Cap 33- Filosofía y práctica de la síntesis orgánica parte II

Cap 33- Filosofía y práctica de la síntesis orgánica parte II

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CAPÍTULO 3

Filosofía y práctica de la síntesis orgánica. Parte I

En el capítulo 2 examinamos brevemente cómo el química orgánico realiza la síntesis de un compuesto partiendo de otro, por medio de una serie de reacciones

consecutivas, es decir una síntesis en varias etapas. En este capítulo trataremos del tema con más detalle y discutiremos la utilización de esquemas sintéticos adi- cionales más complicados.

3 .1 Elaboración de cadenas carbonadas utilizando intermedios carbaniónicos. Alquilación de carbaniones

En la construcción de moléculas orgánicas grandes a partir de otras más pequeñas el paso crítico implica generalmente la creación de un enlace carbono-carbono .

Aunque se conocen muchas reacciones en las que se forman enlaces carbonocarbono por medio de radicales libres, carbenos o iones carbonio intermedios, no hay duda que las reacciones más útiles para este propósito son las que hacen intervenir carbaniones o intermedios carbaniónicos. Subdividiremos la discusión considerando las reacciones en las que la formación del enlace carbono-carbono implica (1) desplazamiento de halógeno (o de otro grupo saliente) por un carbanión, (2) adición de un carbanión a un grupo carbonilo, y (3) adición de un carbanión a un enlace doble carbono-carbono activado. Los procesos esenciales son:

1250 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica. Parte I

La sal sódica de un acetileno terminal se obtiene fácilmente por reacción del acetileno con amiduro sódico en el seno de amoníaco líquido; por este método se prepara incluso la sal monosódica del mismo acetileno (se requiere un exceso de acetileno gaseoso). Estas sales son buenos nucleófilos y reaccionan con los halo- genuros de alquilo (o mejor aún con los esteres sulfónicos) dando el correspondiente alquino alquilado. Finalmente el triple enlace del producto puede some- terse a otras reacciones como reducciones o hidrataciones.

HC=-CH -i HCmC-Na+R> HC=C-R

1 NaNH,

R'-CH2CH2-RF-R'-C=-C-R4R-xNa+C=-C-R R ~ R-C=-C-R --~ R-CHICO-R

Ejemplo 1 Convertir el estireno en pentilbenceno.

Para efectuar la transformación será necesario unir un grupo n-pro- pilo al carbono terminal del estireno, lo que no puede hacerse directamente pero sí previa conversión del estireno en fenilacetileno por adición de bromo y tratamiento con una base fuerte. La sal sódica del fenilacetileno reacciona con bromuro de n-propilo dando el 1-fenil-l-pentino que, por reducción catalítica se convierte con buen rendimiento en pentilbenceno .

1 CH,CH,CH,Br

Ejemplo 2

Proyectar una síntesis de la 2,7-dimetil-4-octanona a partir de productos que no tengan más de cuatro átomos de carbono.

CH3CHCH2000H2CH2CHCH3

Una disección mental de la molécula deseada en sus unidades más sencillas con cuatro o menos átomos de carbono, muestra que debe con- siderarse como una estructura del tipo R--000H2-R, en la que R son grupos isobutilo. Dicha estructura resulta de la hidratación del alquino simétrico R-C=C-R, que se prepara fácilmente en varios pasos a partir del acetileno y de dos equivalentes del tosilato del alcohol R-OH.

Obsérvese que la hidratación de un alquino asimétrico R-C =- C- R', no tiene generalmente utilidad sintética puesto que se forma una mezcla de cetonas R-CH2 CO- R' y R-000HZR'; la excepción de esta regla la constituye la hidratación de un alquino terminal, R-C-CH, a metil

(CH3)2CHCH2OH -+ (CH3)2CHCH2OTsHc-c-na (CH3)2CHCH2C=--CH

CHa)zCHCHz-C==-C-CHzCH(CH 3)z

4cH,>,cxcH,oTs

La base teórica de los dos clásicos esquemas de síntesis conocidos como síntesis malónica y síntesis acetilacética(secciones 23.4 y 23.3) reposa en la esta- bilización por resonancia de un carbanión con uno o más grupos carbonilos adyacentes. Las materias primas en estas síntesis son el malonato de dietilo (ester malónico) y el acetilacetato de etilo (ester acetoacético o acetilacético), cuyos métodos de obtención figuran en el capítulo 23; ambos son hoy día productos co- merciales de bajo precio.

