das DPIs, foi reunido. Realizou-se uma revisão a partir de uma pesquisa atualizada dos principais artigos relacionados ao tema nas bases de dados Medline, SciELO e LILACS, enfatizando-se a busca pela melhor evidência disponível, associada à opinião do grupo de consultores especializados. Após a entrega de todo o material, houve uma revisão final com todos os autores para ajustes antes da publicação e para que fosse estabelecida uma série de recomendações. A seguir, esse documento foi publicado no site da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para consulta pública. Os graus de recomendação e os níveis de evidência estabelecidos nas presentes diretrizes foram baseados nos critérios publicados pelo American College of Chest Physicians, conforme descrito no Quadro 1.(12) Recomendação • Pacientes com DPIs de diagnóstico incerto devem ser encaminhados para centros de referência, para que seja realizada consulta com especialistas clínicos, radiologistas experientes e patologistas especializados (1C). 1. Introdução Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia 4 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 2. Classificação Os objetivos principais ao se estabelecer uma classificação para as doenças pulmonares intersticiais (DPIs) são os seguintes: 1. Agrupar doenças de acordo com critérios específicos, como critérios clínicos, radiológicos e histopatológicos. 2. Padronizar, facilitando a comunicação entre os profissionais que manejam pacientes com DPIs. 3. Facilitar a realização de registros epidemiológicos, podendo-se conhecer a frequência das DPIs na população. 4. Facilitar a realização de ensaios clínicos, aumentando a confiabilidade dos diagnósticos. 5. Melhorar a abordagem terapêutica e a determinação do prognóstico. Nas DPIs, classificar se torna frequentemente uma tarefa complicada. A etiologia é desconhecida em muitas situações; uma mesma doença pode apresentar evolução aguda ou crônica; pode haver diferentes aspectos radiológicos e anatomopatológicos (por exemplo, pneumonite de hipersensibilidade); e doenças dentro da mesma subcategoria podem ter progressão e prognóstico variáveis. Além disso, exames laboratoriais e de função pulmonar pouco contribuem para a diferenciação das doenças. Diversos critérios podem ser utilizados para a realização de uma classificação para as DPIs, como critérios clínicos, etiológicos, laboratoriais, radiológicos e histológicos, assim como a prevalência das doenças.(1) Diversas classificações foram propostas para as DPIs.(2,3) A American Thoracic Society e a European Respiratory Society propuseram uma classificação em 2002, que se tornou popular. Naquela classificação (Quadro 1), foram determinadas duas categorias (DPIs de causas ou associações conhecidas e DPIs de causas desconhecidas), sendo que essa última foi subdividida em pneumonias intersticiais idiopáticas (PIIs), doenças granulomatosas e outras doenças. A vantagem desse esquema é colocar as PIIs em uma categoria à parte.(3) A classificação para as DPIs das presentes diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia está detalhada na Figura 1. Essa classificação contém pontos importantes, que são destacados a seguir. Doenças com causas conhecidas Em relação às doenças com causas conhecidas, destacaremos as doenças tabaco-relacionadas, que são espectros diferentes de doenças associadas ao tabagismo e que, muitas vezes, podem coexistir. É frequente a identificação de enfisema em associação. Estão incluídas nesse grupo a pneumonia intersticial descamativa (PID), a bronquiolite respiratória associada à DPI (BR-DPI), a histiocitose e a fibrose associada ao tabaco. A identificação de acúmulo de macrófagos com pigmento acastanhado nos alvéolos e bronquíolos é a regra, pois essa é uma característica histológica que marca a exposição ao tabaco.(4-7) Pneumonias intersticiais idiopáticas As PIIs constituem um grupo heterogêneo de doenças pulmonares de causa desconhecida, decorrentes de lesão do parênquima pulmonar, resultando em graus variáveis de inflamação e fibrose. Nesse grupo, não se incluem doenças idiopáticas com padrão clínico, radiológico Quadro 1 - Classificação consensual multidisciplinar de doenças pulmonares intersticiais (DPIs) da American Thoracic Society/European Respiratory Society.a DPIs com causas conhecidas DPIs com causas desconhecidas Exposições ambientais e ocupacionais, fármacos, doenças do tecido conjuntivo, doenças infecciosas e neoplasias Doenças granulomatosas (por exemplo, sarcoidose) Pneumonias intersticiais idiopáticas (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática) Entidades específicas, definidas por achados anatomopatológicos (por exemplo, proteinose alveolar, histiocitose pulmonar de células de Langerhans e linfangioleiomiomatose) aAmerican Thoracic Society/European Respiratory Society.(3) Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 5 3. Pneumonia intersticial aguda (síndrome de Hamman-Rich), caracterizada por achados anatomopatológicos de dano alveolar difuso na biópsia pulmonar, em geral em fase proliferativa, e sem causa aparente, como sepse, trauma, aspiração, infecção, doença do tecido conjuntivo ou uso de fármacos. (13,14) 4. Pneumonia em organização, caracterizada por fibrose intraluminal em organização nos espaços aéreos distais, embora haja algum grau de inflamação intersticial.(15,16) 5. Pneumonia intersticial bronquiolocêntrica. Nos últimos anos, foram descritos casos de pneumonia intersticial, inflamatória ou com achados de fibrose, claramente centrados em vias aéreas.(17-20) Essa condição tem como causas comuns a pneumonite de hipersensibilidade, doença do tecido conjuntivo ou aspiração crônica de conteúdo gástrico,(17,21,22) mas pode ser idiopática. Na TC de tórax, as lesões habitualmente predominam nos dois terços inferiores, e histológico específico, como sarcoidose e linfangioleiomiomatose. A American Thoracic Society propôs, em 2002, a inclusão de sete entidades nessa categoria: pneumonia intersticial aguda, a pneumonia intersticial usual, a pneumonia intersticial não específica, a PID, a BR-DPI, a pneumonia em organização criptogênica e a pneumonia intersticial linfoide (PIL).(3) Diversos autores acreditam que essa classificação deve ser revista.(8) Em nossas diretrizes, propomos que três entidades sejam retiradas e uma nova incluída, permanecendo o sistema de classificação com cinco categorias: 1. Fibrose pulmonar idiopática, caracterizada pelo padrão histológico de pneumonia intersticial usual, observando-se áreas de fibrose intercaladas com áreas de parênquima normal, focos de fibrose ativa (focos fibroblásticos), faveolamento e distribuição da fibrose nas regiões subpleurais. (3,9,10) 2. Pneumonia intersticial não específica, caracterizada por inflamação e/ou fibrose de distribuição homogênea.(3,11,12) Figura 1 - Classificação das doenças pulmonares intersticiais utilizada nas Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. 6 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 Doenças granulomatosas Diversas doenças pulmonares difusas podem exibir granulomas, necrotizantes ou não, nos espécimes de biópsia (transbrônquica ou cirúrgica). As doenças granulomatosas podem ser infecciosas ou não infecciosas, algumas comuns e outras incomuns (Quadro 2). A avaliação microbiológica, com exame direto e culturas, é fundamental na presença de granuloma. Diversas referências a respeito da patologia das doenças pulmonares granulomatosas difusas são recomendadas para a leitura.(26-30) Miscelânea As doenças que não apresentam características que permitam incluí-las nos grupos anteriores estão reunidas no grupo miscelânea. A maioria é idiopática e rara, sem tratamento curativo, e algumas têm um padrão clínico-radiológico sugestivo. Nesse grupo, estão incluídas a linfangioleiomiomatose, a proteinose alveolar, a pneumonia eosinofílica idiopática, a bronquiolite constritiva e as doenças de depósito. Recomendação • Deve-se incluir uma DPI identificada em um dos grupos da classificação sempre que possível. Para isso, a interpretação combinada de achados clínicos, tomográficos e histopatológicos é fundamental (1C). com predomínio peribroncovascular, podendo-se identificar áreas em vidro fosco, bronquiolectasias de tração e, eventualmente, dilatação esofágica. Histologicamente, além do predomínio bronquiolocêntrico, podem ser observados granulomas, células gigantes multinucleadas, material basofílico ou corpo estranho.(17-22) O prognóstico é melhor em comparação à fibrose pulmonar idiopática.(21) Foram retiradas do grupo das PIIs as seguintes entidades: • As lesões de padrão descamativo (PID e BR-DPI) que migraram para as doenças com causas determinadas, associadas ao tabagismo. • A PIL deve ser classificada no grupo das doenças linfoides. Doenças linfoides No grupo de doenças linfoides, optou-se por incluir doenças que são mediadas por linfócitos, como a bronquiolite linfoide, a PIL, a hiperplasia linfoide reativa, a granulomatose linfomatoide e o linfoma. Nessas doenças, observa-se proliferação linfocitária, podendo haver centros germinativos e folículos linfoides. Deve-se sempre pesquisar doenças associadas nessas situações, como síndrome de Sjögren, HIV/AIDS e imunodeficiências. Além disso, é fundamental a avaliação imuno- histoquímica dos linfócitos, principalmente para se descartar linfoma.(23-25) Quadro 2 - Doenças pulmonares granulomatosas. Comuns Incomuns - Infecções (tuberculose e por fungos) - Pneumonite de hipersensibilidade - Sarcoidose - Beriliose e outras pneumoconioses - Deficiência de imunoglobulinas - Doença inflamatória intestinal (Crohn) - Granulomatose broncocêntrica - Granulomas incidentais - Outras micobacterioses - Pneumonia aspirativa - Pneumonia eosinofílica - Pneumonia intersticial de células gigantes - Reações a drogas - Talcose intravenosa - Vasculites (granulomatose de Wegener, Churg-Strauss) Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 9 um padrão único em geral, como na pneumonia eosinofílica por minociclina ou sulfa. Os achados tomográficos expressam as lesões histológicas subjacentes, porém a acurácia dos achados de imagem para predizer os achados anatomopatológicos é limitada.(23) As drogas que mais determinam lesão pulmonar são as seguintes: amiodarona, minociclina, nitrofurantoína, bleomicina e metotrexato. Os agentes antineoplásicos e os agentes biológicos constituem um grupo crescente e importante no tratamento de diversos tumores e doenças reumáticas.(24-26) Para maiores informações sobre DPIs induzidas por drogas, consulte o site: http://www.pneumotox. com História familiar Casos familiares respondem por 0,5-2,0% dos casos de FPI. Familiares de portadores de FPI podem exibir outras formas de pneumonias intersticiais idiopáticas.(27,28) Um importante estudo revelou uma razão de chances para sarcoidose familiar de 5,8 (IC95%: 2,1–15,9) para irmãos e de 3,8 (IC95%: 1,2-11,3) para os pais.(29) Diversas colagenoses são mais comuns em familiares.(30) Membros familiares podem desenvolver doença como resultado de uma exposição ambiental comum, como na PH.(31) História ocupacional Todos os pacientes adultos portadores de DPI devem ser questionados sobre ocupações que envolvam exposições a poeiras, fumos, vapores e gases. Tendo em vista a inespecificidade das reações teciduais do trato respiratório aos agentes inalatórios ambientais e ocupacionais(32) e o imenso número de substâncias químicas e de material particulado em suspensão em ambientes de trabalho, a obtenção da história ocupacional do paciente portador de sintomas respiratórios e/ou alterações funcionais e/ou radiológicas dos pulmões é essencial na investigação clínica. Com frequência, as DPIs são associadas a exposições ocupacionais a poeiras, fumos, vapores e gases, e as implicações no reconhecimento de uma DPI secundária ao trabalho extrapolam o simples manejo clínico do paciente. Para fins de anamnese clínica, deve-se entender um processo de trabalho como o conjunto Um problema fundamental na avaliação da relação entre microaspiração e doenças pulmonares é a falta de um teste que seja considerado o padrão ouro.(14) Pacientes com refluxo proximal podem ter a microaspiração comprovada por medida da pepsina no lavado broncoalveolar.(15) Como critérios para fibrose pulmonar associada à microaspiração, na presença ou na ausência de sintomas, sugerimos os seguintes: resultados anormais de pHmetria distal, com comprometimento motor do esôfago ou hipotonia do esfíncter esofágico inferior e/ ou pHmetria proximal anormal; identificação de fibrose pulmonar bronquiolocêntrica por achados na TC ou biópsia pulmonar cirúrgica; outros achados sugestivos de microaspiração, como bronquiectasias separadas das áreas de fibrose ou lesões mais extensas em lobo médio/língula ou de predomínio claramente unilateral. Uso de medicações Um número crescente de drogas, especialmente fármacos antineoplásicos, afeta adversamente os pulmões. Os critérios diagnósticos incluem história de exposição à droga antes do desenvolvimento das anormalidades pulmonares, achados de imagem compatíveis, evidência histológica de lesão pulmonar e exclusão de outras causas comuns de DPI, como infecção oportunista, pneumonite por radiação ou progressão da doença de base. A remissão com a retirada da droga reforça o diagnóstico. Na maioria das vezes, a lesão independe da dose ou do tempo de exposição. Pode haver um longo tempo de latência entre a exposição e o desenvolvimento da doença. O quadro pode se desenvolver em meses (amiodarona, por exemplo) ou anos (como no caso das nitrosoureias) após o término do tratamento.(16-20) As doenças difusas por uso de drogas podem ser agudas, subagudas ou crônicas. As reações são usualmente o resultado de efeitos diretos ou indiretos. O desenvolvimento da lesão pode ser influenciado pela idade do paciente, administração concomitante de oxigênio, radioterapia prévia e sinergismo com outras drogas.(18-20) Os achados histológicos são geralmente inespecíficos. Os padrões mais comuns incluem dano alveolar difuso, pneumonia intersticial não específica, pneumonia granulomatosa, pneumonia em organização e pneumonia eosinofílica.(21,22) Uma mesma droga pode causar diferentes padrões histopatológicos, como a amiodarona, enquanto outras produzem 10 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 de manifestações clínicas, como, por exemplo, a exposição a metais duros (que pode levar à pneumonia por células gigantes), PID sem células gigantes, PH, asma(34) e, até mesmo, silicose, que pode ter uma apresentação anatomopatológica e de imagem de pneumonia intersticial crônica concomitantemente à doença nodular.(35) Na suspeita de DPI associada a exposições ocupacionais, quando a história ocupacional for duvidosa, a utilização de técnicas de microscopia sob luz polarizada e a análise mineralógica do tecido pulmonar estão indicadas.(36) As pneumoconioses mais comuns no Brasil são a silicose, a pneumoconiose de mineiros de carvão, a pneumoconiose por poeiras mistas e a asbestose. Outras poeiras minerais, como talco, ferro e estanho, também podem causar pneumoconiose. O denominador comum é o longo período de latência entre o início da exposição e o desenvolvimento da doença. A PH é uma causa importante de DPI no Brasil, geralmente secundária à exposição a pássaros, mofos e travesseiros de pena no ambiente doméstico, assim como a isocianatos (tintas e inseticidas). (37) O pulmão de fazendeiro é incomum. O Quadro 2 resume a forma de apresentação usual das DPIs de causa ocupacional mais frequentes na radiografia de tórax e na TCAR, assim como as ocupações comumente associadas a elas. Exame físico Um exame físico detalhado deve ser feito em todos os pacientes com DPI, visto que diversas doenças sistêmicas, especialmente as doenças do tecido conjuntivo, podem envolver os pulmões. Achados extrapulmonares podem estreitar os diagnósticos diferenciais. Achados de particular relevância nas DPIs são estertores do tipo velcro, grasnidos e baqueteamento digital. Estertores do tipo velcro são comuns em doenças intersticiais fibrosantes e são menos frequentes em doenças granulomatosas, especialmente na sarcoidose.(38) Grasnidos são frequentemente audíveis no exame físico de pacientes com bronquiolites diversas e, na presença de exposição relevante, sugerem PH (a bronquiolite é usual nessa condição).(39) O baqueteamento digital é comum nas doenças pulmonares fibrosantes; na FPI e na PH, ele é observado, respectivamente, em 30-50% e em aproximadamente 25% dos casos, sendo detalhado das operações desenvolvidas por um indivíduo durante a sua jornada de trabalho. Esse detalhamento envolve informações sobre o fluxo interno e os possíveis processos a que são submetidas as matérias-primas, assim como reações intermediárias que possam sofrer, produtos intermediários, riscos de acidentes, vazamentos e escapes de gases, presença de material particulado, de vapores e de gases no ambiente, carga horária de trabalho, turnos, ritmo das operações, produtividade, destino dos dejetos industriais, entre outros. Geralmente, o nome da função exercida pelo trabalhador não traduz o risco real, sendo necessária a descrição minuciosa de todos os passos e operações por ele executados, assim como das substâncias em contato, condições de exaustão e contiguidade com seções onde existam outras substâncias tóxicas que poderiam provocar exposições inadvertidas. (33) Atividades realizadas por outros trabalhadores em locais próximos aos do indivíduo em foco podem contaminar o ambiente, com risco de exposição aos agentes agressores. De particular importância na história ocupacional é o estabelecimento da relação temporal adequada entre o aparecimento de sintomas/sinais e as exposições a que foi submetido o trabalhador. Além das descrições da ocupação atual e do processo de trabalho, deve-se questionar todo o passado ocupacional do paciente. O reconhecimento de exposições inalatórias de risco anteriores, mesmo que por um breve período de tempo, pode indicar a existência de nexos etiológicos de importância, tendo em vista o caráter latente de certas doenças. A consulta a textos específicos e a bancos de dados sobre processos industriais e/ou informações toxicológicas, assim como sobre determinadas substâncias listadas pelo trabalhador ou verificadas em visita ao ambiente de trabalho, é tarefa essencial na tentativa de elucidação geral do caso. O Quadro 1 fornece fontes de informação facilmente disponíveis na internet, assim como textos especializados no assunto. As doenças ocupacionais respiratórias que afetam o interstício são as pneumoconioses, PH e outras reações de classificação diversa, como a pneumonia por metais duros e a doença granulomatosa pelo berílio. É importante reforçar que um mesmo agente ocupacional pode se associar a diferentes tipos de reações anatomopatológicas com um amplo espectro Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 11 Recomendações • A história detalhada fornece as informações mais relevantes nas DPIs (1C). • A intensidade da dispneia se relaciona com o prognóstico na FPI (1C). • História ocupacional detalhada, tabagismo, avaliação para DRGE, uso de fármacos e achados ou presença de doenças sistêmicas devem ser verificados rotineiramente na abordagem das DPIs (1C). • Baqueteamento digital e estertores de tipo velcro indicam, em geral, doença fibrosante (1C). infrequente em outras condições. Na FPI, na PH e na asbestose, a presença de baqueteamento digital indica pior prognóstico.