RESUMO DE FARMACOLOGIA

Farmacodinâmica

  • Definição de Farmacocinética:

  • Relação entre administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de um fármaco

  • Em poucas palavras, é o que o corpo faz com a droga

  • Droga:

  • Conceito:

  • Toda e qualquer substância capaz de se ligar a um receptor específico e causar alterações fisiológicas no organismo ( resposta biológica )

  • Especificidade:

  • A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas

  • Nenhum droga é totalmente específica em sua ação, e altas concentrações de determinada droga pode gerar efeitos colaterais ( efeitos em locais não desejados )

  • Alvos de ação das drogas:

  • Canais iônicos

  • Receptores

  • Proteínas quinases

  • Reguladores da transcrição gênica

  • Agonista:

  • São substâncias capazes de se ligar a um receptor específico e provocar uma resposta biológica ( excitatória ou inibitória )

  • A potência de um agonista depende da afinidade da droga pelo receptor e da eficácia ( capacidade de, uma vez ligado, provocar resposta biológica )

  • Apresentam seletividade pelo estado ativado do receptor

  • Os agonistas podem ser:

  • Totais:

  • Substâncias capazes de produzir uma resposta biológica máxima

  • Possuem ótima eficácia

  • Parciais:

  • Substâncias que só são capazes de produzir uma resposta biológica sub-máxima, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis

  • Possuem eficácia intermediária

  • Antagonista:

  • São substâncias capazes de se ligar a um receptor

  • Tipos de antagonistas:

  • Competitivos:

  • Competem com outras drogas por um determinado receptor

  • Não competitivos:

  • Possuem afinidade individual por uma determinado receptor

  • Reversíveis:

  • Após ser cessada a administração e o efeito da droga, este se desloca do receptor, deixando-o livre para que outra droga se ligue

  • Irreversíveis:

  • Mesmo na presença de um agonista para competir pelo sítio de ligação do receptor, o antagonista não se desliga do receptor

  • EC50:

  • É a concentração da droga necessária para que se atinja 50% da resposta biológica máxima

  • KD ( constante de dissociação ):

  • É o valor que demonstra a afinidade da droga por um receptor, em relação à concentração da droga no organismo

  • Afinidade droga-receptor:

  • Quanto maior for o EC50 de uma droga, menor será a afinidade dela pelo receptor

  • Uma droga que apresente EC50 alto, não é aconselhável durante a prescrição da medicação

  • Ação das drogas :

  • Receptores:

  • As drogas que se ligam aos receptores podem ativá-los ou inativá-los, ou seja, abri-los ou fecha-los, respectivamente

  • Estas drogas podem ser:

  • Agonistas:

  • Os agonistas se ligam ao receptor, gerando uma resposta biológica

  • Pode agir no receptor de duas maneiras:

  • Ação direta:

  • Abertura/fechamento de canais iônicos

  • Mecanismo de transdução:

  • Ativação/inibição enzimática

  • Modulação dos canais iônicos

  • Transcrição do DNA

  • Antagonistas:

  • Não possuem efeito farmacológico, podendo também bloquear a ligação do agonista e reduzir seu ou bloquear sua ação

  • O mecanismo de transdução dos receptores são vários, sendo que um de destaque considerável é o acoplamento do receptor à proteína-G

  • Canais iônicos:

  • Poros na membrana por onde passam íons positivos ou negativos

  • As drogas que agem nos canais iônicos podem ser de dois tipos:

  • Moduladores:

  • Drogas que atuam aumentando ou diminuindo a abertura do canal iônico

  • Bloqueadores:

  • Drogas que bloqueiam a permeabilidade do canal

  • Enzimas:

  • As drogas que atuam em enzimas são de três tipos básicos:

  • Inibidor:

  • Agem inibindo a ação da enzima específica de uma reção, agindo, por exemplo, por alosterismo

  • Substrato falso:

  • A droga se liga à enzima, porém o metabólito formado não consegue desempenhar sua função

  • Pró-droga:

  • A droga inativa sofre a reação enzimática, tornando-se então ativa

  • Transportadores:

  • Transportam substâncias através das membranas celulares

  • As drogas que atuam nos transportadores são:

  • Transporte normal:

  • A droga, ao se ligar ao transportador, é internalizada

  • Inibidor:

  • A droga se liga ao transportador, bloqueando o sítio de ligação do ligante e/ou bloqueando o transportador por se ligar a um sítio que não o sítio de ligação do ligante

