FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

Marcelo A. Cabral 1

07) FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

Dislipidemia é a alteração nos níveis plasmáticos dos lipídeos, tais como o colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos. As lipoproteínas (que são complexos macromoleculares de lipídeos e proteínas) transportam os lipídeos e o colesterol através da corrente sanguínea. Esse tipo de sistema de transporte é essencial à vida, porém concentrações excessivas no plasma de uma importante classe de lipoproteínas, conhecida como lipoproteínas de baixa densidade – LDL, aumenta o risco de cardiopatia isquêmica e aterosclerose.

As lipoproteínas se dividem segundo as suas dimensões e densidades em: lipoproteína de alta densidade (HDL); lipoproteína de baixa densidade (LDL); lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As lipoproteínas de maior interesse são a LDL, que transporta o colesterol do fígado para os vasos sanguíneos e para o tecido adiposo e muscular; e a HDL que é responsável pelo transporte de colesterol dos tecidos periféricos de volta ao fígado.

As dislipidemias podem ser classificadas em primárias – que são geneticamente determinadas; e secundárias – que representam a conseqüência de outras condições, como o diabetes melito, alcoolismo, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, hipotireoidismo, hepatopatia e administração de drogas, como por exemplo antagonistas dos receptores betaadrenérgicos e diuréticos tiazídicos.

As dislipidemias primárias podem ser causadas por um aumento da produção da lipoproteína pelo fígado ou diminuição do catabolismo da VLDL, isto é, redução do processo de lipólise da lipoproteína, catalisado pela lípase. Pode ainda ser causada pela diminuição da síntese da lípase ou diminuição da sua atividade. O acúmulo de LDL no plasma resulta em hipercolesterolemia, devido a defeito no gene do receptor de LDL, diminuindo o catabolismo da lipoproteína pelo fígado.

As dislipidemias são um fator de risco para a aterosclerose, que é um processo dinâmico, evolutivo, a partir de dano endotelial de origem multifatorial, com características de reparação tecidual. A doença aterosclerótica é a principal causa de morte no Brasil. Na aterosclerose, os fatores de risco são capazes de lesar o endotélio vascular, causando disfunção endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expressão de moléculas de adesão que mediarão a entrada de monócitos em direção ao espaço intimal, que por sua vez englobarão lipoproteínas modificadas, originando células espumosas. Diferentes mediadores inflamatórios são liberados no espaço intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando finalmente à formação da placa aterosclerótica. As placas podem ser estáveis ou instáveis. O LDL-C é fator causal e independente de aterosclerose sobre o qual devemos agir para diminuir a morbidade e a mortalidade.

Classificação laboratorial das dislipidemias: a) hipercolesterolemia isolada – colesterol total (CT) maior que 240 mg/dL; e/ou LDL-C maior que 160 mg/dL; b) hipertriglicidemia isolada - triglicerídeo maior que 200 mg/dL; c) hiperlipidemia mista – colesterol total e triglicerídeo maiores que 240 e 200 mg/dL respectivamente; d) diminuição do HDL-C para menos que 40 mg/dL.

Tratamento farmacológico das dislipidemias

1) Inibidores da HMG-Coa redutase – Estatinas (sinvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina): Esses fármacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima chave na síntese do colesterol, levando à redução na síntese do colesterol hepático e ao aumento da expressão dos receptores da LDL na superfície do fígado. Consequentemente, haverá menor síntese das VLDL e LDL pelo fígado, além de aumentar a remoção dessas lipoproteínas. As vastatinas elevam também o HDL-C em 5 – 15% e reduzem os TG em 7 – 30%, podendo assim também ser utilizadas nas hipertrigliceridemias leves a moderadas.

Podem ocorrer níveis elevados das enzimas hepáticas em pacientes submetidos a terapia prolongada com lovastatina, sendo necessário monitorizar os resultados das provas de função hepática.

Principais efeitos adversos das estatinas: cefaléia, flatulência, dispepsia, dores musculares, prurido, e hepatotoxicidade. Estão conhtra-indicadas aos pacientes portadores de doenças hepáticas.