(40-42) O baqueteamento digital em fumantes com opacidades difusas em vidro fosco sugere bronquiolite respiratória associada doença pulmonar intersticial ou PID.(42,43) Cor pulmonale O exame cardíaco é usualmente normal, exceto em fases avançadas das doenças fibrosantes, quando então surgem achados secundários a cor pulmonale, como edema periférico e estase jugular. A HP pode acompanhar qualquer doença do tecido conjuntivo, em especial a esclerodermia. Quadro 1 - Fontes básicas de informação disponíveis sobre substâncias tóxicas, processos de trabalho e ocupações específicas. Institucionais 1. IARC - International Agency for Reseach on Cancer: http://monographs.iarc.fr/ 2. Centros de Informação Toxicológica: Lista de CIATS e respectivos telefones encontram-se na página eletrônica da ANVISA: www.anvisa.gov.br Telefone nacional: 0800-722-6001. 3. Ministério do Trabalho e Emprego (FUNDACENTRO): www.fundacentro.gov.br Clique em “Fale Conosco” e depois em “Consultas Técnicas”. Bancos de Dados Especializados 1. TOXNET: www.toxnet.nlm.nih.gov/ É um banco de dados toxicológicos de consulta livre com informações básicas sobre centenas de substâncias químicas presentes em ambientes de trabalho. A partir desse site, pode-se acessar outros bancos de dados como: - Hazardous Substance Database (HSDB) - Toxline: busca de bibliografia sobre substâncias tóxicas - Chemical Synonyms 2. Haz-Map: Occupational Exposure to Hazardous Agents : www.hazmap.nlm.nih.gov/ Banco de dados de ocupações, agentes químicos e processos de trabalho do National Institutes of Health de fácil consulta, com busca de informações a partir das substâncias, ocupações ou processos de trabalho 3. BVS Toxicologia Brasil: www.tox.bvs.br/html/pt/home.html Com acesso a diversos bancos de dados toxicológicos e literatura especializada em português Livros textos básicos 1. Sullivan Jr JB & Krieger GR, editors. Hazardous Materials Toxicology: Clinical Principles of Environmental Health. Baltimore: Williams & Wilkins; 1992. 2. Parmeggiani L, editor. Encyclopaedia of Occupational Health and Safety, 3rd ed, 2 vol, Geneva: International Labor Office; 1983. 3. Stellman JM, editor. Encyclopaedia of Occupational Health and Safety. 4th ed, 4 vol. Geneva: International Labor Office; 1998. 4. Greenberg MI, editor. Occupational, Industrial and Environmental Toxicology. St Louis: Mosby; 1997. 14 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 reflux-related pulmonary aspiration. J Pediatr Surg. 2006;41(2):289-93. 16. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, Camus C, Foucher P. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration. 2004;71(4):301-26. 17. Myers J, El-Zammar O. Pathology of drug-induced lung disease. In: Katzenstein AA, Askin FB, Livolsi VA, editors. 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Volumes pulmonares A redução dos volumes pulmonares reflete a redução na CPT. A redução do volume pulmonar sugere a presença de distúrbio restritivo, mas não é específica para fibrose. As DPIs que podem se apresentar com volumes preservados ou aumentados incluem a histiocitose pulmonar de células de Langerhans (HPCL), a linfangioleiomiomatose (LAM) e doenças que cursam com o envolvimento das pequenas vias aéreas.(2) Contudo, a causa mais comum de DPI com volumes pulmonares não reduzidos é a combinação de fibrose e enfisema. Algumas doenças se associam com a perda de volume lobar. A retração dos lobos superiores pode ser observada em doenças que cursam com bronquiectasias, tais como fibrose cística e aspergilose broncopulmonar alérgica ou relacionadas a antecedentes de doença granulomatosa infecciosa (tuberculose e histoplasmose), assim como sarcoidose, pneumonite de hipersensibilidade (PH) crônica, silicose, pneumoconiose dos trabalhadores de carvão, espondilite anquilosante e pneumonite por radiação. A perda de volume dos lobos inferiores pode ser secundária a bronquiectasias, aspiração crônica, pneumonia intersticial usual, asbestose e pneumonia intersticial não específica (PINE) em fase fibrótica.(2-5) Padrões A identificação de um padrão bem definido na radiografia de tórax nem sempre é fácil. Diversos padrões podem ser reconhecidos, mas são mais bem caracterizados na TCAR (ver abaixo). Distribuição Algumas doenças predominam em lobos superiores, tais como silicose, sarcoidose, tuberculose, PH crônica, HPCL e aspergilose broncopulmonar alérgica. Outras doenças predominam em lobos inferiores, tais como fibrose pulmonar idiopática (FPI), asbestose e doenças do tecido conjuntivo. A pneumonia em organização e a pneumonia eosinofílica crônica exibem frequentemente consolidações periféricas e subpleurais. A FPI caracteristicamente envolve as regiões periféricas e subpleurais, nas bases, com infiltrado reticular e faveolamento. A sarcoidose usualmente estende-se ao longo do feixe broncovascular. A carcinomatose linfática e o edema pulmonar podem ser suspeitados pela presença de padrão reticular com linhas B de Kerley proeminentes nas bases pulmonares.(2-5) Achados radiológicos associados A presença de outras alterações radiológicas também deve ser observada, tais como adenomegalias mediastinais e hilares (sarcoidose, metástases e silicose), derrame pleural (doença reumatoide, lúpus, LAM, insuficiência cardíaca congestiva e carcinomatose) e placas pleurais (asbestose).(2) TCAR A TCAR pode ser considerada um exame de avaliação da macroscopia pulmonar; porém, pode apresentar resultado normal em alguns casos de DPIs,(6) especialmente nas doenças com comprometimento bronquiolar.(7,8) É fundamental a realização do exame em decúbito ventral e em inspiração/expiração na suspeita de DPI. Diversas doenças comuns têm aspecto tomográfico altamente sugestivo.(9) No geral, a TCAR associada a todas as informações clínicas permite o acerto diagnóstico em aproximadamente 60% dos casos de DPI.(10) Os principais padrões identificados na TCAR e suas causas mais importantes incluem(11-13): Padrão septal O espessamento septal liso mais comumente se deve a edema pulmonar hidrostático. Causas menos comuns incluem a carcinomatose linfática Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 19 Carcinomatose linfática(48) • Espessamento intersticial peribroncovascular liso ou nodular • Espessamento septal interlobular liso ou nodular • Espessamento das fissuras liso ou nodular • Arquitetura pulmonar normal; nenhuma distorção • Proeminência das estruturas centrolobulares • Distribuição difusa e irregular ou unilateral • Aumento ganglionar • Derrame pleural Linfangioleiomiomatose(17) • Cistos de paredes finas, usualmente redondos e regulares • Distribuição difusa, ângulos costofrênicos envolvidos • Espessamento septal leve ou opacidades em vidro fosco • Aumento ganglionar • Micronódulos • Derrame pleural Histiocitose pulmonar de células de Langerhans(17) • Cistos de parede fina, alguns confluentes ou com formas bizarras, frequentemente menores que 1 cm • Cistos de paredes grossas • Nódulos, usualmente menores que 5 mm, centrolobulares e peribronquiolares, podendo ser escavados e associados aos cistos • Progressão no tempo de nódulos para cistos de paredes grossas e, posteriormente, para cistos de paredes finas • Predominância em lobos superiores, com ângulos costofrênicos poupados (pelo menos em fases menos avançadas da doença) Proteinose alveolar(49) • Opacidades bilaterais em vidro fosco • Espessamento septal liso nas áreas anormais • Superposição dos dois primeiros achados (isto é, pavimentação em mosaico – crazy paving) • Consolidações • Distribuição irregular ou geográfica • Massas conglomeradas, irregulares em forma, contendo áreas de necrose • Enfisema centrolobular focal • Enfisema irregular ou cicatricial na silicose • Aumento ou calcificação ganglionar Asbestose(46) • Achados compatíveis com fibrose, ou seja, bronquiectasias/bronquiolectasias de tração, espessamento intersticial intralobular, espessamento septal interlobular irregular e interfaces irregulares • Faveolamento na doença avançada • Opacidades puntiformes subpleurais na doença precoce (fibrose peribronquiolar) • Linhas subpleurais • Espessamento pleural parietal ou placas pleurais • Bandas parenquimatosas particularmente em associação com espessamento pleural • Anormalidades precoces posteriores e basais • Opacidades em vidro fosco Pneumonite de hipersensibilidade(47) Os achados tomográficos na PH devem ser divididos em PH subaguda e crônica. PH subaguda • Opacidades em vidro fosco difusas, podendo ser irregulares • Opacidades nodulares centrolobulares pequenas e mal definidas • Áreas lobulares de atenuação diminuída (atenuação em mosaico) • Áreas lobulares de aprisionamento aéreo nos cortes em expiração PH crônica • Achados compatíveis com fibrose (espessamento intersticial intralobular, interfaces irregulares, espessamento septal irregular interlobular, faveolamento e bronquiectasias/bronquiolectasias de tração) • Nódulos centrolobulares ou opacidades em vidro fosco superpostos • Distribuição irregular das anormalidades • Sem predominância zonal da fibrose, mas poupando relativamente os ângulos costofrênicos 20 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 14. Andreu J, Hidalgo A, Pallisa E, Majó J, Martinez- Rodriguez M, Cáceres J. Septal thickening: HRCT findings and differential diagnosis. Curr Probl Diagn Radiol. 2004;33(5):226-37. 15. 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Medidas da CVF, DLCO e SpO2 devem ser obtidas na avaliação inicial; se a DLCO ou a SpO2 forem alteradas, as medidas devem ser repetidas no acompanhamento; se normais, apenas a espirometria deve ser repetida. (44) A resposta funcional inicial, em geral, é evidente após 6-12 semanas do início do tratamento. Na ESP, estudos controlados com imunossupressores têm mostrado um efeito em geral modesto, porém significativo, na CVF. (45) Nas doenças intersticiais que cursam com obstrução ao fluxo aéreo, a evolução funcional deve considerar os testes realizados após o uso de broncodilatador para retirar o eventual efeito de broncoespasmo. Em casos de bronquiolite obliterante, medidas do volume residual, medido por pletismografia, após o uso de broncodilatador são interessantes. Testes de exercício Os testes de exercício nas DPIs podem envolver o teste cardiopulmonar incremental ou feito em carga constante e testes mais simples, como o teste de caminhada ou do degrau. O teste incremental fornece informações sobre os mecanismos fisiológicos de limitação ao exercício, enquanto o teste de caminhada reflete um nível submáximo de esforço, que é mais compatível com o esforço requerido para as atividades físicas da vida diária. Teste cardiopulmonar incremental O teste cardiopulmonar de exercício (TCPEx), com medidas metabólicas, é um teste de maior complexidade, mas de disponibilidade crescente no Brasil. A limitação de exercício em pacientes com DPIs foi inicialmente atribuída a fatores ventilatórios, tais como ventilação elevada do espaço morto, ventilação ineficiente, estimulação dos mecanorreceptores e comando neural elevado. Embora os fatores ventilatórios tenham claramente um papel, existem evidências para sugerir que fatores cardiovasculares, tais como hipertensão pulmonar e disfunção do coração direito, assim como envolvimento dos músculos periféricos e sistêmica progressiva (ESP). Os testes funcionais devem incluir espirometria, medida da DLCO e medidas de troca gasosa. A avaliação funcional pulmonar deve ser feita na primeira avaliação e anualmente no acompanhamento naqueles pacientes com exames inicialmente normais.(29) A DLCO e a CVF se correlacionam com a extensão tomográfica na ESP e com o prognóstico. (30,31) A combinação de volumes pulmonares bem preservados e DLCO muito reduzida (relação CVF% do previsto/DLCO% do previsto > 1,4-1,8) sugerem a presença de hipertensão pulmonar na ESP.(32,33) Pacientes com esclerodermia difusa e aqueles com declínio da CVF nos primeiros cinco anos de doença têm maior risco de doença progressiva e morte.(34,35) Na ESP, a extensão tomográfica acima de 30% indica doença mais avançada e progressiva, com pior sobrevida, e com indicação de tratamento. (36) Pacientes com extensão de doença ≤ 10% na TCAR têm doença limitada. Pacientes com extensão tomográfica de 10-30% devem ser classificados de acordo com a CVF (≥ 70% ou < 70% do previsto) em limitados ou extensos, respectivamente.(36) A DLCO com ponto de corte de 60% pode ser incorporada à classificação.(30) Na histiocitose pulmonar de células de Langerhans, DLCO reduzida e dados indicativos de obstrução ao fluxo aéreo (relação VEF1/CVF reduzida e relação VR/CPT elevada) indicam pior prognóstico.(37) Resposta ao tratamento Os testes de função pulmonar são comumente utilizados para monitorizar a evolução e a resposta ao tratamento nas DPIs. Para esse objetivo, testes simples e amplamente disponíveis, assim como o conhecimento a respeito da variabilidade dos exames empregados, são necessários. A maioria dos investigadores define como mudanças clinicamente significativas em pacientes com doenças restritivas a alteração da CVF ≥ 10% e da DLCO ≥ 20%.(16) Diversos estudos têm mostrado que pacientes com declínio funcional acima desses níveis após 6-12 meses de acompanhamento têm prognóstico pior na FPI.(38-41) Recentemente, dois estudos demonstraram que quedas de CVF > 5% já indicam pior sobrevida na FPI.(17,42) Na sarcoidose, a CVF muda mais frequentemente em resposta ao tratamento do que a DLCO e outros parâmetros de troca gasosa. Em um estudo controlado sobre o uso Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 25 e 200 m, respectivamente, tiveram mortalidade quatro e sete vezes maior. Em um grande estudo recente,(61) a variação na DTC6, após seis meses de seguimento, foi preditora de mortalidade — pacientes com declínio na DTC6 > 50 m tiveram um risco de mortalidade 4,27 vezes maior (IC95%: 2,57-7,20; p < 0,001). Infelizmente, uma análise multivariada incluindo as variáveis funcionais e a DTC6 inicial para a avaliação prognóstica não foi realizada. Em indivíduos submetidos a teste de exercício, uma velocidade de recuperação mais lenta da FC após o término do teste se associa com maior mortalidade. Pacientes com FPI e com queda da FC ≤ 13 bpm após o TC6 tiveram um risco de morte 5,2 vezes maior (IC95%: 1,8-15,2; p = 0,002) em comparação aos pacientes com recuperação mais rápida da FC.(67) Pacientes com recuperação mais lenta da FC tem mais frequentemente hipertensão pulmonar, o que explica o pior prognóstico.(68) Na ESP, o TC6 desperta interesse, tanto por sua possível aplicação na presença de DPI, quanto na avaliação de portadores de hipertensão pulmonar, situação na qual o teste é amplamente utilizado. Embora o TC6 seja sensível à presença de complicações cardiovasculares e pulmonares na ESP, os pacientes são também limitados por uma disfunção músculo-esquelética e dor.(69) Na ESP, tal como na FPI, a SpO2 em teste de exercício prediz a sobrevida.(70) O risco de morte durante uma mediana de tempo de seguimento de 7,1 anos foi 2,4 vezes maior nos pacientes com SpO2 no exercício < 89% (IC95%: 1,1-4,9; p = 0,02). Na ESP, de modo interessante, a SpO2 medida por oximetria de dedo refletiu com precisão a SaO2. (70) Recomendações • Todos os pacientes com DPI devem ser submetidos à espirometria, medida da DLCO e avaliação de SaO2 em exercício na avaliação inicial (1A). • A SpO2 durante o esforço é preditora de mortalidade em diversas doenças intersticiais fibrosantes (1A). • Todos os pacientes com DPI devem ser acompanhados por medidas funcionais seriadas, incluindo espirometria e DLCO, para a avaliação da resposta ao tratamento e o estabelecimento de prognóstico (1A). respiratórios, contribuem para a limitação ao exercício em muitos casos.(9,46) Claramente, a resposta ao exercício nas DPIs é bastante complexa. Indicações e achados esperados no TCPEx incremental em pacientes com DPIs foram abordados em um documento de consenso.(47) O teste pode ser indicado para detecção precoce de anormalidades da troca gasosa, avaliação funcional acurada e monitorização da resposta ao tratamento. O TCPEx pode mostrar dados sugestivos de DPI em pacientes com dispneia de causa inaparente. Nos pacientes com DPI e diagnóstico estabelecido, o TCPEx deve ser considerado em pacientes com dissociação entre dispneia e achados funcionais de rotina. A redução no VO2 e na PaO2, assim como a elevação da SpO2 e da relação volume minuto/ produção de gás carbônico ou relação volume minuto/VO2, se correlacionam com pior prognóstico na FPI.(48-50) Esses achados se associam com hipertensão pulmonar.(51) Em doenças com comprometimento sistêmico, como a sarcoidose e as doenças do tecido conjuntivo, outros mecanismos limitantes, além da disfunção pulmonar, podem ser evidenciados pelo TCPEx. Em pacientes com sarcoidose e testes funcionais pulmonares de rotina normais, o VO2 máximo pode estar reduzido.(52) Na sarcoidose, nos graus de doença mais precoce, a dispneia se associa mais frequentemente com a limitação cardiocirculatória, enquanto no grau 4, a limitação ventilatória predomina.(53) Na sarcoidose, menores valores de CVF e maior distúrbio de troca gasosa durante o exercício correlacionam-se com a necessidade de tratamento mais prolongado e pior função pulmonar no acompanhamento.(54,55) Teste de caminhada de seis minutos O teste de exercício mais amplamente utilizado é o TC6 em corredor, o qual tem técnica padronizada. Valores previstos para a população brasileira adulta foram recentemente derivados.(56) Nas DPIs, a distância percorrida no TC6 (DTC6) se correlaciona com o VO2 máximo medido por teste incremental, qualidade de vida, dispneia, volumes pulmonares e DLCO.(57-59) Em avaliações longitudinais, variações na DTC6 da ordem de 25-45 m podem ser consideradas significativas.(60,61) O valor preditivo da DTC6 inicial sobre a mortalidade na FPI é controverso.(62-66) Em dois estudos, pacientes com DTC6 abaixo de 207 m 26 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 15. Campos EP, Padovani CR, Cataneo AM. Paracoccidioidomycosis: radiologic and pulmonary study in 58 cases [Article in Portuguese]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1991;33(4):267-76. 16. Martinez FJ, Flaherty K. Pulmonary function testing in idiopathic interstitial pneumonias. 