  • Substrato falso:

  • Não há internalização da droga, sendo que este composto se acumula no LEC

  • Classificação dos receptores:

  • Esta classificação é baseada em:

  • Critérios farmacológicos:

  • Qual o efeito das drogas ao se ligarem ao receptor

  • Afinidade dos receptores por tipos específicos de drogas

  • A análise da especificidade da ligação

  • As vias bioquímicas que são ativadas em respostas à ligação da droga ao receptor

  • Famílias de receptores :

  • Receptores ligados a canais ( ionotrópicos ):

  • A ligação da droga ao receptor promove abertura de canais iônicos

  • Dependendo do tipo de canal aberto, ocorre hiperpolarização ou despolarização da célula

  • Os efeitos celular são específicos para cada droga

  • Estes receptores tem ação em milissegundos

  • Receptores acoplados a proteína G ( metabotrópicos ) :

  • A ligação da droga ao receptor promove ativação da proteína G

  • O desprendimento do complexo alfa-GTP tem duas ações distintas:

  • Alteração da excitabilidade da célula, agindo sobre canais iônicos

  • Duas vias principais são controladas por estes receptores:

  • Ativação da adenilato ciclase, com aumento de AMPc

  • Este AMPc ativa proteínas quinases que estimulam:

  • Aumento de lipólise

  • Redução da síntese de glicogênio

  • Aumento da glicogenólise

  • Ativação de fosfolipase C/Trifosfato de inositol/Diacilglicerol:

  • Promove formação de dois mensageiros, o IP3 e o DAG, que possuem as seguintes ações:

  • IP3:

  • Aumento do cálcio citossólico, com efeitos biológicos diversos

  • DAG:

  • Ativação de quinases, com fosforilação de grande número e variedade de enzimas

  • Este tipo de receptor tem sua ação em segundos

  • Receptores ligados a proteínas quinases:

  • Estes receptores possuem um domínio extracelular para ligação do ligante, e um domínio intracelular que se liga a proteínas quinases quando o receptor está ocupado

  • Em geral, a transdução envolve fosforilação de resíduos de tirosina, que servem então como acptores de várias proteínas plasmáticas e permitindo o controle de várias funções celulares

  • Existem duas vias de ativação mais importantes, que são:

  • Via RAS/RAF/MAP quinase, quem é importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares

  • Via JAK/STAT que é ativada por várias citocinas, controlando a síntese e a liberação de vários mediadores da inflamação

  • Estes recptores tem sua ação em minutos

  • Receptores Nucleares:

  • São receptores ligados à transcrição de genes, ou seja, regulam a síntese protéica

  • Os ligantes incluem hormônios, vitamina D e ácido retinóico

  • Para que tenha efeito, o ligante deve ser internalizado

  • A ação envolve tanto ativação quanto a inibição de genes, sendo este fator dependente das características de cada ligante

  • Estes receptores tem sua ação em horas

  • Drogas que atuam nos receptores ligados a canais iônicos:

  • Anestésicos locais, anticonvulsivantes e antiarrítimicos:

  • Ambos agem promovendo bloqueio dos canais de sódio

  • Vasodilatadores:

  • Agem promovendo bloqueio dos canais de cálcio

  • Hipoglicemiantes:

  • Agem promovendo bloqueio dos canais de potássio

  • Mecanismo de transdução dos receptores acoplados a Proteína-G :

  • A proteína G é composta por três subunidades ( Alfa, Beta e Gama ), sendo que há uma molécula de GDP ligada ao complexo

  • Com a ocupação do receptor, a atividade fosforilativa da proteína é ativada, fosforilando então esta molécula de GDP a GTP

  • O complexo alfa-GTP se desprende então das outras subunidades, desempenhando várias funções no organismo, sendo a principal delas a ativação de segundos mensageiros

  • Estes segundos mensageiros ativam proteínas quinases específicas

  • Dependendo de qual segundo mensageiro é ativado, têm-se um tipo de proteína quinase ativada e, consequentemente, efeitos biológicos diversos

  • Ralação agonista x antagonista:

  • O antagonista pode agir de várias maneiras sobre a ação do agonista, sendo as princiapais delas:

  • Competição por um sítio de ligação, com redução da ação do agonista

  • Ocupação irreversível do sítio de ligação, bloqueando a ação do agonista

  • Em geral, quanto maior for a concentração de um antagonista, menor será o efeito do agonista