2) Resinas de ligação de ácidos biliares (colestiramina e colestipol): a colestiramina e o colestipol são resinas de troca aniônica, e são utilizadas para o tratamento da hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral, seqüestram ácidos biliares do intestino e impedem sua absorção e recirculação enterohepática. O resultado consiste em redução da absorção do colesterol exógeno e no aumento

Marcelo A. Cabral 2 do metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares no fígado. Este processo resulta em maior expressão dos receptores de LDL nos hepatócitos e, portanto, em aumento na remoção das LDL do sangue e redução das concentrações plasmáticas de LDL-C. Essas drogas são utilizadas em associação com uma estatina.

As resinas interferem na absorção das vitaminas lipossolúveis (A, D e K) e de certas drogas, como clorotiazida, digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser ingeridas pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina.

As resinas não devem ser usadas quando já houver hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situação. As resinas são as únicas drogas permitidas para crianças e adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente às medidas de restrição alimentar.

3)Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato,

genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato) são fármacos derivados do ácido fíbrico. Não se conhece ainda seu mecanismo exato de ação.

Eles estimulam a síntese de PPAR-alfa via ativação de um receptor nuclear de transcrição gênica (receptor PPAR - peroxisome proliferator activated receptor), a atividade de betaoxidação de lípideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a enzima lipase das lipoproteínas, destruindo os VLDL e libertando os lípidos para consumo nos músculos.

Os derivados de ácido fíbrico produzem um risco aumentado de sangramento quando administrados com um anticoagulante oral.

Principais efeitos adversos dos fibratos: efeitos gastrintestinais, diminuição da libido, fraqueza muscular, distúrbios do sono, alteração nos níveis das enzimas hepáticas e creatinina.

4) Ácido nicotínico - Niacina, acipimox

Inibe a atividade das lipases hormônio-sensíveis, diminuindo a liberação de ácidos graxos livres para o fígado e a síntese de VLDL; estimula a síntese e secreção de HDL e de apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDL- colesterol. A administração é VO e a eliminação é urinária. A tolerância é baixa devido seus para-efeitos: rubor facial, prurido, arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas hepáticas, da glicemia e da uricemia e raramente acantose nigricans.

É indicado na hipertrigliceridemia endógena, nas hiperlipidemias mistas e também na hipercolesterolemia isolada, como alternativa as vastatinas e fibratos.

5) Omega-3 Reduz a concentração plasmática de triglicerídeos, porém aumenta o colesterol, além de aumentar o tempo de sangramento.

6) Orlistat O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se covalentemente aos sítios catalíticos das lípases gástrica e pancreática. Com a inibição da lípase, a lipólise do triglecerídeo dietético é substancialmente reduzida e, como conseqüência, cerca de 30% dos triglicerídeos ingeridos são excretados inalterados nas fezes.

7) inibidores da absorção de colesterol - Ezetimibe

O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das micelas para os enterócitos através da inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína da borda em escova, denominada NPC1L1.

Em concentrações terapêuticas, o ezetimibe diminui em cerca de 50% a absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a absorção de triglicerídios ou de vitaminas lipossolúveis. O resultado final consiste na redução das concentrações plasmáticas de colesterol LDL. A redução da absorção de colesterol diminui o conteúdo de colesterol dos quilomicrons e, portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o fígado. No interior do fígado, o colesterol derivado dos remanescentes de quilomicrons contribui para o colesterol acondicionado nas partículas de VLDL. Por conseguinte, a inibição da absorção de colesterol diminui a sua incorporação em VLDL e também diminui as concentrações plasmáticas de colesterol LDL. Além disso, o conteúdo hepático diminuído de colesterol leva à supra-regulação do receptor de LDL, que também contribui para o mecanismo de redução das LDL por inibidores da absorção de colesterol.

O ezetimibe, em dose diária única, reduz as concetrações de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%, além de diminuir as concentrações de triglicerídios em cerca de 8% e eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A associação do ezetimibe com uma estatina aumenta em 15% a eficácia da terapêutica farmacológica, em relação à administração somente de estatinas.

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