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Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 29 6. Lavado broncoalveolar Considerações iniciais A LBA é um método de investigação pouco invasivo, seguro e representativo de diversos componentes do trato respiratório inferior, que pode ser realizado como procedimento externo. Complicações decorrentes da LBA ocorrem em menos de 3% das vezes. Febre (em até 30% dos casos, aumentando a frequência quanto maior o volume instilado) e hipoxemia são as mais comuns.(1) As recomendações para a realização da LBA estão resumidas em diversas diretrizes e revisões. (1-6) São pontos de maior interesse: 1. Realizar a LBA antes da biópsia transbrônquica (BTB). O fibrobroncoscópio deve ser impactado em um brônquio segmentar, em geral do lobo médio ou da língula; entretanto, o broncoscópio pode ser dirigido para áreas mais representativas, visualizadas pela TCAR; porém, não existem estudos comparando essas duas estratégias.(6) Se a LBA for dirigida, áreas de faveolamento devem ser evitadas.(1) 2. Instilar 3-5 alíquotas de 20-60 mL de solução salina a 0,9% à temperatura ambiente, no total de 100-240 mL. 3. As alíquotas devem ser imediatamente aspiradas após o término da instilação da solução salina. 4. A primeira alíquota aspirada pode conter mais células de vias aéreas, mas não há consenso sobre sua inclusão na análise.(6) Um estudo recente de LBA em indivíduos normais mostrou que as contagens celulares diferem (maior número de neutrófilos e redução de linfócitos na primeira alíquota) entre as alíquotas.(7) Recomenda-se, assim, desprezar a primeira alíquota. 5. Utilizar baixas pressões durante a aspiração. 6. Filtrar com gaze única para a retirada de muco é controversa, porém é recomendada por autoridades na área. Não há mudança na contagem diferencial, mas reduz o número de células epiteliais de vias aéreas.(1) 7. Coletar o líquido em frascos siliconizados para evitar aderência celular. 8. Preparar citocentrifugados para a contagem diferencial; pelo menos 400 células devem ser analisadas aleatoriamente em uma ou mais lâminas. A centrifugação deve ser realizada em 650 rpm por 10 min, com baixa aceleração. 9. Em indivíduos hígidos não tabagistas, a distribuição celular classicamente referida é a seguinte: macrófagos, 80-90%; linfócitos, 5-15%; células polimorfonucleares, 1-3%; eosinófilos, <1 %; e mastócitos, < 1%.(2) Em um estudo recente em 34 indivíduos normais não fumantes, as proporções encontradas foram: macrófagos alveolares, 65-95%, linfócitos, 3-32%, neutrófilos, 0,2-4,3%; eosinófilos, 0,1-3,5%; e basófilos, 0,0-0,2%. (7) Em fumantes, a proporção de macrófagos foi maior (80-98%), e, consequentemente, a de linfócitos foi menor (até 15%). Células escamosas indicam contaminação da orofaringe e o encontro de células epiteliais brônquicas acima de 5% são indicativas de contaminação. Em idosos, pode haver um maior número de neutrófilos e linfócitos. 10. O padrão celular do lavado broncoalveolar é classificado em padrão neutrofílico, linfocítico, eosinofílico e misto. 11. Nos casos com linfocitose, as subpopulações de linfócitos podem ser avaliadas por citometria de fluxo. O uso da relação CD4/ CD8 como um componente de rotina na análise do lavado é questionável e pode aumentar consideravelmente o custo do procedimento — ver abaixo seções sobre sarcoidose e pneumonite de hipersensibilidade (PH).(6) A relação CD4/CD8 é reduzida em fumantes e se eleva com a idade, ultrapassando valores de 3,5 em muitos indivíduos normais após os 40 anos de idade.(7) 12. Outros achados úteis na análise do lavado incluem o aspecto do líquido, a presença ou ausência de células neoplásicas e corpos de inclusão, a pesquisa de agentes infecciosos por pesquisa direta e cultura e a observação de efeitos citopáticos. 30 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 O aspecto do líquido pode ser sugestivo em raras condições, como na hemorragia alveolar difusa (HAD) e na proteinose alveolar (ver abaixo). Uma contagem de linfócitos acima de 25-30% é mais comumente resultante de doença granulomatosa (sarcoidose e PH) ou toxicidade por drogas, se outras condições, como tuberculose e micoses, são afastadas.(6) Outras causas incluem pneumonia em organização criptogênica (POC), pneumonia intersticial não específica (PINE), pneumonia intersticial linfocitária (PIL) ou doenças linfoproliferativas que não PIL. Aumentos extremos de neutrófilos são mais frequentemente causados por infecções ou doença alveolar difusa de qualquer etiologia. Eosinófilos acima de 25% indicam doença pulmonar eosinofílica (pneumonia eosinofílica aguda ou crônica, síndrome de Churg-Strauss, aspergilose broncopulmonar alérgica e lesão por diversas drogas). Eosinófilos elevados, porém abaixo de 25%, podem ser encontrados em PH, FPI, colagenoses e pneumonia intersticial descamativa (PID). Mastócitos elevados são encontrados em PH, reações a drogas, sarcoidose, DPIs associadas a colagenoses, FPI, POC, pneumonias eosinofílicas e neoplasias. Células plasmáticas têm sido observadas no lavado em PH, reações a drogas, pneumonias eosinofílicas, neoplasias e infecções. A morfologia dos macrófagos alveolares deve ser observada. Macrófagos xantomatosos são caracterizados por vacuolização clara e completa do citoplasma. Esse achado é inespecífico. O aspecto xantomatoso se associa com doenças que cursam com obstrução bronquiolar, tais como PH e POC, assim como pneumonia intersticial por drogas, tais como amiodarona. Citoplasma vacuolizado com coloração positiva para gordura aponta para pneumonia aspirativa crônica ou pneumonia lipoídica; inclusões citoplasmáticas se associam com infecções virais, como pneumonia por citomegalovírus; e hemácias fagocitadas ou seus fragmentos (hemorragia recente) e macrófagos contendo hemossiderina (> 20%, sugestivos de hemorragia com mais de 48 h) indicam hemorragia alveolar.(1) Entretanto, a LBA não permite, na maioria dos casos, o diagnóstico da etiologia da HAD, que deve ser estabelecida por outros meios. A hiperplasia de células do tipo II (pneumócitos reativos) e seu aparecimento no lavado indicam uma importante agressão pulmonar. Não devem ser confundidos com células neoplásicas.(12) O Características sobre a LBA e sua utilidade diagnóstica Uma análise da utilidade dos resultados da LBA na prática clínica é prejudicada pela falta de estudos que levem em conta a probabilidade clínica (com base em dados clínicos e tomográficos) da doença e sua posterior mudança pelos resultados do lavado.(8) Quando a probabilidade diagnóstica é alta segundo os dados clínicos e tomográficos — por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (FPI) típica ou histiocitose pulmonar de células de Langerhans com cistos e nódulos —, o valor adicional do resultado da LBA é irrelevante para o diagnóstico. Em diversos casos, a LBA pode dar informações compatíveis e elevar a probabilidade diagnóstica — por exemplo, na PH e na bronquiolite respiratória com doença pulmonar intersticial (DPI). Em certas doenças, geralmente incomuns, os achados da LBA podem ser diagnósticos (como na proteinose alveolar, pneumonia lipoídica e outros).(6) Apenas um estudo tentou mostrar a mudança de probabilidade diagnóstica após a LBA, mas levou em conta apenas a prevalência inicial das condições estudadas. Como esperado, os melhores resultados foram observados para as condições mais prevalentes, mas os resultados foram insuficientes isoladamente para a conclusão diagnóstica.(9) Os achados abaixo descritos devem, portanto, levar em conta a integração dos diversos achados para a conclusão diagnóstica, exceto em algumas condições incomuns, nas quais a LBA pode, per si, ter grande especificidade. Como regra geral, a LBA é mais importante nas doenças que se expressam por padrão de vidro fosco/consolidação, de importância intermediária nas doenças nodulares e ocasionalmente relevante nas doenças intersticiais fibrosantes. (10) Entretanto, um estudo retrospectivo em pacientes com pneumonia intersticial idiopática demonstrou que a presença de linfocitose no lavado se correlaciona com melhor prognóstico. (11) Na presença de exposição, esse achado sugere PH. Uma pesquisa detalhada para doença do tecido conjuntivo deve ser realizada. A LBA é mais importante nas doenças difusas agudas ou quando há possibilidade de complicações de condições crônicas, tais como infecções oportunistas, exacerbação da FPI, entre outras. Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 31 de linfócitos acima de 30% no lavado é útil no diagnóstico diferencial das doenças fibrosantes, tornando improvável a possibilidade de FPI e sugerindo PH e PINE como as causas mais comuns.(21) Fibrose pulmonar idiopática Na prática, a LBA auxilia pouco, e não é necessária na maioria dos casos.(22) Tem característica neutrofílica (em geral de 10-30%) e aumento leve a moderado de eosinófilos. Na possibilidade de outros diagnósticos, a LBA deve ser realizada. Pneumonia em organização criptogênica A LBA é indicada nas doenças pulmonares com padrão de consolidação. A LBA pode demonstrar uma infecção ativa ou doenças neoplásicas, especialmente linfoma e carcinoma bronquioloalveolar, que imitam a POC. Na POC, o perfil do lavado é, em geral, de alveolite mista com predomínio de linfócitos, relação CD4/CD8 baixa e presença de macrófagos xantomatosos. (23,24) A LBA complementa os achados da BTB. (23) Em dois estudos, a LBA teve sensibilidade, quando comparada à biópsia cirúrgica, de 62% e 63%(23,24); entretanto, a especificidade calculada em um dos estudos foi de apenas 57%.(23) Pneumonia intersticial não específica A forma celular tem perfil semelhante à POC no lavado, com predomínio de linfócitos. (25) Na forma fibrótica, pode haver aumento de ambos, linfócitos e neutrófilos, ou apenas de um desses tipos celulares.(25,26) Linfocitose no lavado aumenta a probabilidade de PINE no contexto clínico apropriado. Na ausência de linfocitose, a diferenciação com pneumonia intersticial usual é difícil. Pneumonia intersticial descamativa e bronquiolite respiratória associada à DPI O lavado contém macrófagos alveolares com inclusões de pigmentos dourados ou negros, indistinguíveis daqueles encontrados em fumantes normais. A ausência dessas células deve levar a suspeita de diagnósticos alternativos. Pacientes com PID caracteristicamente têm aumento de eosinófilos, às vezes excedendo 25% do total de células.(27) achado dessas células, em geral, reflete doença alveolar difusa, que pode ser o substrato da síndrome do desconforto respiratório agudo, mas também de doenças intersticiais diversas em fase aguda, tais como PH, pneumonia eosinofílica aguda, pneumocistose, HAD, lesão pulmonar por drogas e infecções bacterianas.(13) No futuro, a generalização das técnicas genômica e proteômica aplicadas a LBA irá permitir o diagnóstico preciso de diversas doenças intersticiais. Sarcoidose Há predominância de linfócitos. Uma relação CD4/CD8 > 3,5 tem uma sensibilidade de 52-59% e uma especificidade de 94-96% para o diagnóstico de sarcoidose.(14) Esse achado, na presença de dados tomográficos característicos, pode ser usado para o diagnóstico na ausência de biópsia mostrando granulomas. Entretanto, a BTB tem elevado rendimento (em torno de 75%) na sarcoidose, e a presença de granulomas não necróticos bem formados, com agentes infecciosos ausentes e quadro tomográfico compatível são suficientes para o diagnóstico na maioria dos casos. Um estudo demonstrou que, em pacientes com sarcoidose, o aumento de células polimorfonucleares no lavado (mas não de linfócitos) se relacionou com uma menor taxa de remissão (36% vs. 93%) e um curso mais grave da doença.(15) Pneumonite de hipersensibilidade O achado mais comum é o encontro de predominância de linfócitos, frequentemente atingindo 40-80%, com uma relação CD4/CD8 variável, em geral reduzida. A relação CD4/CD8 varia com o tipo de agente desencadeante, tempo de afastamento e tabagismo, assim como com o estágio da doença (aguda, subaguda ou crônica).(16) Em 10% dos casos, a relação CD4/CD8 é > 3,5.(17) Células plasmáticas também podem ser encontradas. Os macrófagos frequentemente exibem citoplasma xantomatoso. Eosinófilos e neutrófilos podem estar elevados. Considera-se que celularidade normal no lavado exclui PH nas fases aguda e subaguda. A ausência de linfocitose era apresentada como um critério de exclusão de PH; porém, estudos que incluíram pacientes com PH fibrosante e aspectos histológicos não clássicos por biópsia mostraram que a linfocitose pode estar ausente.(18-20) Por outro lado, o achado 34 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 30. Chou CW, Lin FC, Tung SM, Liou RD, Chang SC. Diagnosis of pulmonary alveolar proteinosis: usefulness of papanicolaou-stained smears of bronchoalveolar lavage fluid. Arch Intern Med. 2001;161(4):562-6. 31. Tazi A. Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Eur Respir J. 2006;27(6):1272-85. 32. Wechsler ME. Pulmonary eosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27(3):477-92. 33. Costabel U, Guzman J, Bonella F, Oshimo S. 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Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 35 7. Biópsia transbrônquica Após a realização tanto de biópsia transbrônquica (BTB) como de biópsia cirúrgica, algumas informações essenciais devem ser dadas ao patologista que irá examinar o material, visto que, em muitos casos, o diagnóstico será feito pela correlação dos achados clínicos, de imagem, de outros exames complementares e dos resultados da biópsia.(1) Idealmente, uma discussão multidisciplinar envolvendo clínicos, radiologistas e patologistas deve ser feita em todos os casos de doenças pulmonares intersticiais (DPIs).(2) São informações essenciais para o patologista: • Idade do paciente, duração da doença e exposições ocupacionais e ambientais. A histologia pode ser diagnóstica em várias pneumoconioses (por exemplo, silicose e asbestose), mas o exame do tecido pulmonar não é necessário, em geral, para o diagnóstico; • Imunocompetência do paciente; • Uso de drogas lícitas ou ilícitas. Uma vez que a reação a drogas é um diagnóstico de exclusão, a história é mais importante do que a histologia na maioria dos casos; • Suspeita clínica e padrão tomográfico dominante (consolidação/vidro fosco, padrão reticular com ou sem faveolamento, nodular, mosaico e cístico). A decisão de tentar o diagnóstico por broncoscopia ou biópsia cirúrgica é determinada pelo padrão tomográfico, pela idade do paciente e pelo estado funcional. Em pacientes com padrão nodular ou consolidações/vidro fosco, o rendimento da BTB é elevado.(3,4) Por outro lado, quando houver padrão reticular com faveolamento, pavimentação em mosaico ou suspeita de vasculites, o rendimento é baixo. São contraindicações para a realização da BTB(5): • SpO2 < 90% apesar da suplementação de oxigênio • Falta de colaboração • Angina instável • Arritmias não controladas • Uso de clopidogrel (não ácido acetilssalicílico) • Risco de hemorragia • Distúrbios de coagulação • Hipertensão pulmonar • Insuficiência renal (ureia > 65 mg% e creatinina > 3 mg/dL) O coagulograma (contagem de plaquetas, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativado) deve ser obtido antes da realização da BTB. O procedimento pode ser realizado com segurança em pacientes recebendo aspirina(6); contudo, clopidogrel deve ser suspenso por pelo menos 5-7 dias antes do procedimento.(7) A fibrobroncoscopia com BTB pode ser realizada como procedimento externo. A suplementação de oxigênio deve ser realizada para se alcançar uma SaO2 de pelo menos 90%, assim como durante a recuperação dos pacientes, particularmente naqueles com função pulmonar prejudicada. Os pacientes devem ser monitorizados por oximetria. Os fragmentos retirados são irregulares e medem entre 2-3 mm de diâmetro. A biópsia é retirada do fórceps com uma agulha estéril, e os espécimes devem ser imediatamente colocados em solução fixadora (formalina a 10%) ou meio estéril neutro. Uma vez processadas, as amostras são seccionadas seriadamente para o processamento. Complicações da fibrobroncoscopia foram cuidadosamente revistas em uma diretriz de 2001. (8) Um estudo de mais de 4.000 casos, incluindo 2.493 lavados broncoalveolares e 173 BTBs, não mostrou nenhuma morte, e complicações maiores e menores ocorreram em 0,5% e 0,8% dos casos, respectivamente. Hemorragia significativa (> 50 mL) ocorre em 1,6-4,4% dos pacientes, enquanto pneumotórax é observado em 3,5% dos pacientes com DPI submetidos à BTB. A metade desses precisa de drenagem do pneumotórax, que, na maioria das vezes, é detectável até uma hora após o procedimento. Não é claro na literatura se o uso de fluoroscopia reduz a taxa de pneumotórax. Uma radiografia de tórax deve ser realizada pelo menos uma hora após a BTB para excluir pneumotórax. Os pacientes devem ser orientados sobre a possibilidade de ocorrência de pneumotórax após deixar a unidade. Um maior número de fragmentos retirados na BTB aumenta o rendimento diagnóstico; pelo menos, 5 fragmentos devem ser retirados.(9) Pinças maiores também aumentam o rendimento, ao amostrar mais tecido alveolar.(10) Igualmente, criobiópsias permitem a retirada de grandes fragmentos, possivelmente com maior rendimento diagnóstico.(11,12) Na BTB, o fórceps alcança o tecido pulmonar através das vias aéreas, e, portanto, 36 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 Alguns achados na BTB (pneumonia em organização, pneumonia eosinofílica, dano alveolar difuso, hemorragia alveolar, proteinose alveolar e bronquiolite respiratória) podem representar apenas lesões focais.(4) Para a conclusão diagnóstica nessas condições, a correlação com os achados clínicos, tomográficos e da LBA (ver abaixo) é essencial. Os resultados das BTBs podem ser classificados em seis grupos(30): 1) Específicos para uma doença, como na pneumocistose 2) Padrão compatível com uma doença, como granulomas na suspeita de sarcoidose 3) Padrão inconsistente com uma doença, como ausência de macrófagos xantomatosos na suspeita de pneumonite por amiodarona 4) Alterações inespecíficas. Nessa categoria, se incluem alterações inflamatórias e fibrose 5) Pulmão normal 6) Não representativa (fragmentos de mucosa, parede brônquica, etc.) Em todos os pacientes submetidos à BTB, deve também ser realizada a coleta do lavado broncoalveolar. Recomendações • Na BTB, pelo menos cinco fragmentos devem ser retirados (1C). • Em DPIs com padrão tomográfico nodular ou com padrões em vidro fosco ou de consolidação, a broncoscopia com BTB e LBA tem elevado rendimento diagnóstico (1C). • Nas doenças com envolvimento das estruturas bronquiolares/peribronquiolares (especialmente na sarcoidose), o rendimento da BTB é mais elevado, tornando a BTB o exame de escolha na avaliação diagnóstica (1B). • A retirada de fragmentos de mucosa eleva o rendimento diagnóstico na suspeita de sarcoidose (1C). Referências 1. Wells AU. Histopathologic diagnosis in diffuse lung disease: an ailing gold standard. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(8):828-9. 2. Flaherty KR, King TE Jr, Raghu G, Lynch JP 3rd, Colby TV, Travis WD, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(8):904-10. os espécimes obtidos são provenientes das regiões centrolobulares.