  • A interação entre drogas:

  • Quando administradas concomitantemente, as drogas podem interagir umas com as outras

  • Estas interações podem potencializar ou reduzir a eficácia das drogas:

  • Eficácia do antagonista:

  • A eficácia de um antagonista é zero, tendo em vista que ele não produz resposta biológica

Farmacocinética I

  • Um fármaco, quando administrado no organismo, passa pelas seguintes etapas:

  • Aborção  Biodisponibilidade  Distribuição  Metabolização  Excreção

  • Bio-disponibilidade oral:

  • Quando se administra um fármaco pela boca, este fármaco passa pelo TGI, sendo então absorvida em cerca de 1-3 horas

  • Este fármaco, porém, sofre ação de vários fatores que podem alterar a taxa de absorção, sendo eles:

  • Motilidade gastrintestinal

  • Fluxo sangûíneo esplâncnico

  • Tamanho da partícula e formulação

  • Fatores físico-químicos

  • Estes fatores podem reduzir a taxa de absorção

  • Ao ser absorvida, a droga passa pelo fígado, onde sofre efeito de primeira passagem, podendo ter seu efeito potencializado ou não

  • Após passar pelo fígado, a concentração da droga que atinge a circulação sistêmica determina qual é o grau de biodisponibilidade da droga

  • Esta biodisponibilidade pode ser total ou parcial

  • Total:

  • Toda a droga que foi administrada atinge a circulação sistêmica

  • Parcial:

  • Apenas uma parte da droga administrada atinge a circulação sistêmica

  • Transporte plasmático:

  • Após atingir a circulação sistêmica, a droga é conduzida até seu local de ação geralmente ligada a proteínas plasmáticas denominadas carreadores

  • Os principais carreadores plasmáticos são:

  • Albumina:

  • Principal carreador plasmático

  • Se liga principalmente a drogas ácidas

  • Alfa-glicoproteína:

  • Transporte principalmente drogas básicas

  • Beta-globulina:

  • Liga-se a drogas básicas, tendo sua ação em processos agudos de inflamação

  • Porém, para que a droga alcance o receptor e possa exercer sua função, ela deve estar livre, ou seja, desligada do carreador

  • Quando está livre no plasma ou no local de ação, a droga encontra-se no estado ionizado

  • Para atravessar a membrana plasmática, a droga deve estar no estado não-ionizado

  • Posologia:

  • Ciência que estuda a dosagem de um fármaco

  • Para se determinar a posologia de um fármaco, deve-se levar em consideração os seguintes aspectos fármacocinéticos:

  • Via de administração:

  • Oral, sublingual, intravenosa, retal, intramuscular, intratecal, etc.

  • Quantidade administrada:

  • Quantos miligramas devem ser administrados, levando-se em conta o grau de biodisponibilidade do fármaco

  • Tempo de administração:

  • De quanto em quanto tempo a droga deverá ser administrada, sendo que a nova administração deve acontecer afim de evitar que o efeito da droga caia acentuadamente

  • Mecanismo de ação:

  • Qual será o mecanismo desta droga ao se ligar ao receptor na célula alvo

  • Excreção:

  • As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos são excretados do corpo são:

  • Sistema renal:

  • Responsável pela excreção da maioria dos fármacos, por meio de filtração glomerular

  • Para ser excretada pela urina, a droga deve encontrar-se no estado polarizado, caso contrário será reabsorvida nos túbulos renais

  • A função renal é medida por meio do clearence ( depuração ), ou seja, qual a taxa de eliminação do fármaco pelos glomérulos renais por unidade de tempo

  • Sistema hepatobiliar:

  • Responsável pela excreção de alguns fármacos, como é o caso da rifampicina

  • Em indivíduos com insuficiência renal, fármacos com excreção potencialmente renais passam a ser excretados via bile pelas fezes

  • Pulmões:

  • Ocorre somente com agentes altamente voláteis ou gasosos, como por exemplos os anestésicos gerais administrados por via inalatória

  • As drogas podem também serem excretadas pelo leite e suor, sendo que a excreção via leite materno é importante, devido aos efeitos do fármaco e metabólitos sobre o lactente

  • Volume de distribuição:

  • Volume líquido corporal total para distribuir todo o fármaco de maneira homogênea por todo o organismo

  • Meia vida:

  • Corresponde ao tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo caia 50% da concentração inicial

