FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

Marcelo A. Cabral 1

6) FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, receptores para insulina inadequados ou defeituosos, ou produção de insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa exercer sua ação. Uma pessoa com diabetes não-controlado é incapaz de transportar glicose para as células adiposas e musculares; em conseqüência disso, as células entram em inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas.

O diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica das células beta pancreáticas em indivíduos geneticamente suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. O diabetes mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de insulina, pela resistência à insulina nos tecidos alvos ou pela dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.

O diagnóstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais clínicos da doença (polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva) níveis sanguíneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas ao acaso da glicose plasmática (> 200 mg/dL) e resultados do teste de tolerância à glicose (resultado maior de 200 mg/dL quando ingeridos 75g de glicose). Um nível de glicose em jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerância com valores entre 140 a 200 mg, são significativos, sendo definidos como distúrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o valor normal para a glicemia em jejum é de menor que 100 mg/dL.

As três principais complicações agudas do diabetes são a cetoacidose diabética (CAD), síndrome hiperglicêmica hiperosmolar não-cetótica (HHNC) e hipoglicemia. As complicações crônicas do diabetes consistem em neuropatias, distúrbios da microcirculação (neuropatias, nefropatias e retinopatias), complicações macrovasculares e úlceras do pé.

Há duas categorias de drogas antidiabéticas: a insulina e as medicações orais.

1) Insulina: a insulina é um hormônio essencialmente anabolizante (de síntese), propicia a utilização periférica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenólise e a neoglicogênese hepáticas e aumenta as sínteses protéica e lipídica. A insulina humana é de escolha para o controle crônico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou antidiabéticos orais. A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberação da insulina se dá da seguinte forma: - a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana das células beta, sendo transportada para o interior dessas células; - o metabolismo da glicose ocorre no interior da célula beta e o ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de cálcio;

- o aumento da concentração intracelular de cálcio promove a exocitose da insulina que estava armazenada em vesículas. A insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos, estímulo vagal e outros açúcares; - a insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos. Os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido adiposo;

- após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede de fosforilação no interior das células e resulta em múltiplos efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose (particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com conseqüente aumento da captação de glicose; atividade da glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio; múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, a lipólise e a lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células;

Marcelo A. Cabral 2

Portanto, a insulina promove o armazenamento de gordura e de glicose no interior das células-alvos especializadas e influencia o crescimento celular e as funções metabólicas de uma ampla variedade de tecidos (músculos, fígado e tecido adiposo).

2) Antidiabéticos orais: os medicamentos para o diabetes agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pâncreas a fabricar insulina ou melhorando a ação da insulina, ao diminuir a resistência do corpo à sua ação.

2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estímulo da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Ligam-se a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio (fechamento da saída de K+) causa despolarização e ativação do canal de cálcio tipo L. O influxo de cálcio, por sua vez, estimula a fase 1 (rápida) de liberação de insulina.

Entre os secretagogos, temos o grupo das sulfoniluréias como exemplo a clorpropamida, glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros, medicamentos com os quais se tem uma longa experiência de utilização.

Mais recentemente, com a importância que tem sido dada ao controle da glicemia pós prandial, secretagogos de ação curta, como as meglitinidas (repaglinida e nateglinida), têm se destacado para o melhor controle da glicemia após as refeições, minimizando o problema de hiperinsulinização proporcionado pelas drogas de ação mais prolongadas.

2.2 - Diminuidores da resistência à insulina – tiazolidionas (glitazonas): a metformina é um antihiperglicêmico oral (diminui a produção de glicose hepática, não é hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito nãoinsulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produção de glicose hepática (gliconeogênese) e sua absorção intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade periférica à insulina e a utilização celular de glicose.

2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o inibidor de alfaglicosidade disponível no Brasil é a arcabose, o primeiro agente direcionado especificamente à hiperglicemia pós-prandial. Esse agente inibe a ação das glucosidases intestinais, limitando a quebra de oligossacarídeos em monossacarídeos, retardando a absorção da glicose e proporcionando uma menor excursão glicêmica pós-prandial.

2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando no aumento dos níveis de incretina. Com a inibição da DPP- 4, a vida média do GLP-1 (que é um dos tipos de incretinas produzidas pelo intestino) aumenta e a secreção de insulina no pâncreas fica estimulada. As incretinas são hormônios produzidos pelas células do aparelho digestório e ativam o funcionamento das células pancreáticas responsáveis pela produção da insulina e reduzem a produção exagerada de glucagom pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. Acredita-se que as incretinas desempenham papel na prevenção de mudanças estruturais que levam à morte das células beta, o que reduziria a progressão da disfunção do pâncreas.

2.5 - Incretinas (sintéticas): o fosfato de sitagliptina é uma forma sintética da própria incretina GLP-1. Atua imitando sua ação no organismo e não é substrato da DPP-4. A origem desse princípio ativo é inusitada: o composto foi sintetizado de uma substância derivada da saliva do Monstro de Gila.

Observação: o glucagom é utilizado no tratamento de emergência das reações hipoglicêmicas graves que ocorrem em pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fígado a liberar glicose na corrente sanguínea.

A disfunção progressiva das células beta é responsável pela deterioração do controle da glicemia em pacientes com diabetes tipo-2. O declínio é de aproximadamente 4% ao ano, independentemente do tratamento.

Marcelo A. Cabral 3

Referências Bibliográficas

Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

Comentários