(13) As doenças centralizadas em torno dos bronquíolos (bronquiolite respiratória e tuberculose), ou que envolvem essas estruturas de maneira significativa (pneumonia em organização) ou que são distribuídas ao longo das vias linfáticas (sarcoidose, carcinomatose linfática e pneumoconioses) podem ser facilmente amostradas pelo fórceps. Na fibrose pulmonar idiopática, a BTB pode revelar certos achados sugestivos, como fibrose e focos fibroblásticos, em uma minoria de casos; porém, há consenso que na doença com achados característicos não há indicação de broncoscopia.(14-17) Na sarcoidose, a BTB demonstra granulomas em 40-90% dos casos quando 4-5 espécimes são obtidos, dependendo da experiência do broncoscopista.(18) Quando a biópsia endobrônquica é combinada com a BTB, o rendimento aumenta em torno de 20%.(19) Na sarcoidose em estágio I (apenas gânglios hílares/mediastinais na radiografia de tórax), a BTB revelará granulomas em aproximadamente 50% dos casos, e a LBA pode mostrar achados sugestivos.(20,21) Estudos que combinam a aspiração por agulha endobrônquica com ultrassom endobrônquico têm demonstrado uma sensibilidade de 85-90% para o diagnóstico de sarcoidose.(22-24) Na pneumonite de hipersensibilidade (PH), a tríade histológica clássica inclui pneumonia intersticial linfocítica peribronquiolar, granulomas, em geral malformados, e bronquiolite celular. A combinação dos dois primeiros achados é altamente sugestiva de PH. Essa combinação foi encontrada na BTB, em dois estudos, em 9% e 11% dos casos.(25,26) O achado de granulomas ou de células gigantes em paredes de vias aéreas, com ou sem pneumonia intersticial peribronquiolar, é suficiente para o diagnóstico de PH, na presença de exposição relevante e de achados tomográficos sugestivos.(27) Em dois estudos com exposição relevante, granulomas não caseosos foram encontrados em 21% e 22% dos casos.(25,26) Na PH, especialmente na forma crônica e fibrótica, o rendimento da BTB é ainda mais baixo; porém, a LBA pode ser de ajuda, o que leva à indicação da broncoscopia. A BTB tem rendimento de 88-97% em casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii e de 57-79% em casos de tuberculose.(28,29) Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 39 mortalidade em duas séries foi de 1,1% e 1,5%. (28,29) A taxa de mortalidade aumenta quando pacientes com exacerbação aguda de FPI são incluídos.(30-32) Com base em diversas séries e revisões da literatura, os fatores de risco associados à maior mortalidade nas DPIs e, portanto, considerados como contraindicações à biópsia, são mostrados no Quadro 1.(22,23,29-35) A presença de hipertensão pulmonar aumenta o risco cirúrgico; porém, a definição de hipertensão pulmonar em doença pulmonar avançada pelo ecocardiograma ou pela medida da artéria pulmonar na TC tem limitações importantes.(36-38) A biópsia pulmonar cirúrgica deve ser desconsiderada em algumas situações: • Diagnóstico considerado definido pelos achados na biópsia transbrônquica (BTB) e/ou LBA • Quadro clínico-radiológico típico (FPI, histiocitose pulmonar de células de Langerhans, etc.) • Exposição ocupacional/ambiental relevante com TC altamente sugestiva, como pneumonite de hipersensibilidade (PH), asbestose e silicose • Doença fibrosante sem repercussão clínica funcional e estável Os achados encontrados na BTB e LBA são, na maioria das vezes, apenas compatíveis com a suspeita clínica. O encontro de granulomas, especialmente, deve levar à cuidadosa correlação com os achados clínicos e tomográficos. A presença de granulomas não necróticos e sem agentes infecciosos identificados é compatível com doenças infecciosas (tuberculose e, ocasionalmente, doenças fúngicas), sarcoidose e PH, assim como com outras doenças menos frequentes. Uma cuidadosa correlação com os achados clínicos e tomográficos poderá ser suficiente para a conclusão diagnóstica; porém, em diversos casos, a biópsia pulmonar cirúrgica pode ser necessária. Ocasionalmente, pacientes com doença intersticial fibrosante No laboratório, o fragmento deve ser inflado com formalina com uma seringa e uma pequena agulha inserida através da pleura. Para isso, o material a fresco deve ser rapidamente encaminhado.(9) Após a biópsia cirúrgica, a duração média da drenagem é de 2 dias, e a duração de permanência hospitalar é de 5 dias. As complicações incluem escape aéreo prolongado (> 5 dias), readmissão por pneumotórax, hemorragia e dor prolongada. (23) A dor ocorre em 25% dos pacientes após 30 dias e persiste em 15% por um ano após a TVA. Metade dos pacientes permanece com parestesias após a cirurgia. As taxas de infecção são baixas, e não há perda de função pulmonar após a TVA. (24) Pacientes com idade acima de 75 anos têm uma maior taxa de complicações. A biópsia por TVA nas DPIs pode ser realizada em regime ambulatorial, pela possibilidade de retirada precoce do dreno torácico, sem maiores complicações, ou mesmo pela não utilização de drenagem. Em um estudo, foram comparados 82 pacientes com drenagem torácica a 93 sem drenagem, após a TVA, não tendo havido diferenças significativas nos resultados nem no índice de complicações.(25) Em uma série de 62 pacientes submetidos a TVA ambulatorial, 72,5% dos pacientes tiveram alta nas primeiras 8 h do pós-operatório, 22,5% nas primeiras 23 h, e apenas 5% necessitaram de internação.(26) Resultados semelhantes foram encontrados em um estudo multicêntrico, no qual 70 pacientes com DPI foram incluídos em um programa de cirurgia ambulatorial.(16) A retirada do dreno torácico se realizou de maneira imediata em 26% dos casos; em menos de 1 h na unidade de reanimação, em 43%; e de 1-6 h, em 31%. Após a alta hospitalar, houve complicações em 3 pacientes (4%). A taxa de mortalidade geral encontrada em uma revisão de literatura dos últimos 10 anos foi de 2,0-4,5%.(27) Em pacientes estáveis não ventilados e sem uso de imunossupressores, a Quadro 1 - Contraindicações para biópsias cirúrgicas em doenças pulmonares difusas. • Pulmão “terminal” (em geral, faveolamento difuso) • Disfunção pulmonar acentuada (CVF < 50% previsto; VEF1 < 1 L; DLCO ≤ 30% previsto; PaO2 < 50-55 mmHg; PaCO2 elevada; e/ou uso crônico de O2) • Presença de hipertensão pulmonar • Elevado risco cardiovascular • Uso de imunossupressores • Suspeita de exacerbação de fibrose pulmonar idiopática 40 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 tuberculose e micoses, linfomas e vasculites, se situam nessa categoria. 3. Os padrões histológicos das pneumonias intersticiais permitem, além do diagnóstico, o estabelecimento de prognóstico. O diagnóstico de FPI indica uma sobrevida mediana de 3-5 anos. Um diagnóstico de pneumonia intersticial não específica (PINE) indica um prognóstico melhor, especialmente na forma celular.(43,44) 4. Na presença de doença fibrosante progressiva, não definida pelos demais dados, deve-se suspeitar de FPI atípica. Esses casos devem ser biopsiados.(45) Nessa situação, o diagnóstico de outra condição que não FPI, como PINE fibrótica ou PH, pode permitir a estabilização ou a melhora com o tratamento. 5. Os dados da biópsia podem permitir a plena participação dos pacientes nas decisões de tratamento. 6. A detecção de processos relacionados à exposição específica tem implicações de compensação importantes para o paciente, assim como na avaliação de exposição de outros indivíduos que trabalham no mesmo ambiente. Restrições devem ser feitas ao uso amplo de biópsia pulmonar cirúrgica nas DPIs.(46) 1) A informação histológica é muitas vezes inconclusiva, havendo necessidade de correlação com dados clínicos e radiológicos para o diagnóstico definitivo, o que exige discussão multidisciplinar.(42) 2) Erros de amostragem podem ser minimizados por uma cuidadosa seleção do local de biópsia pela TCAR e pela realização de biópsias em diferentes locais em casos complexos (ver acima). 3) Patologistas gerais têm conhecimento limitado das DPIs.(47) Mesmo entre patologistas especializados, a concordância diagnóstica é pobre em diversos casos.(48) O ponto chave é que o diagnóstico histológico não é o padrão ouro em muitos casos, e isso significa que o laudo anatomopatológico não deve ser considerado isoladamente, sem a discussão dos achados clínicos e de TCAR.(49,50) 4) Em algumas situações, há a sobreposição de padrões anatomopatológicos, o que pode resultar em diagnósticos por biópsia parcialmente equivocados. Por exemplo, estável ou sem repercussão clínica e funcional relevante são encontrados. Esse quadro pode decorrer de doença residual (como PH, com exposição remota) ou doença encontrada em exames tomográficos de tórax por outras razões, como a descrita recentemente em fumantes.(39,40) Uma cuidadosa avaliação longitudinal deve ser realizada nesses casos. Considerações sobre a indicação das biópsias cirúrgicas A prática de se observar uma piora clínica e radiológica, com ou sem uso empírico de corticosteroides, antes da obtenção de uma biópsia em todas as DPIs, é condenável porque retarda o diagnóstico, reduz a probabilidade da identificação correta da doença e, não infrequentemente, resulta em tratamentos desnecessários e inadequados. O encontro de achados típicos de FPI na TCAR é suficiente para o diagnóstico, e a biópsia pulmonar cirúrgica torna-se desnecessária.(28,41) Entretanto, a sensibilidade e a especificidade dos achados tomográficos para o diagnóstico de FPI variam dependendo da população estudada e da habilidade de quem interpreta as imagens. (26) Em um estudo multidisciplinar, a informação histopatológica teve o maior impacto sobre o diagnóstico final (comparado com resultados da TCAR e dados clínicos), especialmente quando o diagnóstico inicial clínico-radiológico não era de FPI.(42) Diversos pontos são favoráveis para a indicação de biópsia pulmonar cirúrgica em pacientes com DPIs(3): 1. O papel da biópsia pulmonar pode ser fundamental para a confirmação ou exclusão de diagnósticos com implicações prognósticas ou terapêuticas, tais como sarcoidose, PH, carcinomatose linfática e doenças ocupacionais, quando não diagnosticadas por BTB. Certas DPIs, como vasculites, bronquiolites e linfoma, não podem ser diagnosticadas de maneira confiável pela BTB. Em raros casos, padrões histológicos múltiplos podem ser identificados. 2. Em pacientes com quadro agudo ou subagudo com febre, emagrecimento e hemoptise, ou naqueles com doença progressiva, sem diagnóstico por métodos menos invasivos, a biópsia pulmonar cirúrgica não deve ser postergada. Doenças infecciosas, tais como Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 41 cirúrgica. Dentre os achados específicos relatados, encontram-se as infecções fúngicas (Aspergillus sp.); infecções virais (citomegalovírus e adenovírus), tuberculose, toxicidade por quimioterapia, capilarite e vasculite pulmonares, exacerbação aguda da FPI, pneumonia intersticial aguda (dano alveolar difuso na biópsia sem causa aparente) e pneumonia em organização. São achados inespecíficos, com necessidade de correlação para o diagnóstico, a presença de dano alveolar difuso, padrão de PINE e elementos variados de pneumonia em organização.(57,61-66) A cirurgia videoassistida pode ser realizada; porém, nos pacientes que são incapazes de tolerar a ventilação pulmonar isolada, a biópsia por toracotomia deve ser usada. A biópsia de mais de um local, incluindo áreas mais ou menos envolvidas, é recomendada. Biópsias de lobo médio ou da língula não afetam o diagnóstico histológico final.(66) Um espécime deve sempre ser enviado para cultura. Em adultos, a complicação operatória mais comum é o escape aéreo (17-42%). (57,58) Outras complicações incluem sangramento, hipoxemia, arritmias e instabilidade hemodinâmica. A mortalidade pós-operatória varia de 0-9%. O uso de ventilação mecânica não é contraindicação para o procedimento.(57,61,62) Alguns fatores são associados com a pior evolução e devem ser considerados como contraindicações(57,61): • Presença de instabilidade hemodinâmica • Altas pressões para ventilação e altos níveis de pressão expiratória final positiva • Número de disfunção de órgãos (> 2 associado com elevada mortalidade) • Razão PaO2/FiO2 baixa no dia da biópsia (< 150) • Maior tempo estimado para a biópsia • Uso de imunossupressores A biópsia pulmonar poderá resultar em alteração do tratamento e mudar a evolução. (57,61,65,66) Um diagnóstico específico é obtido, em média, em 70% dos casos. O diagnóstico inespecífico mais comum é o de lesão pulmonar aguda em estágios diversos de evolução. Com base nos achados anatomopatológicos obtidos, uma mudança na terapêutica é feita em média em dois terços dos casos. Entretanto, nem sempre essa mudança resulta em uma mudança de prognóstico, mas os estudos com essas observações são antigos. A retirada de tratamentos desnecessários, especialmente antibióticos, foi descrita em 14-29% a observação de sobreposição de diversas condições tabaco-relacionadas e achados diversos em colagenoses.(51) 5) A decisão para a biópsia deve levar em conta o quanto a informação histológica irá mudar o manejo do paciente.(51) 6) Outras considerações devem ser feitas. Embora a suspeita de doença fibrosante possa necessitar de biópsia confirmatória, muitos destes pacientes são idosos e portadores de comorbidades, o que complica a indicação da biópsia. Outros pacientes têm uma aversão para procedimentos diagnósticos cirúrgicos. Em caso de doença mais avançada, (hipoxemia em repouso e/ou DLCO < 30%), a distinção dentre as doenças fibrosantes torna-se secundária, pois independente do diagnóstico histológico, o prognóstico é ruim.(52) Esses casos devem ser encaminhados para transplante pulmonar se a idade for < 60 anos. Deve-se considerar que, em doença avançada, o achado anatomopatológico de “pulmão terminal” nada acrescenta. Biópsia percutânea A biópsia percutânea (guiada por ultrassom ou TC) pode facilmente determinar o diagnóstico em pacientes com consolidações/massas pulmonares periféricas, como em casos de pneumonia em organização e granulomatose de Wegener.(53,54) Embolia gasosa e hemorragia podem ocorrer, resultando em uma taxa de mortalidade de 0,1-3,1%.(55) Biópsia pulmonar aberta em pacientes criticamente doentes A avaliação de pacientes com infiltrado pulmonar difuso em insuficiência respiratória é complexa e foi revista recentemente.(56) A avaliação clínica fornece um diagnóstico específico em apenas um terço dos casos. A broncoscopia com LBA é valiosa em muitas condições, mas a sensibilidade e a especificidade não são altas. Por exemplo, agentes infecciosos isolados podem ser apenas colonizadores ou podem representar invasores secundários não relacionados ao processo primário. Os pacientes situados nesse grupo são mais comumente imunocomprometidos, com diversas condições subjacentes.(57-62) Diversos diagnósticos específicos e inespecíficos podem ser encontrados pela biópsia pulmonar 44 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 60. Afessa B, Tefferi A, Hoagland HC, Letendre L, Peters SG. Outcome of recipients of bone marrow transplants who require intensive-care unit support. Mayo Clin Proc. 1992;67(2):117-22. 61. Lim SY, Suh GY, Choi JC, Koh WJ, Lim SY, Han J, et al. Usefulness of open lung biopsy in mechanically ventilated patients with undiagnosed diffuse pulmonary infiltrates: influence of comorbidities and organ dysfunction. Crit Care. 2007;11(4):R93. 62. Arabi Y, Ahmed R, Ahmed Q, Rahman MU, Yamani N. Risks and benefits of open-lung biopsy in the mechanically ventilated critically ill population: a cohort study and literature review. 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Exames de rotina São exames de rotina hemograma, VHS, proteína C reativa, ureia, creatinina, glicemia, cálcio, fósforo, desidrogenase lática, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina, creatinofosfoquinase (CPK), aldolase, FAN, fator reumatoide e urina tipo I ou elementos anormais do sedimento (EAS). Suspeita de pneumonite de hipersensibilidade A dosagem de anticorpos precipitantes (precipitinas IgG) para um painel de antígenos causadores ou suspeitos para pneumonite de hipersensibilidade (PH) não está disponível no Brasil. A presença de precipitinas indica apenas a exposição; porém, anticorpos positivos dão suporte ao diagnóstico, na presença de outros dados indicativos da doença.(1,2) Na PH, o fator reumatoide é frequentemente positivo, embora a causa exata seja desconhecida.(3) FAN e fator reumatoide Na suspeita de doença do tecido conjuntivo (DTC), se FAN for positivo (≥ 1:80), solicitar os seguintes testes de acordo com a suspeita clínica: • Na suspeita de lúpus eritematoso sistêmico (LES): anti-double-stranded DNA (anti- dsDNA), anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La e anticromatina • Na suspeita de doença mista do tecido conjuntivo (DMTC): anti-RNP • Na suspeita de síndrome de Sjögren: anti-Ro e anti-La • Na suspeita de esclerose sistêmica progressiva (ESP): anti-Scl-70 e anticentrômero • Na suspeita de polimiosite/dermatomiosite: anti-Jo-1 Se houver forte suspeita de DTC com FAN negativo, solicitar anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP, anti-dsDNA e anticorpos antifosfolípides. Se o paciente tiver FAN negativo com CPK/ aldolase elevadas, solicitar também anti-Jo-1.(4) Títulos de FAN ≤ 1:80 são considerados baixos, enquanto títulos de FAN ≥ 1:640 são considerados altos. Em um estudo, 15% dos pacientes que se apresentaram a uma clínica de DPI tinham DTC. Os achados mais úteis para separar aqueles pacientes dos demais foram títulos de FAN ≥ 1:640 e enzimas musculares elevadas (aldolase e CPK).(5) Alguns padrões de fluorescência de FAN são menos específicos, tais como padrão nuclear pontilhado fino ou de pontos nucleares isolados (menos de 10/núcleo). Já outros padrões guardam associação mais estreita com condições autoimunes e dificilmente são observados em indivíduos sadios, como os padrões nuclear pontilhado grosso, centromérico e antinucleolar.(4,6) Anticorpos anti- dsDNA e anti-Sm são considerados específicos para LES, porém são pouco sensíveis.(4,7) Os antígenos conhecidos como extractable nuclear antigen (ENA) são, na verdade, antígenos celulares extraíveis e não apenas antígenos nucleares extraíveis, como o nome sugere. Os ENA incluem os anticorpos anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl-70 e anti-Jo-1, entre outros. Alguns desses anticorpos têm associação clínica suficientemente restrita para serem considerados marcadores diagnósticos (anti-Sm e anti-Scl-70). Outros, como o anti-RNP, podem aparecer no LES e na DMTC, enquanto os anticorpos anti-SS-A/Ro são encontrados em uma gama mais ampla de doenças.(4,6,8) Em pacientes com DPI, a pesquisa de DTC deve ser feita rotineiramente, visto que, em muitos casos, a apresentação pulmonar precede as manifestações sistêmicas.(5,9) Testes para LES, tais como anti-dsDNA e dosagem dos fatores do complemento (C3 e C4), são de maior auxílio em pacientes com DPI aguda e manifestações pleurais.