  • PKa:

  • É o pH no qual o fármaco encontra-se 50% no estado ionizado e 50% no estado não ionizado

  • Fármacos com pKa ácido, ionizam-se mais em pH básico

  • Fármacos com pKa básico, ionizam-se mais em pH ácido

  • Exemplos:

  • Para que a aspirina ( ácido fraco ) seje eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais básica, porque deste forma o fármaco se ionizará e não será reabsorvido ( apenas substâncias não-ionizadas atravessam as membranas celulares )

  • Para que a petidina ( base fraca ) seja eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais ácida, pelo mesmo raciocínio desenvolvido acima

  • Concentração eficaz ( efeito biológico desejado ):

  • É a concentração na qual a droga proporciona o efeito biológico desejado

  • Se a concentração da droga for superior á concentração eficaz, ela poderá apresentar efeitos tóxicos ao organismo

Vias de administração

  • Oral:

  • Vantagem:

  • Mais barata

  • Produzida em larga escala

  • Aministração fica a cargo do próprio paciente

  • Desvantagem:

  • Pode ser inativada ou ter sua eficácia reduzida

  • Sofre efeito de primeira passagem

  • Absorção é dependente do fluxo sangüíneo

  • Não pode ser utilizada em casos de diarreia, vômitos, etc.

  • Pode haver interação com alimentos

  • Pode irritar ou inflamar o TGI

  • Não pode ser administrada no caso de pacientes inconcientes

  • Sublingual:

  • Vantagem:

  • Não sofre efeito de primeira passagem, pois as veias drenam diretamente para a veia cava superior

  • Absorção rápida

  • A droga é absorvida mais estável

  • Desvantagem:

  • A necessidade de prender o fármaco ( comprimido ) na boca

  • Deve-se administrar pequenas doses por causa dos capilares

  • Subcutâneas:

  • Vantagem:

  • Via de absorção lenta e complexa

  • Desvantagem:

  • Pode ser dolorosa

  • Pode causar fibrose ( uso prolongado )

  • A dose de administração deve ser pequena

  • Intramuscular:

  • Vantagem:

  • Pode se administrar um volume maior de fármaco

  • A droga é armazenada e absorvida mais lentamente

  • Desvantagem:

  • Dolorosa

  • Absorção é dependente do fluxo sangüíneo na região de aplicação

  • Retal:

  • Vantagem:

  • Livre do efeito de primeira passagem

  • Desvantagem:

  • Irritação da parede do canal

  • Aceitação do paciente

  • Intravenosa:

  • Vantagem:

  • Rápida

  • Pode-se aplicar uma dose contínua

  • Droga vai direto para o átrio direito, não sofrendo o efeito de primeira passagem

  • Desvantagem:

  • As veias podem ser de difícil acesso em alguns pacientes

  • A chance de toxicidade é maior

  • Droga mais cara, de uso quase que exclusivo em instituições de saúde

  • Inalatória:

  • Vantagem:

  • Ação direta em vias aéreas

  • Rápida absorção

  • Desvantagem:

  • Tópica:

  • Vantagem:

  • Fácil aplicação

  • Produzida em larga escala

  • Desvantagem:

  • Depende de fatores corporais, tais como suor, roupas, coceira, etc., o que pode retirar o fármaco e impedir sua absorção

  • Intratecal:

  • Na dura máter

Farmacocinétia II

  • Distribuição das drogas:

  • O transporte de moléculas através das membranas celulares é diretamente proporcional a lipossolubilidade, ou seja, substâncias apolares atravessam facilmente as membranas

  • Substâncias polares, para atravessarem as membranas, devem sofrer uma biotransformação ou se ligar a transportadores transmembrana

  • Distribuição entre os compartimentos do corpo:

  • As drogas, em geral, podem se apresentar ligadas a proteínas plasmáticas, ou confinadas em compartimentos como células, tecidos e líquidos corporais

  • Drogas insolúveis em lipídeos estão praticamente confinadas ao plasma sangüíneo e ao líquido intersticial

  • Drogas solúveis em lipídeos atravessam todos os compartimentos do corpo, podendo se armazenar no tecido adiposo

  • As drogas que se acumulam fora do plasma sangüíneo, por exemplo no tecido adiposo, a concentração da droga pode ultrapassar o volume corporal total

