GLICOCORTICOIDES

GLICOCORTICOIDES

Marcelo A. Cabral 1

O emprego dos glicocorticóides na terapêutica deve-se principalmente ao fato destes apresentarem poderosos efeitos antinflamatórios e imunossupressores. Eles inibem manifestações tanto iniciais quanto tardias da inflamação, isto é, não apenas a vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais, mas também os estágios posteriores de cicatrização e reparo de feridas e reações proliferativas observadas na inflamação crônica.

Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de reações inflamatórias, sejam elas causadas por patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por respostas imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas na hipersensibilidade ou na doença auto-imune.

Quando usados clinicamente para suprimir a rejeição de enxertos, os glicocorticóides suprimem o desencadeamento e a produção de uma nova resposta imune com mais eficiência do que uma reposta já estabelecida, na qual já ocorreu proliferação clonal.

Os fármacos glicocorticóides, de uma maneira geral, apresentam vários efeitos adversos, uma vez que eles interferem no metabolismo geral do organismo. Estes compostos são capazes de reduzir a captação e utilização da glicose e aumentar a gliconeogênese, desencadeando glicemia de rebote, com conseqüente glicosúria, além de aumentar o catabolismo e reduzir o anabolismo protéico.

O principal estímulo fisiológico para a síntese e liberação dos glicocorticóides endógenos é a presença de corticotropina (ACTH) secretada pela glândula adeno-hipófise.

Principais drogas glicocorticóides:

De ação curta (8 a 12 horas): cortizona e hidrocortizona; De ação intermediária (12 a 36 horas): predinisona, prednisolona e metilprednisolona; De longa ação (36 a 72 horas): dexametasona, betametasona, fluticasona e mometasona.

A potência dos GC é avaliada pela sua afinidade aos receptores citoplasmáticos e pela duração de ação. Neste sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior potência antinflamatória (tanto é são administradas em doses menores em relação aos demais GC).

Ações metabólicas dos glicocorticóides:

- Sobre os carboidratos: os glicocorticóides produzem redução da captação e utilização da glicose e aumento da gliconeogênese, resultando em hiperglicemia;

- Sobre as proteínas: produzem aumento do catabolismo e redução do anabolismo com perda de massa muscular.

- Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura (Sindrome de Cushing: caracterizada pela presença de corcova de búfalo, hipertensão, pele fina, braços e pernas finos devido atrofia muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas, aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrização deficiente das feridas).

Síndrome de Cushing:

- Sobre os íons: reduzem a absorção de Ca+ e aumentam a excreção de Ca+ ocasionando um balanço negativo de cálcio com perda desse íons nos ossos – osteoporose. O aumento de glicocorticóides produz ação mineralcorticóide o que significa retenção de sódio e excreção de K+ resultando em hipertensão e edema periférico.

Ações reguladoras dos glicocorticóides:

- Sobre o hipotálamo: ação de retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos;

- Sobre os eventos musculares: vasodilatação reduzida e diminuição de exsudação de líquidos;

- Sobre os eventos celulares: redução do influxo e da atividade dos leucócitos, redução da atividade das células mononucleares; diminuição da expansão clonal das células Th. Redução da função dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos o que significa osteoporose.

- Sobre os mediadores inflamatórios: diminuição na produção e ação das citocinas, diminuição da produção de eicosanóides

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(prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos), diminuição da produção de IgG, diminuição dos componentes do complemento no sangue. Menor produção de histamina.

Efeitos globais dos glicocorticóides: redução da inflamação crônica e nas reações auto-imunes; entretanto, ocorre também deteriorização da cicatrização e diminuição nos aspectos protetores da resposta inflamatória.

Os glicocorticóides agem em todas as fases da inflamação e afetam todos os tipos de reação inflamatória. São indicados no tratamento da Doença de Addison, terapia antinflamatória ou imunossupressora (asma, hipersensibilidade, artrite, enxertos, transplantes e dermatite), doenças neoplásicas, e ainda na terapia de reposição em pacientes com deficiência da supra-renal e renal.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides:

O glicocorticóide cruza a membrana citoplamática por difusão passiva, se liga ao receptor intracelular que sofre, então, uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o DNA. Em seguida, o complexo GC-receptor forma dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão e a indução de genes específicos responsáveis pela síntese de proteínas envolvidas na inflamação (COX-2, citocinas, NOS, lipocortina-1).

Em outras palavras, os glicocorticóides interagem com receptores intracelulares; os complexos esteróides-receptor resultantes formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com o DNA. Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como antiinflamatório pois inibe a fosfolipase A2 que é a responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido arquidônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a síntese de outras substâncias tais como a COX-2, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1, interleucina-4, as citocinas e NOS.

Efeitos indesejáveis dos glicocorticóides:

Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou imunossupressores (caso em que todas as ações metabólicas tornam-se indesejáveis), mas não habitualmente com terapia de reposição. Os mais importantes são: supressão da resposta à infecção; supressão da síntese de glicocorticoídes endógenos (atrofia da supra-renal); ações metabólicas; osteoporose; Síndrome de Cushing iatrogênica; catarata; hipertensão; hipertensão craniana e equimoses.

A interrupção abrupta do tratamento com glicocorticóides pode resultar em insuficiência supra-renal aguda (Síndrome de Addison iatrogênica), visto que o hipotálamo e a hipófise necessitam de várias semanas a meses para o restabelecimento da produção adequada de hormônio adeno-corticotrófico (ACTH). Durante esse período, a doença subjacente pode agravar-se, devido à desinibição do sistema imune. Para impedir estas últimas complicações, a dose de glicocorticóides deve ser reduzida lentamente no processo de interrupção do tratamento.

Referências Bibliográficas

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