(10) Resultados positivos de FAN ocorrem em 80-90% dos pacientes com ESP e em mais de 30% dos portadores de artrite reumatoide (em baixos títulos). O FAN na ESP pode exibir diversos padrões: pontilhado, homogêneo, nucleolar e centromérico. (11) Existem pelo menos sete anticorpos específicos para a ESP, mas vários não são comercialmente disponíveis.(12) Os mais usuais são os anticorpos antitopoisomerase (anti-Scl-70), anticorpos anticentrômero (ACA) e anticorpos antinucleolares. 46 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 As sintetases conhecidas como aminoacyl-tRNA synthetase (ARS) são as enzimas que catalisam a ligação de aminoácidos ao seu RNA transportador correspondente. As ARSs são os maiores alvos da resposta autoimune na polimiosite/dermatomiosite, e diversos autoanticorpos reagentes com diferentes ARSs são reconhecidos até agora; porém, apenas a medida de anti-Jo-1 é largamente disponível. Os achados da “síndrome dos anticorpos antisintetase” (SAAS) — miosite, DPI, poliartrite, febre, fenômeno de Raynaud e “mãos de mecânico” — com anti- Jo-1 negativo deve levar à suspeita da presença de outros anticorpos envolvidos.(16,17) Muitos casos com polimiosite ou SAAS têm diagnóstico da doença intersticial concomitante ou prévia ao desenvolvimento da miosite.(16-18) A Figura 1 descreve a sequência da investigação, de acordo com o padrão de FAN encontrado na imunofluorescência. O fator reumatoide está presente em até 80% dos pacientes adultos com artrite reumatoide e Embora os ACA sejam classicamente associados à hipertensão pulmonar (HP) na ESP, também podem se associar com DPIs.(4,13) Pacientes com anti-Scl-70 têm mais frequentemente esclerodermia difusa clássica e envolvimento dos órgãos viscerais, especialmente fibrose pulmonar. Os padrões para anticorpos antinucleolares incluem anti-Th/To, anti-U3-RNP e anti-Pm-Scl, bastante específicos para ESP, mas não estão disponíveis na rotina. (12) Pacientes com anticorpos antinucleolares, especialmente os do tipo Th/To, podem ter doença cutânea inaparente (ESP sem esclerodermia), mas com comprometimento de órgão interno (rins, HP ou fibrose pulmonar).(14) Em um estudo, 9% de 285 casos diagnosticados inicialmente como fibrose pulmonar idiopática (FPI) tinham anticorpos antinucleolares, e nesses, a metade era Th/To, de modo que a presença de anticorpos antinucleolares em quadros de fibrose pulmonar apontam para ESP.(15) Figura 1 - Sequência da investigação para o diagnóstico das doenças autoimunes, de acordo com o padrão de FAN encontrado na imunofluorescência. LES: lúpus eritematoso sistêmico; AR: artrite reumatoide; PM: polimiosite; DM: dermatomiosite; ESP: esclerose sistêmica progressiva; DMTC: doença mista do tecido conjuntivo. Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 49 investigação de sarcoidose, com realce tardio. A RNM é considerada hoje o exame de escolha para a detecção não invasiva da sarcoidose miocárdica.(36) A RNM é mais disponível e de menor custo em comparação à PET. Em um estudo, a sensibilidade e a especificidade da RNM para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca foram 100% e 78%, respectivamente.(42) Outro estudo mostrou que a positividade da RNM cardíaca em portadores de sarcoidose indica um maior risco de complicações e morte.(43) Os mesmos exames devem ser usados no acompanhamento; se positivos, devem ser repetidos após três meses e posteriormente a cada seis meses, à medida que vai se reduzindo o tratamento. Foi proposta recentemente uma modificação dos critérios de um grande estudo nos EUA para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca.(44) Os critérios modificados definitivos incluem: • Miocardiopatia responsiva ao tratamento • Válvula aórtica bicúspide ou defeitos de condução intraventricular • Cintilografia positiva com gálio ou RNM positiva Critérios de doença provável: • Nenhum outro problema cardíaco e ○ Arritmias ventriculares ○ Miocardiopatia • Cintilografia com 99mTc-sestamibi positiva, com desaparecimento ou redução das falhas de enchimento durante stress ou após o uso de vasodilatador. A sensibilidade da cintilografia de perfusão com 99mTc-sestamibi é de 65%.(36) Dosagem de enzima conversora de angiotensina A enzima conversora de angiotensina (ECA) está elevada em 40-90% dos pacientes com sarcoidose; porém, não é específica para a sarcoidose. Diversas doenças pulmonares granulomatosas podem resultar em ECA elevada, incluindo tuberculose e beriliose.(45) Em pacientes não tratados e mantidos em observação, a redução do nível de ECA indica evolução para remissão.(46) Em pacientes em observação após a interrupção do tratamento, níveis crescentes da ECA indicam uma possível recaída, sendo esse achado particularmente relevante na sarcoidose extrapulmonar, na qual as recaídas são de detecção mais difícil.(47) Entretanto, alguns pacientes com sarcoidose estável persistem com Sarcoidose cardíaca Não existe um teste diagnóstico único para a sarcoidose cardíaca.(32) A biópsia endomiocárdica tem baixo rendimento.(33) Os exames iniciais devem incluir ECG, ecocardiograma transtorácico e Holter de 24 h.(34) Nesses exames, possíveis achados de sarcoidose são: ECG: bloqueio átrio-ventricular, bloqueio de ramo direito, taquicardia ventricular e extrassístoles ventriculares. Embora o ECG não tenha grande sensibilidade, um distúrbio de condução ou arritmia deve ser considerado altamente suspeito para o envolvimento cardíaco em pacientes com sarcoidose.(34,35) Ecocardiograma: Os achados mais frequentes são disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ≤ 45%); anormalidades significativas de mobilidade da parede (dois ou mais segmentos) ou combinação de segmentos normocinéticos, acinéticos e discinéticos em discordância com a distribuição do fluxo arterial coronariano; espessamento septal anormal; afinamento regional da parede; dilatação do ventrículo esquerdo; e disfunção diastólica sem outras causas. Esses achados, entretanto, não são específicos.(36) Holter: critérios como os descritos para o ECG acima. Extrassístoles ventriculares (> 10/h) e distúrbios de condução são mais frequentes em comparação aos observados no ECG. Taquicardia ventricular não sustentada (mais de três batimentos) ou sustentada pode ocorrer. A sensibilidade e a especificidade do Holter para o diagnóstico de sarcoidose é de 67% e 80%, respectivamente.(37) Pacientes assintomáticos e com resultados normais no ECG, ecocardiograma e Holter não necessitam de mais exames.(34) Nas demais situações, deve-se prosseguir a investigação. Gálio: A sensibilidade é baixa (0-36%), devido à negatividade de áreas fibrogranulomatosas; porém, a especificidade é de quase 100%, o que indica que testes positivos refletem inflamação ativa e perspectiva de resposta ao tratamento.(34) PET: diversos estudos mostraram uma sensibilidade média de 85-100%, mas com uma especificidade menor, de 38-91%.(36) A captação da 18F fluordesoxiglicose pode ser observada em indivíduos normais, em portadores de diversas cardiopatias e naqueles com HP. Ressonância nuclear magnética (RNM): diversos estudos demonstraram a utilidade da RNM na sarcoidose cardíaca.(38-41) O serviço de radiologia deve conhecer o protocolo para a 50 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 organ involvement and survival in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(4):534-40. 12. Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2005;35(1):35-42. 13. Kane GC, Varga J, Conant EF, Spirn PW, Jimenez S, Fish JE. Lung involvement in systemic sclerosis (scleroderma): relation to classification based on extent of skin involvement or autoantibody status. Respir Med. 1996;90(4):223-30. 14. Fischer A, Meehan RT, Feghali-Bostwick CA, West SG, Brown KK. Unique characteristics of systemic sclerosis sine scleroderma-associated interstitial lung disease. Chest. 2006;130(4):976-81. 15. 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Portanto, a dosagem de ECA não é útil para a confirmação diagnóstica e nem mesmo para o acompanhamento da resposta durante o tratamento.(49,50) Recomendações • Em pacientes com DPIs, a pesquisa de DTC através de exames complementares deve ser feita rotineiramente, visto que, em muitos casos, a apresentação pulmonar precede as manifestações sistêmicas (1C). • Na sarcoidose, um estadiamento sistemático deve ser aplicado na busca de doença extrapulmonar para se estabelecer a gravidade de cada caso e, consequentemente, a necessidade de tratamento (1A). Referências 1. Burrell R, Rylander R. A critical review of the role of precipitins in hypersensitivity pneumonitis. Eur J Respir Dis. 1981;62(5):332-43. 2. Lacasse Y, Selman M, Costabel U, Dalphin JC, Ando M, Morell F, et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):952-8. 3. Aguilar León DE, Novelo Retana V, Martínez-Cordero E. 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Os critérios diagnósticos são os seguintes: aspecto em colcha de retalhos, resultante de áreas de pulmão fibrótico e pulmão normal; distorção arquitetural; focos fibroblásticos; e áreas de faveolamento. No menor aumento, a doença é heterogênea devido à justaposição de pulmão normal ou quase normal (heterogeneidade geográfica).(17,18) As áreas fibróticas frequentemente predominam nas regiões subpleurais e parasseptais. A arquitetura é distorcida, com faveolamento e áreas de fibrose grosseira. O faveolamento pode estar ausente nas fases iniciais da doença. Os focos fibroblásticos consistem de coleções de miofibroblastos com estroma mixoide, cobertos por pneumócitos hiperplásicos, em um arranjo paralelo ao maior eixo alveolar. Os focos fibroblásticos têm um aspecto mais pálido do que o restante da biópsia, permitindo sua fácil identificação nas colorações de rotina. Eles representam as áreas focais de agressão alveolar, enquanto o faveolamento e a fibrose colagênica representam fases mais tardias do processo (heterogeneidade temporal). A extensão dos focos fibroblásticos se correlaciona inversamente com o tempo de sobrevida. Um infiltrado inflamatório incluindo folículos linfoides pode ser observado nas áreas de faveolamento, mas, fora dessas áreas, a inflamação é geralmente mínima e obscurecida pela fibrose. Aspecto semelhante à PIU pode ser encontrado em diversas condições. Infiltrado inflamatório linfoplasmocitário, bronquiolite celular, folículos linfoides ou pleurite favorecem a suspeita de colagenose; fibrose peribronquiolar, às vezes com formação de pontes de fibrose até a periferia do lóbulo, sugere PH crônica; granulomas podem ser eventualmente encontrados por acaso no parênquima pulmonar, mas sua presença deve sugerir PH, sarcoidose ou infecções granulomatosas; abundantes pigmentos grosseiros de ferro se relacionam frequentemente com corpos de asbesto. Áreas de PINE podem ser observadas ao lado de áreas de PIU. Como o prognóstico se aproxima A presença de anormalidades pleurais coexistentes (como placas e calcificações pleurais na asbestose ou derrame pleural em colagenoses), nódulos pequenos, aprisionamento aéreo, áreas extensas em vidro fosco e distribuição peribroncovascular sugerem diagnósticos alternativos. Se o faveolamento está ausente na TCAR, mas os outros achados estão presentes, o diagnóstico é de possível FPI; porém, outras condições, especialmente PINE e PH, devem ser consideradas. Na ausência de uma associação evidente, como colagenose, uma biópsia pulmonar cirúrgica demonstrando achados de PIU é necessária para a confirmação diagnóstica.(1) Broncoscopia A broncoscopia com biópsia transbrônquica (BTB) e LBA tem um papel limitado na FPI. Achados sugestivos de FPI na BTB (incluindo focos fibroblásticos e fibrose heterogênea) podem ser observados ocasionalmente, mas não justificam a realização de broncoscopia de rotina. O lavado broncoalveolar pode revelar aumento de neutrófilos (> 3%) e/ou eosinófilos, mas doenças pulmonares fibrosantes em geral podem exibir esse padrão, incluindo PH crônica, sarcoidose fibrótica e PINE. Em um estudo, pacientes com neutrofilia no lavado broncoalveolar tiveram pior evolução, após a correção para outros fatores prognósticos, mas o valor preditivo não foi elevado, embora significante.(15) Na suspeita de FPI, o achado de linfócitos acima de 30% no lavado broncoalveolar deve levar a procura de diagnósticos alternativos, tais como PINE e PH crônica, mas a indicação de LBA nesses casos deve seguir a suspeita clínica.(16) Biópsia cirúrgica A biópsia pulmonar cirúrgica deve ser indicada nas seguintes situações: quando os achados tomográficos não são característicos, o que ocorre em 20-30% dos casos (FPI com TCAR atípica); quando outra condição é possível pelos dados clínicos (por exemplo, exposição compatível com PH); e em pacientes com menos de 50 anos, independentemente dos achados tomográficos. Por outro lado, a biópsia deve ser evitada em indivíduos muito idosos e com comorbidades significativas. A biópsia por videotoracoscopia permite mais facilmente a retirada de fragmentos de locais diferentes e se associa com menor morbidade Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 55 Padrão inconsistente (presença de qualquer um dos sete critérios) • Predominância em campos médios ou superiores • Predominância peribroncovascular • Anormalidades extensas em vidro fosco (maior que as anormalidades reticulares) • Micronódulos difusos • Cistos isolados (múltiplos, bilaterais, fora das áreas de faveolamento) • Atenuação em mosaico difusa/aprisionamento aéreo (bilateral, em mais de três lobos) • Presença de consolidações A mesma diretriz também sugeriu critérios de biópsia, divididos em definitivos, possíveis, prováveis ou não PIU,(1) descritos a seguir: Padrão definitivo (presença de todos os quatro critérios) • Evidência de fibrose ou distorção arquitetural, com ou sem faveolamento, em uma localização subpleural/parasseptal • Fibrose em uma distribuição heterogênea (em colcha de retalhos); presença de áreas normais e de áreas alteradas • Focos fibroblásticos • Ausência de achados sugestivos de um padrão não PIU Padrão de provável PIU • Evidência de fibrose marcada/distorção arquitetural, com ou sem faveolamento • Presença de envolvimento heterogêneo ou focos fibroblásticos • Ausência de dados contra o diagnóstico de PIU, sugerindo um diagnóstico alternativo ou faveolamento isolado Padrão de possível PIU (todos os três critérios) • Envolvimento heterogêneo ou difuso do parênquima pulmonar por fibrose, com ou sem inflamação intersticial • Ausência de outros critérios para PIU (ver padrão definitivo acima) • Ausência de achados contra um diagnóstico de PIU, sugerindo um diagnóstico alternativo (ver abaixo) do observado na FPI, esses casos devem ser classificados como FPI.(18) Critérios diagnósticos Em 2000, uma diretriz sugeriu critérios diagnósticos para a FPI, divididos em critérios maiores e menores. Na ausência de biópsia pulmonar cirúrgica, o diagnóstico de FPI seria provável após a exclusão de outras causas potenciais para DPIs, dados clínicos compatíveis (doença não aguda, idade acima de 50 anos e presença de estertores em bases), achados funcionais compatíveis, presença de infiltrado reticular com vidro fosco mínimo na TCAR e BTB/LBA que excluíssem outras condições.(19) Desde então, o valor diagnóstico da TCAR na FPI tem crescido. Uma apresentação clínica compatível e o padrão característico na TCAR, incluindo a presença de faveolamento, são suficientes para o diagnóstico ser considerado definitivo. Mesmo com os achados típicos na TCAR, o diagnóstico de FPI requer a exclusão de outras causas conhecidas de DPIs, incluindo exposições ocupacionais e ambientais relevantes, colagenoses (mesmo sem achados aparentes) e lesões pulmonares por drogas.(1,9) Para o diagnóstico de FPI, a sensibilidade da TCAR é maior do que seu valor preditivo positivo, isto é, nem todos os pacientes com FPI terão TCAR típica; porém, quando os achados típicos estão presentes, preenchidas as condições acima, o diagnóstico é aceito. A recente diretriz divide os critérios tomográficos como definitivos, possíveis e inconsistentes com o padrão PIU. Abaixo, os critérios tomográficos sugeridos são mostrados, bem como os critérios histológicos.(1) Padrão definitivo (presença de todos os quatro critérios) • Predominância basal e subpleural • Alterações reticulares • Faveolamento, com ou sem bronquiectasias de tração • Ausência de achados inconsistentes Padrão de PIU possível (presença de todos os três critérios) • Predominância subpleural • Alterações reticulares • Ausência de achados inconsistentes 56 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 de evolução acelerada. Nesses casos, uma biópsia revelando achados definitivos ou prováveis deve ser aceita como diagnóstico. Com base nessas considerações, sugerimos que o diagnóstico de FPI siga os critérios descritos no Quadro 1. História natural e prognóstico A mediana de sobrevida da FPI é de 2-5 anos, mas estimativas individuais são difíceis de serem feitas. A forma evolutiva mais comum é de declínio funcional lento e progressivo, mas períodos mais ou menos longos de estabilidade podem ser observados.(1) Alguns casos exibem curso acelerado, com morte em menos de 1 ano da apresentação. Nesses casos, a expressão de genes relacionados à fibrogênese é exuberante, e focos fibroblásticos profusos e grandes podem ser observados na biópsia cirúrgica.(20,21) O curso da doença pode ser pontuado ainda por exacerbações agudas, quando há piora em períodos curtos (ver seção específica). Fatores individuais relacionados à sobrevida foram recentemente revistos e incluem sexo masculino, maior grau de dispneia na apresentação, baqueteamento digital, presença de hipertensão pulmonar, maior extensão da fibrose na TCAR, valores basais de CVF < 70% do previsto e de DLCO < 40% do previsto, assim como queda da SpO2 em exercício para valores abaixo de 90%. (7) Exacerbação aguda da FPI A exacerbação aguda da FPI é discutida na seção específica. Hipertensão pulmonar A hipertensão pulmonar é discutida na seção específica. Padrão inconsistente com PIU (presença de qualquer dos seis critérios) • Membranas hialinas • Pneumonia em organização • Granulomas • Inflamação intersticial marcada, distante das áreas de faveolamento • Alterações predominantemente centradas em vias aéreas. • Outros achados sugerindo um diagnóstico alternativo A partir da combinação dos achados da TCAR e da biópsia (se realizada), o diagnóstico final seria sugerido como PIU, possível PIU ou inconsistente com PIU. Aqui cabem comentários. Os critérios tomográficos estão bastante consistentes com as evidências publicadas. O padrão de possível PIU leva em conta o infiltrado reticular subpleural basal, sem achados indicativos de outras possíveis condições, mas sem faveolamento. O achado de padrão PIU na TCAR prescinde da biópsia, de modo que a associação com os padrões da biópsia, nesse caso, perde o sentido. O encontro de TCAR com padrão de possível PIU foi combinado com os padrões da biópsia pulmonar cirúrgica para o diagnóstico final. As duas primeiras categorias (biópsia mostrando critérios de PIU definitiva ou provável PIU) são aceitáveis como diagnóstico de FPI; entretanto, as duas seguintes, combinando possível PIU na TCAR com possível PIU ou fibrose não classificada na biópsia, são de difícil aceitação, até que surjam evidências, que hoje são inexistentes. O padrão de possível PIU na biópsia inclui distribuição difusa e possível inflamação intersticial, dados que os patologistas ressaltam como evidência contra PIU. Finalmente, fibrose não classificada pode incluir erros de amostragem ou outras condições. A FPI pode se apresentar com opacidades em vidro fosco nas regiões basais e subpleurais, especialmente quando a doença assume a forma Quadro 1 - Critérios diagnósticos de fibrose pulmonar idiopática. 