En la síntesis malónica, el malonato de dietilo se convierte en su sal sódica por acción del etóxido sódico, y se le hace reaccionar después con un halogenuro de alquilo (o un ester sulfónico) capaz de originar reacciones normales SN2. El ester alquilmalónico que se obtiene, se hidroliza en medio básico rindiendo un ácido alquilmalónico, que por calefacción a 150° o por ebullición con ácido sul-

1252 Filosofía y prácticadelasíntesis orgánica. Parte I fúrico da un ácido alquilacético. Como el ester alquilmalónico formado inicialmente también puede dar una sal sódica, se le puede transformar en un ester dialquilmalónico y por consiguiente en un ácido dialquilacético. Obsérvese en el siguiente esquema general que el ester malónico inicial actúa como fuente de una unidad de ácido acético en el producto final.

EtOOC-CH2000Et NaOC,H,

Na' -CH(000C2H5)2

R' l R -X

R-CH(COOH)2

R CH2000H

Ejemplo 3 Sintetizar ácido hexanoico por síntesis malónica.

Si mentalmente aislamos una unidad de ácido acético del ácido hexanoico podemos escribir el ácido hexanoico en la forma n-C4H9-

-CH2000OH, que nos sugiere el empleo como materias primas de sín- tesis del ester malónico y del bromuro de n-butilo. La reacción de la sal sódica del ester malónico con el bromuro de n-butilo da el n-butilmalo- nato de dietilo, cuya hidrólisis conduce al ácidon-butilmalónico,que se descarboxila en presencia de ácido sulfúrico acuoso en caliente con producción de ácido hexanoico.

CH3CH2CH2CH2CH2000H - CH3CH2CH2CH2CH(COOH)2

Ejemplo 4

Sintetizar el 2-etil-l-butanol a partir de ester malónico y otros compuestos con cuatro átomos de carbono o menos.

El problema se resuelve pensando que la unidad estructural

CH-COOH, ya que se puede obtener a partir de ella por reducción con hidruro de aluminio y litio. El ácido es el producto de descarboxilación del ácido malónico disustituido R2C(COOH)2, que puede obtenerse partiendo del halogenuro R-X. En el caso particular que consideramos la alquilación con yoduro de etilo de la sal sódica del ester malónico conduce al etilmalonato de dietilo, que todavía contiene un hidrógeno ácido y puede convertirse en su sal sódica con etóxido sódico. Por tratamiento con un segundo equivalente de yoduro de etilo se obtiene el dietilmalonato de dietilo, que por hidrólisis y des- carboxilación da el ácido dietilacético. El alcohol deseado se obtiene por reducción de este ácido con hidruro de aluminio y litio.

CHzCOOCzHs

Na +-CH(COOCzHs)z

Na+C H -C COOC H)z calor CH2CH3

(C2H5)2CH-COOH - CH3CH2CH-CH2OH

En la síntesis acetilacética, el acetoacetato de etilo se convierte en su sal sódica por acción del etóxido sódico. Por reacción de la sal sódica con un halogenuro de alquilo (capaz de dar una reacciónSN2)se obtiene un alquilacetoacetato de etilo cuya hidrólisis con álcali diluido frío da una solución de la sal sódica de un ácido alquilacetoacético. Al acidificar la disolución se obtiene el ácido alquil- acetoacético libre, que por calefacción moderada se descarboxila dando una cetona. El ester monoalquilado puede alquilarse una segunda vez como ocurría en la síntesis malónica. En el esquema general puede observarse que el ester acetilacético inicial actúa como fuente de la unidad de acetona que aparece en el pro- ducto final.

. Parte I

CH3000H2-COOC2H5 xa0 H', CH3000HCOOC2H5 Na*

CH3CO-C-COOC2H5

Ejemplo 5

R l

CH3COCH .`

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