1. Padrão tomográfico definitivo (biópsia desnecessária) 2. Padrão tomográfico possível (reticular, basal, subpleural e sem faveolamento) Biópsia cirúrgica com padrão de pneumonia intersticial usual definitiva ou provável 3. Padrão tomográfico com vidro fosco em bases Biópsia cirúrgica com padrão de pneumonia intersticial usual definitiva ou provável Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 59 Terapias paliativas Reabilitação pulmonar Em um estudo randomizado, 57 pacientes com DPI (34 com FPI) foram alocados para treinamento supervisionado ou para o grupo controle. Oxigênio suplementar foi administrado para manter a SpO2 > 85%. Após 8 semanas, a diferença média no teste de caminhada de seis minutos foi de 35 m para o grupo total, mas apenas de 16 m para os pacientes com FPI. Infelizmente, houve um declínio significativo em todos os desfechos seis meses após o término do programa.(48) Em outro estudo do mesmo grupo, pacientes com FPI que apresentaram benefícios maiores e mais sustentados de um programa de reabilitação foram aqueles com CVF mais preservada e sem dessaturação significativa no esforço.(49) Em outro estudo não controlado, 13 pacientes com FPI foram treinados em casa. Ao final do programa, houve um aumento significativo no tempo de endurance em 75% da carga máxima em cicloergômetro e no número de degraus subidos após seis minutos. A distância percorrida em seis minutos não se alterou.(50) Tratamento da tosse Na FPI, a tosse pode se tornar um sintoma incapacitante. Devido à frequente presença de RGE nesses pacientes, o tratamento empírico é largamente empregado; porém, a tosse decorre da própria doença na maioria das vezes. A tosse se associa com doença mais avançada, expressa por menor CVF e menor SpO2, e sua presença sinaliza doença progressiva.(51) Antitussígenos habituais são ineficazes. A talidomida, um derivado do ácido glutâmico, aliviou a tosse em um pequeno estudo. Dez de 11 pacientes com tosse crônica causada por FPI notaram resolução marcada ou completa da tosse com o uso da talidomida. A tosse voltou após a interrupção da droga e se abateu com sua reintrodução.(52) Um grande estudo está em andamento. É uma observação comum o fato de que os corticosteroides podem suprimir a tosse em pacientes com FPI. Em um estudo, 6 pacientes experimentaram uma redução da tosse após o tratamento com prednisolona na dose de 40-60 mg/dia.(53) Outros agentes Varfarina As doenças pulmonares fibrosantes são associadas com inflamação, lesão vascular e ativação da cascata da coagulação. Um estudo feito no Japão, com diversas limitações, sugeriu que a varfarina poderia ter um efeito na FPI.(38) Um estudo comparando a ação da varfarina vs. placebo na FPI foi interrompido em dezembro de 2011 devido à ineficácia da varfarina e a seus maiores riscos potenciais.(39) Sildenafil Um ensaio clínico randomizado avaliando o uso do sildenafil (inibidor da fosfodiesterase 5) por 12 semanas em pacientes com FPI avançada demonstrou melhora na troca gasosa, intensidade da dispneia e qualidade de vida. Entretanto, não houve diferença entre os grupos sildenafil e placebo no desfecho primário (distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos).(40) Dessa maneira, o real papel do sildenafil no tratamento de pacientes com FPI ainda precisa ser estabelecido. Tratamento do refluxo gastroesofágico Apesar da alta prevalência de RGE em pacientes com FPI, a importância das microaspirações do conteúdo gástrico na patogenia da doença ainda não é conhecida.(41-43) Entretanto, há descrições de casos anedóticos de estabilização e de melhora clínica e funcional em pacientes com FPI após o tratamento medicamentoso e/ou cirúrgico do RGE.(44,45) Um estudo retrospectivo recente demonstrou uma maior sobrevida e um menor escore tomográfico de fibrose no grupo de pacientes que utilizava medicações anti-RGE na avaliação inicial. Não havia a comprovação de refluxo e nem de seu controle com a terapia ou não.(46) Um editorial a respeito observou que não se pode concluir, com base naquele estudo, que a melhora da sobrevida seja resultado do tratamento do RGE.(47) Mesmo na ausência de evidências baseadas em estudos adequados, a recente diretriz sobre FPI recomenda que o tratamento do RGE deva ser prescrito mesmo para os casos assintomáticos, o que é discutível.(1) 60 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 e suas famílias a oportunidade de morrer com dignidade e conforto. Deve-se discutir com os familiares a inutilidade de colocar pacientes com FPI terminal, sem outras complicações, em suporte ventilatório invasivo. O prognóstico é uniformemente ruim.(56) Transplante pulmonar Ver seção específica. Uma série recente de sobrevida englobando 3.327 pacientes com FPI transplantados em 88 centros nos Estados Unidos mostrou uma mediana de sobrevida de 4 anos (IC95%: 3,8-4,3 anos).(57) Recomendações • O diagnóstico de FPI pode ser feito pela combinação de dados clínicos e achados característicos na TCAR na maioria dos casos (1A). • Em casos nos quais a biópsia for realizada, a avaliação por um patologista especializado é recomendada, bem como uma discussão multidisciplinar para o diagnóstico final (1C). • Não há tratamento farmacológico específico para a FPI (1C). • Atenção deve ser dirigida para o tratamento de comorbidades e terapia paliativa (1C). • Deve-se oferecer ao paciente a possibilidade de participação em ensaios clínicos randomizados com novas medicações (1C). Referências 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence- based guidelines for diagnosis and management. 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Além do uso de oxigênio para os pacientes hipoxêmicos (que nem sempre terão alívio da dispneia), pode-se lançar mão de opioides. Em um pequeno estudo observacional, 11 pacientes com FPI e dispneia em repouso foram tratados com morfina por via oral em doses baixas, com alívio da dispneia e sem a ocorrência de depressão respiratória. A maioria dos pacientes necessitou de, no máximo, 20 mg/dia de morfina por via oral, enquanto a dose mais alta necessária foi de 60 mg/dia.(54) A dose de opioide deve ser titulada de acordo com o grau de dispneia. A constipação é o efeito adverso mais comum do tratamento com o opioide, e o uso de laxativos profiláticos é recomendado. Tratamento de fadiga, ansiedade e depressão Pacientes com FPI se queixam de fadiga, e tem mais frequentemente ansiedade e depressão. Quando a dispneia é acompanhada de ansiedade, o tratamento dos fatores psicossociais e o uso de ansiolíticos são importantes (por exemplo, buspirona, 10 mg, 2 vezes ao dia). Sintomas de depressão foram observados em um quarto dos pacientes com FPI em um estudo.(55) Os sintomas são persistentes e se correlacionam com dispneia, qualidade do sono e CVF. Inibidores de recaptação da serotonina devem ser prescritos para o tratamento da depressão. Oxigenoterapia A recente diretriz recomenda fortemente a oxigenoterapia em pacientes com hipoxemia em repouso, embora não existam estudos controlados. (1) A oxigenoterapia pode melhorar o desempenho em exercício, e sua utilização através de um dispositivo portátil deve ser considerada em pacientes com capacidade de deambulação. Cuidados terminais Cuidados terminais devem ser tomados nas fases avançadas da FPI. Em adição às queixas respiratórias, os pacientes podem experimentar medo, isolamento social, ansiedade e depressão. A paliação dos sintomas e cuidados em locais para doentes terminais podem oferecer aos pacientes Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 61 23. Raghu G, Depaso WJ, Cain K, Hammar SP, Wetzel CE, Dreis DF, et al. Azathioprine combined with prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Am Rev Respir Dis. 1991;144(2):291-6. 24. Johnson MA, Kwan S, Snell NJ, Nunn AJ, Darbyshire JH, Turner-Warwic Randomised controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax. 1989;44(4):280-8. 25. Douglas WW, Ryu JH, Swensen SJ, Offord KP, Schroeder DR, Caron GM, et al. Colchicine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. A randomized prospective study. Members of the Lung Study Group. 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Além disso, a mesna é usada para minimizar o risco de toxicidade para a bexiga. A resposta ao tratamento deve ser avaliada após 3-6 meses. Após 6-12 meses, a ciclofosfamida é trocada por um agente menos tóxico, usualmente, azatioprina. A ciclosporina e o micofenolato podem ser alternativas nos casos de insucesso com os esquemas acima. O transplante pulmonar tem sido realizado em pacientes com PINE progressiva, e os critérios para sua indicação são semelhantes aos citados para a FPI. Recomendações • A PINE é a forma mais comum de pneumonia intersticial em portadores de DTC (1B). • Exceto nas DTC e nas lesões causadas por drogas, o diagnóstico de PINE deve ser feito por biópsia pulmonar cirúrgica de múltiplos locais (1C). • Pacientes com PINE e DTC respondem ao tratamento com combinação de corticosteroides e imunossupressores (2B). Referências 1. Travis WD, Hunninghake G, King TE Jr, Lynch DA, Colby TV, Galvin JR, et al. 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Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic Tratamento De forma geral, a PINE parece apresentar resposta favorável ao tratamento com corticosteroides e imunossupressores. Não há consenso, porém, sobre o agente a ser escolhido ou a dose. Em DPIs associadas à esclerose sistêmica progressiva, nas quais a PINE é o padrão histológico mais frequente, estudos controlados foram realizados.(28,29) A primeira etapa no tratamento da PINE é remover uma possível causa, como drogas ou exposição inalatória. A resposta da PINE ao tratamento é claramente superior à observada em pacientes com FPI. Devido à raridade de PINE idiopática, não existem estudos controlados a respeito do tratamento. Em séries de pacientes com PINE idiopática, os pacientes foram tratados com corticosteroide, com ou sem a adição de outro agente imunossupressor, tal como azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina.(30) A PINE celular tem um melhor prognóstico e melhor resposta ao tratamento em comparação à PINE fibrótica e poderia ser tratada com corticosteroide isoladamente.(31,32) Nas DTC, a PINE celular é rara, de modo que, ao se prescrever o tratamento, deve-se considerar que a doença é provavelmente fibrótica e que agentes imunossupressores devem ser associados. Diversas séries têm mostrado que há melhora em 20-40% dos pacientes tratados, com muitos permanecendo estáveis após o tratamento. A estabilidade funcional é considerada como uma resposta favorável, desde que o declínio funcional prévio tenha sido demonstrado nesses casos. (26) Em um dos estudos controlados utilizando ciclofosfamida em pacientes com esclerose sistêmica progressiva, houve piora da função pulmonar após a interrupção do tratamento.(28) Recomendamos, na doença fibrótica não grave e não rapidamente progressiva, o uso de azatioprina associada à prednisona. A azatioprina é usualmente iniciada na dose de 50 mg/dia e aumentada, em incrementos de 50 mg a cada 14 dias, até a dose de 2 mg/kg ao dia, não excedendo à dose total de 200 mg/dia. Em relação à prednisona, a dose inicial é de 0,5 mg/kg de peso ideal ao dia, com redução para 10 mg em 6 meses. Para pacientes com doença inicial grave ou com progressão apesar do esquema acima, o tratamento é feito com ciclofosfamida. Preferimos o uso da ciclofosfamida nos 6-12 primeiros meses Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 65 20. Katzenstein AL, Myers JL. 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Achados ausentes incluem fibrose intersticial extensa, bronquiectasias de tração e faveolamento.(1-3) A PO pode se apresentar como uma entidade clínica primária, denominada pneumonia em organização criptogênica (POC), ou pode ser secundária, associada a diversas condições, tais como infecções, uso de drogas, doenças inflamatórias variadas, neoplasias e vasculites, ou como um achado menor acompanhando a pneumonite de hipersensibilidade (PH) e a pneumonia intersticial não específica (PINE).(1-3) Desde 1985, quando Epler atribuiu à doença, descoberta por Lange em 1901, o nome de bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização), o termo BOOP vem sendo comumente usado.(4,5) No entanto, o termo preferido deve ser PO, quando secundária, ou POC, quando na forma idiopática, para que não haja confusão com a bronquiolite obliterante constritiva, que é outra entidade.(6-8) A POC é a forma mais comum de apresentação, afetando igualmente homens e mulheres e sem relação estabelecida com o tabagismo. Pode se apresentar raramente como POC rapidamente progressiva, levando à insuficiência respiratória, ou como POC focal nodular, com ótimo prognóstico.(1) As causas mais comuns da PO são pneumonias infecciosas em fase de resolução ou organizadas; doenças do tecido conjuntivo (DTC) — mais comumente no lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e polidermatomiosite, algumas vezes inclusive como a primeira expressão dessas doenças —; secundária ao uso de drogas (mais comumente amiodarona, bleomicina, carbamazepina, metotrexato e nitrofurantoína, sendo que mais de 35 tipos de medicamentos já foram descritos como causadores de PO); e como parte do espectro das lesões de macroaspiração ou aspiração crônica. (1-3,7,9-11) Pode ocorrer em associação com doenças e neoplasias hematológicas, ser secundária à radioterapia para neoplasia de mama, de pulmão e linfoma, assim como ser encontrada adjacente a lesões neoplásicas do pulmão.(1,2,12,13) Há também relatos de casos de PO associada a transplante de órgãos (pulmão, medula, células-tronco, rim e fígado), à exposição ambiental ou ocupacional (corante em aerossol em fábricas de tapeçarias, fumaça de incêndios, fabricação de alimentos com aroma de especiarias, óleo de parafina aquecido, almofadas e edredons de pena de ganso), a doenças inflamatórias intestinais e de apresentação como PO sazonal associada à colestase hepática.(1) Para o diagnóstico de POC, todas as possíveis causas devem ser excluídas. Diagnóstico A doença usualmente se desenvolve após um quadro semelhante à gripe, acompanhado de fadiga, tosse não produtiva, dispneia e perda de peso, que podem durar várias semanas.(14-16) Pode ser acompanhada de febre, o que resulta frequentemente em tratamento empírico com antibióticos, sem sucesso. A radiografia mostra consolidações muitas vezes bilaterais. A prova de função pulmonar comumente é normal ou mostra um padrão restritivo associado à redução da DLCO nos pacientes sintomáticos respiratórios e com infiltrados bilaterais. Laboratorialmente, pode haver um aumento discreto da VHS e leucocitose. No exame físico, a ausculta pode ser normal ou estertores podem estar presentes, a depender da extensão da doença. Sibilos não são usuais, e baqueteamento digital não ocorre.(1) Existem três padrões radiológicos para a PO(17-22): 1) Consolidações bilaterais são as mais comuns (60-90% dos casos), associadas ou não a padrão em vidro fosco, de distribuição subpleural e/ou peribroncovascular. Essa combinação de achados teve valor preditivo de 79% para o diagnóstico de PO em um estudo envolvendo apenas casos com Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 69 34. Azzam ZS, Bentur L, Rubin AH, Ben-Izhak O, Alroy G. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Diagnosis by transbronchial biopsy. Chest. 1993;104(6):1899-901. 35. Mochimaru H, Kawamoto M, Enomoto T, Saitoh Y, Abe S, Nei T, et al. Transbronchial biopsy is clinically useful in classifying patients with interstitial pneumonia associated with polymyositis and dermatomyositis. Respirology. 2008;13(6):863-70. 36. 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Entretanto, alguns microorganismos (vírus e bactérias, como Mycobacterium tuberculosis) já foram e continuam sendo implicados em sua etiologia. Existem também várias profissões e exposições ambientais consideradas de risco para o desenvolvimento da sarcoidose: profissionais de saúde, professores, bombeiros e agricultores, assim como exposição a mofo, pássaros, inseticidas e metais (como alumínio e zircônio).(2-5) Acredita-se que a interação entre fatores genéticos e ambientais seja responsável pela cascata de respostas inflamatórias envolvidas na patogênese da doença. A sarcoidose pode ocorrer em qualquer região do planeta, em ambos os sexos e em qualquer faixa etária. A incidência da doença nos EUA é cerca de três vezes maior em afro- americanos (35,5/100.000 habitantes) do que em caucasianos (10,9/100.000 habitantes).(6) A doença é mais comum em mulheres que em homens, na proporção de 2:1. Alguns estudos epidemiológicos recentes mostraram que a doença pode apresentar maior incidência em mulheres acima de 40 anos.(7,8) No Japão, foi observado ainda que, no sexo feminino, a doença mostra uma incidência bimodal: um primeiro pico dos 25 aos 39 anos e um segundo pico entre 50 e 60 anos (duas vezes maior que o primeiro pico).(8) No Brasil, não temos registros da real prevalência da sarcoidose. No entanto, estimativas antigas apontam uma prevalência menor que 10/100.000 habitantes.(9) Estudos nacionais mais recentes descrevem que a doença é mais prevalente no sexo feminino e em indivíduos acima de 40 anos, não havendo aparentemente diferenças prognósticas entre brancos e negros.(10,11) Patogênese O granuloma sarcoide, lesão elementar microscópica encontrada na enfermidade, resulta de uma resposta autoimune específica a um suposto antígeno pobremente degradável. Numerosas citoquinas e outros mediadores são produzidos pelos macrófagos ativados e linfócitos T durante a resposta granulomatosa. Dados sugerem que o IFN-γ e citocinas, tais como TNF-α, IL-12 e IL-18, apresentam um papel fundamental na formação dos granulomas. Em uma proporção de casos, os granulomas evoluem para fibrose por mecanismos ainda incertos.(12) Diagnóstico Não existem achados patognomônicos para o diagnóstico da sarcoidose, que deve ser estabelecido pela associação dos seguintes critérios(3,13,14): • Quadro clínico-radiográfico compatível • Presença de granulomas não caseosos em estudo histológico e/ou positividade no teste de Kveim (raramente disponível) • Exclusão de doenças específicas que possam resultar em achados semelhantes, como tuberculose, micoses, beriliose, pneumonite de hipersensibilidade e outras enfermidades granulomatosas, além de reações granulomatosas locais Em determinadas situações, o diagnóstico de sarcoidose pode ser aceito sem a necessidade de confirmação tecidual(14): • Síndrome de Löfgren, caracterizada por linfadenopatia hilar bilateral, eritema nodoso, artralgia e febre(3) • Síndrome de Heerfordt, que se caracteriza pela associação de uveíte, paralisia facial e aumento das glândulas parótidas Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 71 de sarcoidose. Em um estudo, 7 de 40 casos com suspeita de sarcoidose tiveram diagnóstico final de tuberculose, o que levanta a questão da inacurácia do diagnóstico clínico-radiográfico de sarcoidose em indivíduos com apresentação isolada de adenomegalia intratorácica, principalmente em regiões onde a prevalência de tuberculose e de outras moléstias infecciosas, como HIV e micoses, é alta.(26) Nesses casos, o paciente deve ser acompanhado de perto, sem tratamento, e, na vigência de sintomas e deterioração clínica, deve-se retirar uma amostra de tecido para biópsia através do método menos invasivo disponível (BTB ou ultrassom endoscópico, se disponível). A biópsia pulmonar cirúrgica deve ser reservada para casos selecionados, quando se esgotaram todas as outras possibilidades de investigação diagnóstica de sarcoidose pulmonar e quando não existe outro sítio de envolvimento extrapulmonar com melhor acessibilidade cirúrgica. A enzima conversora da angiotensina (ECA), utilizada no contexto clínico-radiográfico, pode ser útil na composição diagnóstica, junto com outros achados, assim como no acompanhamento da doença. Valores de três vezes o limite superior do normal são muito sugestivos do diagnóstico de sarcoidose.(3,27) O teste apresenta alta especificidade (aproximadamente 90%); no entanto, a sua sensibilidade varia de 60-80%. A positron emission tomography (PET, tomografia por emissão de pósitrons) com 18F fluordesoxiglicose ajuda a caracterizar a natureza sistêmica da sarcoidose, tendo o potencial de detectar sítios de inflamação granulomatosa ativa, que podem ser utilizados para biópsia posteriormente. A imagem por ressonância nuclear magnética (RNM) está indicada na suspeita de neurossarcoidose, envolvimento cardíaco ou envolvimento muscular periférico.(28) Histologia Os granulomas da sarcoidose são compactos ou organizados, bem formados, de aparência uniforme, coalescentes e constituídos por aglomerados nodulares de células epitelioides, sem necrose caseosa. Os granulomas ocasionalmente podem exibir necrose ou degeneração fibrinoide central, geralmente de mínima a moderada intensidade. As células gigantes, também observadas na sarcoidose, são do tipo Langerhans ou corpo estranho, resultando da fusão de células epitelioides em resposta ao estímulo por linfocinas. As células • Achados típicos na radiografia simples ou TC de tórax e LBA evidenciando relação CD4/CD8 > 3,5(15) • Mapeamento com gálio mostrando os padrões “panda” — captação anormal em glândulas lacrimais e parótidas — e “lambda” — captação anormal em gânglios mediastinais(16) Como a sarcoidose é uma doença sistêmica, seu diagnóstico é mais seguro quando há sinais de envolvimento granulomatoso em pelo menos dois órgãos; porém, a confirmação histológica não é usualmente requerida no segundo órgão.(14) Quando o envolvimento pulmonar é isolado, a associação de adenomegalias, nódulos parenquimatosos de distribuição linfática e/ou infiltrado nos lobos superiores ajuda a reforçar o diagnóstico da doença.(17,18) A biópsia transbrônquica (BTB) é o principal método para o diagnóstico da sarcoidose, sendo indicada em todos os estádios. O rendimento do procedimento, no entanto, depende do estádio radiográfico, da técnica e do número de fragmentos retirados para estudo anatomopatológico, sendo a acurácia diagnóstica maior quando se retiram pelo menos quatro fragmentos de tecido pulmonar. O rendimento da BTB no estádio I pode ultrapassar 50%; já no estádio IV, situa-se em torno de 60%.(19,20) Nos estádios II e III, o rendimento da BTB é superior a 80%. Biópsias endobrônquicas aumentam o rendimento da BTB, especialmente na presença de tosse persistente ou anormalidades visíveis na mucosa brônquica.(21) O ultrassom endoscópico transesofágico e o ultrassom endobrônquico com aspiração de linfonodo guiada por agulha fina estão sendo apontados como promissores para o diagnóstico de sarcoidose pulmonar, sendo uma alternativa menos invasiva à mediastinoscopia para o diagnóstico da sarcoidose nos estádios I e II.(22-24) Um estudo prospectivo recente demonstrou que a taxa de diagnóstico de sarcoidose nos estádios I e II através da aspiração transbrônquica de linfonodo guiada por ultrassom endobrônquico foi bem maior quando comparada à BTB (estádios I e II, respectivamente, de 97% e 88% vs. 31% e 50%), corroborando o resultado de outro estudo prospectivo menor.(25,26) Apesar de esse método diagnóstico ainda estar limitado a poucas instituições, no futuro ele ocupará um lugar central na investigação diagnóstica de indivíduos com aumento de linfonodos intratorácicos e suspeita 74 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 distúrbio ventilatório obstrutivo foi relatado em 4-67% dos casos.(43) Nas fases mais avançadas da doença, as diminuições da CVF e da DLCO são mais comumente observadas. A distribuição preferencial dos granulomas no compartimento linfático pode explicar a preservação da troca gasosa (em repouso e mesmo após exercício) na maioria dos casos.(36) Na avaliação inicial de todos os pacientes com sarcoidose, a função pulmonar completa (incluindo espirometria, medida da DLCO e avaliação da troca gasosa após o exercício) deve ser obtida. Um estudo recente sugeriu que mudanças na extensão das lesões do parênquima pulmonar vistas à radiografia simples de tórax são mais expressivas que as mudanças nos estádios, sendo também mais fortemente associadas a variações da CVF, VEF1 e DLCO. (44) A CVF parece ser o melhor índice para monitorar a evolução da doença do que a DLCO e outros parâmetros de troca gasosa.(45) Naqueles casos onde existe discordância entre as mudanças na extensão radiográfica das lesões pulmonares (e sintomas pulmonares) e medidas da CVF e/ou VEF1, a avaliação da difusão pulmonar pode ter um papel mais importante.(44) O Quadro 1 resume os exames que devem ser solicitados após a confirmação do diagnóstico de sarcoidose. Sarcoidose e hipertensão arterial pulmonar Apesar de comumente vir associada à fibrose pulmonar, a hipertensão arterial pulmonar (HAP) pode ocorrer em qualquer estádio da doença. O envolvimento da circulação pulmonar resulta em altas taxas de morbidade e mortalidade, sendo a taxa de sobrevida de indivíduos com sarcoidose e HAP muito abaixo daquela de indivíduos com sarcoidose sem HAP (59% vs. 96%).(46) Aproximadamente 75% dos indivíduos com sarcoidose encaminhados para transplante pulmonar apresentam HAP.(47) Marcadores de atividade na sarcoidose Nenhum marcador é suficientemente sensível e específico para o diagnóstico e seguimento de indivíduos com sarcoidose. A fenotipagem dos linfócitos a partir da LBA (razão CD4/CD8) é o marcador que reúne as melhores qualidades para avaliar a atividade da doença. preferencialmente as zonas superiores e médias dos pulmões. Opacidades reticulares, retículo-nodulares e alveolares focais são os achados mais comuns na radiografia de tórax. Áreas confluentes de consolidação e nódulos bem circunscritos podem ser vistos. Na fase de fibrose, vários achados são descritos: perda do volume pulmonar (principalmente dos lobos superiores), bandas parenquimatosas, retração dos hilos, distorção da arquitetura pulmonar, bronquiectasias, faveolamento e/ou bolhas.(36) TCAR de tórax Os achados mais característicos da doença incluem linfonodomegalia hilar/mediastinal, opacidades nodulares/micronodulares, linhas septais (e não septais) e opacidades nodulares confluentes com broncogramas aéreos. As alterações apresentam predileção para as zonas superiores e médias dos pulmões, com distribuição perilinfática, nas regiões axiais e subpleurais. Com a progressão da doença, vários achados tomográficos podem ser observados: distorção da arquitetura pulmonar, retração hilar, bandas parenquimatosas, bronquiectasias, cistos e bolhas. Eventualmente, outros achados, como consolidações, extensas áreas em vidro fosco e micronódulos ou nódulos grandes simulando metástases podem ser observados.(36) Em um estudo, o aprisionamento aéreo à expiração foi o achado tomográfico mais frequente em indivíduos com sarcoidose (95% dos casos).(42) Função pulmonar Na sarcoidose, a espirometria pode ser normal ou evidenciar qualquer tipo de distúrbio ventilatório. As anormalidades nos testes de função pulmonar são mais frequentes nos estádios II, III e IV (40-70% dos pacientes), mas podem ocorrer em até 20% dos casos que não apresentam infiltrados radiográficos. Não obstante, mesmo na vigência de extensas alterações no parênquima pulmonar, 30-50% dos casos podem apresentar testes de função pulmonar normais. Além do distúrbio ventilatório restritivo, o envolvimento e a distorção das vias aéreas resultam frequentemente em obstrução ao fluxo aéreo. A prevalência de ambos os distúrbios ventilatórios na espirometria varia em diferentes séries da literatura: o distúrbio ventilatório restritivo foi documentado em 6-100% dos casos, enquanto o Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 75 O prognóstico da sarcoidose é extremamente variável. Enquanto, em alguns casos, a doença apresenta resolução espontânea, em outros, a doença pode evoluir para fibrose irreversível e morte. Portanto, a terapia não é indicada em todos os casos. Em 60-70% dos pacientes, há boa evolução clínica, enquanto 30-40% desses necessitam de tratamento crônico e podem ter evolução ruim.(3,49) A distinção entre os diferentes grupos na avaliação inicial do paciente pode ser extremamente difícil na prática diária. A realização de estudos de tratamento na sarcoidose é prejudicada porque a doença apresenta remissões espontâneas e porque, em pacientes com disfunção pulmonar grave, existe um consenso da necessidade de tratamento. Devido aos seus efeitos adversos, o uso rotineiro de corticosteroide sistêmico em pacientes minimamente sintomáticos ou assintomáticos deve ser desencorajado. Séries clássicas de literatura têm mostrado que, no estadiamento da sarcoidose, a observação de determinados achados pode ajudar a predizer o curso da doença.(50,51) Alguns dados são indicativos de bom prognóstico na sarcoidose: doença com < 2 anos de duração; adenopatia hilar isolada (estádio I); paralisia isolada do VII par; edema periarticular; e ausência de sintomas. Outros achados indicam evolução crônica e pior prognóstico: presença de obstrução ao fluxo aéreo na espirometria, dispneia persistente, fibrose pulmonar (estádio IV), envolvimento do SNC, lesões cutâneas específicas, miocardiopatia com insuficiência cardíaca, nefrolitíase e cistos ósseos. O eritema nodoso em caucasianos se associa com uma elevada taxa de resolução espontânea. A síndrome de Löfgren (eritema nodoso, adenopatia hilar bilateral e artrite periarticular A dosagem de ECA é o marcador mais disponível em nosso meio. A ECA está elevada em 80% dos casos de doença aguda e em 20% dos casos de doença crônica. Seus níveis são influenciados por polimorfismos genéticos. A ECA deve ser avaliada conjuntamente com outros parâmetros indicadores de atividade da doença. As imagens obtidas por PET associada a 18F fluordesoxiglicose podem ser utilizadas para monitorar a resposta ao tratamento em pacientes com sarcoidose pulmonar e/ou extrapulmonar. A avaliação da atividade da doença em indivíduos com sarcoidose pulmonar fibrosante extensa pode ser um desafio; nesses casos, as imagens do parênquima obtidas por PET podem fazer a diferenciação entre doença crônica residual ou fibrose ativa.(48) Até o momento, o método mais amplamente usado para avaliar a atividade da sarcoidose é a combinação de dados clínicos, marcadores sorológicos e resultados de função pulmonar e de exames de imagem, tanto na sarcoidose pulmonar como na extrapulmonar (conforme a necessidade de cada caso).(3) Prognóstico e tratamento A mortalidade geral da sarcoidose varia de 1-5% e ocorre usualmente por causa respiratória, cardíaca ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com sarcoidose pulmonar fibrosante apresentam sobrevida significativamente menor em relação à população geral, sendo que, em 75% dos casos, as mortes estão diretamente associadas a causas respiratórias. Quadro 1 - Protocolo de avaliação dos pacientes com diagnóstico recente de sarcoidose.a História: sintomas, exposição ocupacional e ambiental Exame físico detalhado Radiografia simples e TCAR do tórax Função pulmonar: espirometria, DLCO e troca gasosa após exercício Hemograma completo Bioquímica sanguínea: cálcio sérico, enzimas hepáticas, ureia e creatinina Urina I Urina de 24 h: calciúria Imunoeletroforese de proteínas Avaliação cardíaca: ECG, Holter de 24 h e ecocardiograma Exame oftalmológico PPD aModificado de Statement on sarcoidosis.(3) 76 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 o tratamento na sarcoidose baseia-se na duração da doença, avaliação de sintomas, incapacidade funcional, estádio radiográfico e sítio de envolvimento sistêmico. Pacientes assintomáticos com sarcoidose estádio I, com ou sem eritema nodoso, e testes de função pulmonar normais não devem ser tratados. Indivíduos com sarcoidose em estádio II ou III, portadores de sintomas respiratórios e com alteração nos testes de função pulmonar respondem ao tratamento com corticosteroide sistêmico.(53,54) Corticosteroides Os corticosteroides são as drogas de escolha no tratamento da sarcoidose. Prednisona e prednisolona são as substâncias mais utilizadas. Antes da instituição terapêutica, devemos fazer algumas considerações: a sarcoidose possui altas taxas de remissões espontâneas; o corticosteroide tem o potencial de induzir recaídas; e o uso prolongado da medicação pode levar a sérios efeitos colaterais. Como a história natural da doença é bastante variável, é difícil predizer seu curso e prognóstico. A opção de observação antes de tratar deve ser considerada em muitos casos; entretanto, o envolvimento de órgãos vitais, como o acometimento ocular não responsivo a tratamento tópico, doença neurológica, doença miocárdica, hipercalcemia ou outro envolvimento orgânico significativo são indicações para tratamento, o qual não deve ser postergado. Os corticosteroides têm boa ação nas manifestações sintomáticas da enfermidade e também têm efeito a longo prazo, com melhora nos sintomas, na função pulmonar e nos achados radiográficos, especialmente nos estádios II e III, nos quais há melhora no prognóstico em cinco anos.(55,56) Uma meta-análise realizada em 2002 e posteriormente atualizada evidenciou benefícios do uso de corticosteroides na sarcoidose, apesar dos efeitos adversos frequentes.(57,58) Quanto ao envolvimento torácico, uma revisão sistemática concluiu que pacientes com sarcoidose estádio I, com ou sem eritema nodoso, nenhuma dispneia e função pulmonar normal (espirometria e medida da DLCO) não necessitam de tratamento com corticosteroides. Pacientes sintomáticos com lesões pulmonares em estádio II ou III e função pulmonar alterada respondem ao tratamento com corticosteroides orais. Pacientes com doença recente respondem melhor que aqueles com sarcoidose presente por mais de dois anos. No das extremidades inferiores) tem boa evolução em 80% dos casos. A uveíte anterior é também uma forma frequentemente autolimitada de doença ocular. Já a uveíte posterior ou a panuveíte se associam com doença crônica, às vezes refratária ao uso de corticosteroide. A sarcoidose neurológica e a sarcoidose cardíaca apresentam maior taxa de mortalidade (10-15%), indicando doença crônica e necessidade de tratamento contínuo. A hipercalcemia pode ter boa resposta com a instituição da terapêutica. Entretanto, quando persistente e acompanhada de hipercalciúria e nefrolitíase, associa-se com doença crônica, podendo evoluir para insuficiência renal.(3) A presença de dispneia moderada ou acentuada na apresentação inicial, presença de disfunção pulmonar na espirometria, especialmente obstrução ao fluxo aéreo, alteração da DLCO e fibrose pulmonar são indicativos de curso crônico e pior prognóstico.(51,52) Um estudo recente no Brasil identificou quatro fenótipos clínicos da sarcoidose através de análise fatorial: um fenótipo de doença aguda autolimitada e três relacionados a formas crônicas — fibrose pulmonar residual relevante (ocupando mais de um terço da área de um pulmão), limitação ao fluxo aéreo residual e recaída. A fibrose relevante foi mais comum naqueles indivíduos com menor CVF e estádios radiográficos mais avançados na apresentação inicial da doença; a limitação ao fluxo aéreo residual foi mais comum em pacientes com obstrução na espirometria inicial, correlacionando-se com doença crônica e fibrose pulmonar; a recaída foi mais frequente em casos com envolvimento extrapulmonar e pior grau de dispneia. Indivíduos que exibiram apresentação aguda da doença tiveram melhor prognóstico e menor probabilidade de evolução para fibrose pulmonar.(10) A definição de fenótipos clínicos é interessante, pois permite a identificação mais acurada de biomarcadores genéticos, imunológicos e patológicos, o que pode levar ao desenvolvimento de terapêuticas mais específicas, seguras e efetivas — uma perspectiva para indivíduos com formas crônicas recidivantes e dificuldade de desmame do corticosteroide. Existem várias estratégias terapêuticas na sarcoidose. As opções variam desde acompanhar o paciente sem tratamento, o uso de corticosteroides em suas diversas apresentações até o uso de agentes biológicos, agentes citotóxicos e imunomoduladores. Um guia para orientar Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 79 maior na sarcoidose cutânea crônica e papel menos relevante na sarcoidose pulmonar. Sua toxicidade parece ser dose-dependente e inclui sonolência, obstipação e neuropatia periférica. A medicação não deve ser prescrita para mulheres em idade fértil. A dose varia de 50-200 mg por via oral, à noite.(88,89) Agentes anti-TNF Os agentes que bloqueiam o TNF incluem etanercepte, antagonista dos receptores, e infliximabe e adalimumabe, que são anticorpos monoclonais. O etanercepte mostrou-se ineficaz na sarcoidose, e mais estudos são necessários com o adalimumabe.(90) O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico contra TNF-α. Estudos têm demonstrado benefícios com o uso do infliximabe na sarcoidose pulmonar crônica, com ganhos estatisticamente significantes de 2,5-6,0% na CVF, especialmente naqueles com menor CVF.(91,92) O infliximabe também tem sido relatado como efetivo no manejo de manifestações neurológicas, doença cutânea crônica, tal como lúpus pérnio, e doença ocular refratária.(76,81,93) A droga é utilizada na dose de 3-5 mg/kg, administrada por via intravenosa nas semanas 0, 2, 6, 12, 18 e 24. A eficácia é aparente, em geral, dentro de seis semanas do início do tratamento. Mesmo em pacientes com doença crônica, a melhora na radiografia simples e na TC pode ocorrer rapidamente. Entretanto, o recrudescimento da enfermidade ocorre em altas taxas (> 80%) com a interrupção da droga, sendo a metade nos três primeiros meses.(94) Existe um risco aumentado de desenvolvimento de tuberculose e de neoplasias com o uso de drogas anti-TNF.(95,96) Fatores associados com uma maior resposta à terapia anti-TNF são citados abaixo: • CVF baixa • Dispneia importante • Qualidade de vida prejudicada • Doença crônica • Doença extrapulmonar refratária Azatioprina A eficácia terapêutica da azatioprina na sarcoidose é variável, sendo observadas taxas de resposta de 18-100%.(97-99) A toxicidade é semelhante à do metotrexato, podendo ocorrer náuseas e leucopenia. Pacientes deficientes da enzima tiopurina metiltransferase, que metaboliza em 3-15% dos casos, sendo dose-dependentes e raramente graves. A hepatotoxicidade irreversível é a complicação mais preocupante. Fatores de risco incluem doença hepática pré-existente, diabetes mellitus, uso excessivo de álcool, obesidade, dose cumulativa acima de 5 g e insuficiência renal. A toxicidade hepática é dose- cumulativa, e o tratamento com metotrexato deve ser reavaliado após cada dose cumulativa de 1,0-1,5 g. O diagnóstico pode ser difícil pelo possível acometimento hepático pela sarcoidose. Nos casos nos quais não existe uma explicação alternativa para a elevação das transaminases, o metotrexato deve ser suspenso. Se houver recaída da enfermidade, uma biópsia hepática deve ser realizada para avaliar o uso seguro da droga.(82) O metotrexato pode causar efeitos sobre a medula óssea, de modo que hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, deve ser realizado a cada 4-8 semanas. Em indivíduos com sarcoidose tratados com metotrexato, lesões pulmonares secundárias ao uso desse fármaco não foram descritas. Antimaláricos Os antimaláricos são drogas anti-inflamatórias que agem através da inibição da liberação de citoquinas (TNF e outras) pelos macrófagos. O efeito na liberação de citoquinas é dose- dependente, de modo que as drogas têm mais atividade onde existe concentração aumentada, como ocorre na pele. Os antimaláricos são mais usados no tratamento da sarcoidose de pele e do pulmão. As drogas mais usadas são a cloroquina e a hidroxicloroquina, sendo a primeira ligeiramente mais efetiva e a segunda menos tóxica. Na sarcoidose pulmonar, o uso de antimaláricos tanto mostrou resposta favorável quanto nula.(86,87) As lesões cutâneas crônicas geralmente retornam com a suspensão da droga. A toxicidade ocular é mais frequente com o uso da cloroquina e com a utilização de doses mais elevadas, devendo ser monitorada a cada seis meses. As doses habituais prescritas variam de 250-500 mg/ dia para a cloroquina (4 mg/kg) e de 200-400 mg/dia para a hidroxicloroquina (6,5 mg/kg). Talidomida A talidomida possui atividade anti-TNF e contra outras citoquinas, apresentando efetividade 80 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 Recomendações • O diagnóstico de sarcoidose é determinado pela associação de critérios clínicos, radiológicos e/ou histológicos (1A). • Em algumas situações, o diagnóstico pode ser aceito sem a necessidade de confirmação tecidual (1C). • Todo paciente com diagnóstico recente de sarcoidose deve ser avaliado por um oftalmologista experiente (1C). • Na época do diagnóstico de sarcoidose, todos os pacientes devem ser avaliados com ECG, Holter de 24 h e ecocardiograma. Em algumas situações específicas, RNM ou PET cardíaco também devem ser realizados (1C). • Na avaliação inicial de todos os pacientes, a função pulmonar completa e a medida da troca gasosa após o exercício devem ser realizadas (1B). • Muitos pacientes com sarcoidose não necessitam de tratamento, como naqueles com doença em estádio I, com ou sem eritema nodoso, evoluindo com resolução espontânea da doença (1A). • Corticosteroide é a droga de escolha nos casos nos quais está indicado o tratamento da sarcoidose (1A). • Devem ser tratados os pacientes sintomáticos, que apresentam comprometimento sistêmico relevante (como neurológico, miocárdico ou hipercalcemia) ou comprometimento pulmonar, disfunção pulmonar significativa ou progressão da doença após um período de observação (1A). • Corticosteroides inalatórios podem ser considerados quando houver tosse proeminente, hiper-reatividade brônquica e/ou obstrução ao fluxo aéreo (2C). • O metotrexato é a medicação de segunda escolha em pacientes com falha de tratamento ou efeitos colaterais significativos aos corticosteroides (1C). • Alguns fármacos têm um efeito significativo sobre a sarcoidose de pele (antimaláricos e talidomida) e devem ser indicados em casos selecionados (1B). • Antagonistas do TNF-α podem ser indicados em casos de sarcoidose pulmonar grave ou em casos com comprometimento extrapulmonar grave, sem resposta a outros tratamentos (1B). a azatioprina, podem ter neutropenia grave após o uso desse fármaco. Deve-se iniciar o tratamento com doses de 50 mg/dia, elevando-se 2,5 mg/ kg a cada duas semanas, até a dose máxima de 200 mg/dia. O hemograma deve ser monitorado como rotina, principalmente após cada incremento da dose. Leflunomida Na sarcoidose, a leflunomida tem eficácia semelhante ao metotrexato, com menor taxa de toxicidade pulmonar.(100) Como na artrite reumatoide, a leflunomida possui ação sinérgica com o metotrexato, e os dois fármacos podem ser associados. A dose usual de leflunomida é de 20 mg/dia. Testes de função hepática devem ser realizados a cada 2-3 meses. Existem poucos relatos do uso da leflunomida na sarcoidose.(100,101) Em uma série, a droga foi efetiva em 25 de 32 pacientes tratados.(101) A taxa de resposta da doença ocular e pulmonar foi semelhante: 82% e 75%, respectivamente. Em 15 pacientes de um estudo, a leflunomida foi associada ao metotrexato,(101) sendo que 12 dos 15 (80%) responderam a essa combinação, após falha com o uso isolado do metotrexato. Ciclofosfamida Este potente agente citotóxico pode ser efetivo no tratamento da neurossarcoidose refratária, especialmente em forma de pulsoterapia, o que reduz a sua toxicidade.(102) Complicações maiores incluem neutropenia, náuseas, cistite hemorrágica e risco aumentado de neoplasias. Gravidez Talidomida, metotrexato e infliximabe são contraindicados na gravidez. O metotrexato deve ser suspenso seis meses antes da data da gravidez planejada. Prednisona e azatioprina podem ser continuadas. Fadiga A fadiga é uma queixa comum na sarcoidose. Um estudo duplo-cego cruzado com o uso de metilfenidato em pacientes com sarcoidose mostrou uma redução significativa da fadiga. (103) O mesmo grupo relatou efeito semelhante com a modafinila.(104) Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 81 18. Nunes H, Brillet PY, Valeyre D, Brauner MW, Wells AU. Imaging in sarcoidosis. 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Essa designação é discutível, pois a patogenia é distinta, visto que a resposta imunológica não é desencadeada por via inalatória. Na história clínica, é importante avaliar se o paciente é fumante. O tabagismo exerce uma função protetora contra o desenvolvimento de PH. Menos de 5% dos portadores de PH são fumantes ativos no momento do diagnóstico. A nicotina exerce um aparente efeito anti-inflamatório e imunossupressor.(4,5) Por outro lado, a doença em pacientes tabagistas parece ter um curso clínico mais insidioso, sem episódios de sintomas recorrentes e com pior prognóstico.(6) Diagnóstico A apresentação clínica pode ser aguda, subaguda ou crônica, de acordo com as características biológicas do agente inalado, a intensidade e a frequência da exposição, a intensidade da resposta imunológica do paciente e as sequelas da reação inflamatória. A forma aguda é semelhante a um quadro gripal. Os sintomas se iniciam 4-8 h após a exposição em indivíduos sensibilizados e incluem febre, mialgia, cefaleia, mal-estar, tosse e dispneia. Pode haver recuperação espontânea, mas os episódios podem ser recorrentes sempre que o antígeno é inalado. Essa forma pode resultar em um diagnóstico equivocado de pneumonias de repetição se a história ambiental/ocupacional não for detalhada. Ao exame físico, estertores bilaterais podem ser detectados. Os achados laboratoriais são de pouco auxílio. A prova de função pulmonar usualmente revela distúrbio restritivo, com DLCO reduzida e hipoxemia à gasometria arterial. Os achados radiológicos têm correlação pobre com a intensidade dos sintomas, assim como com as alterações funcionais e de troca gasosa. Frequentemente, é observada uma dissociação clínico-radiológica. Observam-se relevantes repercussões na função pulmonar, apesar de achados radiológicos tênues ou mesmo alterações radiológicas inexistentes.(7,8) O achado tomográfico mais comum são as opacidades em vidro despolido (até 75% dos casos). Nódulos centrolobulares mal definidos, difusos e simetricamente distribuídos, correlacionando-se com a presença de granulomas e bronquiolite, são característicos e devem sugerir o diagnóstico de PH.(8) A forma subaguda resulta de uma exposição menos intensa, mas contínua, a antígenos inalados, usualmente no ambiente doméstico, como exposição a pássaros e a mofo. Os principais sintomas são dispneia aos esforços, fadiga, tosse com expectoração mucoide, anorexia, mal-estar e perda de peso. A TCAR mostra nódulos centrolobulares esparsos, opacidades em vidro despolido e aprisionamento aéreo lobular (melhor evidenciado em expiração). Opacidades em vidro fosco e nódulos usualmente indicam lesões reversíveis. A extensão do aprisionamento aéreo se correlaciona diretamente com o volume residual, expressão da bronquiolite, enquanto a extensão das áreas de vidro fosco se correlacionam diretamente com a CVF e com a extensão da pneumonia intersticial.(8) Na forma crônica, o principal sintoma é dispneia ao exercício. O baqueteamento digital pode ser encontrado e sugere progressão da doença, mesmo afastada a exposição.(9) Na TCAR, os achados podem ser superponíveis aos encontrados na fibrose pulmonar idiopática (FPI) — distorção parenquimatosa, bronquiolectasias ou bronquiectasias de tração e faveolamento —, mas a possibilidade de PH deve ser considerada na presença dos seguintes aspectos(10): 1. Exposição ambiental de interesse: em pacientes com exposição relevante, o diagnóstico de FPI não pode ser feito, Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 85 • Focos de bronquiolite obliterante Achados altamente sugestivos são representados por pneumonia intersticial crônica associada a granulomas e/ou histiócitos epitelioides, mas sem bronquiolite obliterante. A pneumonia em organização (PO) e a bronquiolite constritiva podem ser manifestações isoladas de PH.(14,15) Embora áreas de PO façam parte de muitos casos de PH, ocasionalmente o padrão de PO pode ser observado isoladamente. Na presença de exposição relevante, o diagnóstico de PO criptogênica não deve ser aceito por achados da biópsia transbrônquica. O achado de pneumonia intersticial não específica (PINE), especialmente com bronquiolite obliterante e/ou predominância peribronquiolar, deve ser aceito como diagnóstico na presença de exposição relevante.(16) A PINE é a forma de apresentação histológica em aproximadamente 20% dos casos. Uma forma de pneumonia intersticial com infiltrado inflamatório crônico bronquiolocêntrico com áreas de fibrose e plugs de tecido fibromixoide no lúmen de vias aéreas foi descrito mais recentemente. Esse padrão histológico de pneumonia intersticial bronquiolocêntrica é compatível com PH.(17,18) A PIU, associada a áreas de bronquiolocentricidade, também pode ser compatível com PH. Nas fases agudas e em quadros crônicos, também são descritas exacerbações com dano alveolar difuso (DAD).(19) Em relação a LBA, os achados variam com o estágio da doença, agentes desencadeantes e tempo de cessação da exposição.(20-22) Depois de 48 h de exposição, o quadro característico de linfocitose (tipicamente, 40-80%) é observado. (16) A linfocitose, usualmente acima de 30%, especialmente se associada ao aumento de granulócitos, aumenta a probabilidade do diagnóstico.(23) A relação CD4/CD8 é variável. (23,24) Um acúmulo preferencial de linfócitos CD8 é observado em não fumantes com formas agudas e subagudas de PH, enquanto, em fumantes ou em portadores de formas crônicas ou fibróticas, há um predomínio de CD4. A presença de mastócitos e plasmócitos reforça o diagnóstico. Nenhum estudo avaliou o valor diagnóstico da LBA em adição aos achados de exposição e TCAR. A maioria dos pacientes com PH tem anticorpos demonstráveis (tipicamente IgG, mas também IgM e IgA) ao agente desencadeante. O problema mesmo que a biópsia revele pneumonia intersticial usual (PIU). Entretanto, a biópsia pode sugerir PH ao revelar outros achados histológicos (ver abaixo). 2. Grasnidos à ausculta (squawks), que são sons musicais breves teleinspiratórios, indicativos de bronquiolite. 3. Acometimento preferencial de lobos superiores ou em terços médios (embora a PH também possa predominar em lobos inferiores e imitar perfeitamente a FPI, com faveolamento subpleural). 4. Achados associados de nódulos centrolobulares, áreas de vidro despolido fora das áreas de fibrose ou diversas áreas de aprisionamento aéreo lobular. 5. Faveolamento não apenas subpleural. O faveolamento é observado na forma crônica em 50% dos casos. 6. Fibrose peribrônquica ou padrão em vidro fosco peribrônquico. A classificação clássica da PH (aguda, subaguda e crônica) tem sido debatida, principalmente pela dificuldade maior em se classificar a forma subaguda. A forma subaguda deveria ser classificada como aguda, enquanto a forma crônica seria caracterizada pelos pacientes que apresentassem baqueteamento digital, estertores inspiratórios, distúrbio ventilatório restritivo, hipoxemia e achados de fibrose observados à TCAR.(11) Os achados funcionais na PH são os usualmente observados nas doenças pulmonares difusas — restrição, hipoxemia que se acentua com o exercício, hipocapnia e redução da DLCO. Entretanto, a DLCO normal não exclui o diagnóstico. A hiper-reatividade brônquica, expressa por história de sibilância, é demonstrada em vários casos.(12) Nas fases aguda ou subaguda com exacerbação, pode-se afastar o paciente do ambiente suspeito e realizar testes de função pulmonar, DLCO e gasometria arterial e, a seguir, submetê-lo a nova exposição. A demonstração de piora funcional significativa corrobora o diagnóstico. A tríade de achados histológicos abaixo pode ser considerada diagnóstica dessa entidade, mesmo na ausência de uma exposição conhecida(13): • Pneumonia intersticial crônica temporalmente uniforme com predomínio peribronquiolar • Granulomas não necróticos e/ou acúmulo de histiócitos epitelioides 86 Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia J Bras Pneumol. 2012;38(supl.2):S1-S133 de DPI através de pesquisas para doenças do tecido conjuntivo, refluxo gastroesofágico, pneumoconioses e efeitos de drogas. Após a avaliação clínica, a TCAR deve ser avaliada e, se ela for sugestiva de PH (Quadro 1), podemos firmar o diagnóstico em duas situações: na presença de linfocitose no lavado broncoalveolar ou nos casos em que a reexposição determina piora clínica ou quando ocorre melhora após o afastamento da exposição. Se a TCAR não for sugestiva e/ou não for observada linfocitose no lavado, a biópsia pulmonar está indicada (iniciar com biópsia transbrônquica naqueles pacientes sem sinais de fibrose bem definida por TCAR). O diagnóstico patológico definitivo de PH é baseado na presença da tríade histológica clássica, descrita acima.(13) Sugerimos que, nos casos em que outros padrões histológicos de pneumonia intersticial compatíveis com PH são encontrados (PIU, PO, DAD, PINE, pneumonia intersticial bronquiolocêntrica ou mesmo bronquiolite constritiva), na presença de correlação clínica, laboratorial (sempre que possível) e radiológica sugestiva de PH, o diagnóstico sempre deve ser considerado provável.(31) Nos casos em que a presença de granulomas ou de células gigantes está associada a outro padrão histológico de pneumonia intersticial, deve-se sugerir o diagnóstico de PH, especialmente na presença de exposição relevante. Tratamento O afastamento do antígeno vai ser a chave para o tratamento. Na forma aguda, apenas a retirada da exposição pode ser suficiente para a resolução da doença. Nos casos crônicos, a central é a capacidade do teste para detectar anticorpos no soro de pacientes com PH.(1,25) Critérios diagnósticos Os critérios diagnósticos para PH estão demonstrados no Quadro 1. A PH é pouco diagnosticada por diversas razões. O levantamento da história ocupacional e ambiental não é feito rotineiramente em pacientes com queixas respiratórias; os sinais e sintomas são inespecíficos; e a radiografia e mesmo a TCAR e os testes de função pulmonar podem ser normais. Não existem critérios diagnósticos para a doença subaguda e crônica que sejam aceitos universalmente.(26-29) Um estudo sugeriu que, na presença de exposição a um agente potencial, a presença de anticorpos precipitantes, episódios recorrentes de sintomas, estertores inspiratórios ao exame físico, sintomas após 4-8 h da exposição e perda de peso são preditivos para o diagnóstico.(30) Quando todos esses critérios estavam presentes, o valor preditivo positivo foi de 98%. Naquele estudo, entretanto, utilizou-se como padrão ouro os achados de LBA e de tomografia, associados à exposição, o que resulta em um raciocínio diagnóstico circular. Os achados de biópsia não foram considerados.(30) Sugerimos, a seguir, um roteiro diagnóstico na investigação de um possível quadro de PH. Na suspeita clínica, funcional e tomográfica de doença pulmonar intersticial (DPI), deve-se realizar a pesquisa de uma exposição conhecida como causa de PH e/ou realizar a dosagem de anticorpos séricos específicos, se disponível. Na avaliação inicial, sempre excluir outras causas Quadro 1 - Critérios para diagnóstico de pneumonite de hipersensibilidade. • Sintomas + exposição conhecida • Ausência de tabagismo (diferenciar bronquiolite respiratória associada a doença pulmonar intersticial) • Anticorpos IgG específicos positivos • Sintomas recorrentes com reexposição • TCAR sugestiva: ■ Combinação de pelo menos dois dos três achados (associados ou não a sinais indicativos de fibrose): • Padrão em mosaico e/ou aprisionamento aéreo na expiração • Opacidades em vidro fosco • Nódulos centrolobulares mal definidos ■ Nódulos centrolobulares mal definidos difusamente • Lavado broncoalveolar: linfocitose acima de 30% • Biópsia pulmonar: ■ Tríade histológica clássica, com granulomas e/ou células gigantes peribronquiolares ■ PINE, PIU, DAD, PO, pneumonia intersticial bronquiolocêntrica ou bronquiolite constritiva