  • Quanto maior for o coeficiente gordura-água, mais a droga tende a ser apolar e se distribuir por todos os compartimentos do corpo ( capaz de atravessar membranas celulares ), podendo se armazenar em tecidos apolares ( adiposo )

  • O pKa das drogas também influencia em sua distribuição, tendo em vista que apenas drogas não-ionizadas atravessam as membranas celulares

  • Se uma droga com pKa ácido é colocada num compartimento básico, ela tenderá a se ionizar e ficará impossibilitada de atravessar as membranas celulares, ficando confinada neste local

  • Já drogas básicas, se colocadas em meio ácido, se ionizaram e também ficarão confinadas no compartimento específico

  • As drogas se movimentam através dos compartimentos por três processos principais:

  • Difusão passiva:

  • Tipo de transporte decorrente das diferenças de concentração entre compartimentos adjacentes

  • Não há gasto de energia

  • Difusão facilitada:

  • Tipo de transporte onde se tem a necessidade de transportadores transmembrana para que a droga possa se movimentar

  • Não há gasto de energia

  • Difusão ativa:

  • Tipo de transporte que acontece contra um gradiente eletro-químico

  • Necessita da hidrólise do ATP para acontecer

  • Metabolismo das drogas:

  • O principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos é o fígado, sendo que órgãos como rins, pulmão e TGI também podem exercer esta função

  • Ao passarem pelo fígado, os fármacos sofrem ação direta de vários complexos enzimáticos, dentre os quais se destaca o complexo Citocromo-P 450

  • Este complexo enzimático, presente principalmente nos hepatócitos, é responsável por todas as reações químicas referentes à biotransformação, ativação, inativação e excreção dos fármacos

  • O metabolismo dos fármacos envolvem dois tipos básicos de reações químicas, conhecidas como Reação de Fase I e Reação de Fase II

  • Reações de Fase 1:

  • Reações de oxi-redução ou hidrólise, sendo que os produtos são, freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que os reagentes

  • Mecanismo:

  • O complexo citocromo-P450 possui em sua estrutura química um átomo de ferro na forma férrica ( Fe3+ )

  • A droga se liga a este composto férrico, recebendo um elétron de uma enzima denominada NADP-H-P450

  • Esta mesma enzima acrescenta ao composto formado uma molécula de oxigênio, um próton e um novo elétron, formando assim o complexo Droga-Fe2+OOH

  • Este composto então reage com outro próton, formando água ( liberada para o meio ) e um composto Droga-( FeO )3+

  • No final do processo, têm-se a formação de radicais livres de vida curta, a liberação da droga oxidada e regeneração da citocromo-P450

  • O complexo citocromo-P450 pode ser inibido por vários fatores, dentre eles:

  • Inibição competitiva, sendo que substratos falsos podem competir pelo sítio de ligação do citocromo ( ex.: quinidinina )

  • Inibição não competitiva reversível, por ligação de um composto que se liga ao composto férrico da molécula do citocromo ( ex.: cetoconazol )

  • Inibição baseada no mecanismo, onde um composto originário da oxidação de um fármaco pela P-450 se liga covalentemente a esta enzima, levando a uma auto-destruição do citocromo

  • Reação de Fase 2:

  • Reações de conjugação, geralmente resultando em compostos inativos e menos apolares

  • Estas fazes facilitam a excreção de fármacos originalmente apolares, pela urina ou bile

  • Mecanismo da reação de conjugação utilizando o grupo glicuronil:

  • É formado um composto de fosfato de alta energia, uridina difosfato de ácido glucurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para a droga

  • Esta reação é catalizada pela UDP-glicuronil trasnferase, que possui especificidade de substratos bastante ampla

  • Estas reações geralmente acontecem em seqüência, sendo que a reação de fase I acrescente um grupo hidroxila no composto original, grupo este que servirá como ponto de ataque durante a reação de fase II

  • Deve-se notar, no entanto, que os complexos enzimáticos, dentre eles o citocromo-P450, encontram-se dentro do retículo endoplasmático liso, sendo necessário que a droga ultrapasse a membrana celular do hepatócito para ser metabolizada

  • Este fato faz com que o metabolismo hepático seje menos importante para drogas altamente polares, fazendo com que estes fármacos sejem excluídos na urina, na grande parte das vezes, na forma inalterada

  • Exceção a esta regra é quando os hepatócitos possuem sistemas de transporte específicos para determinadas drogas polares

  • Vias de eliminação das drogas:

  • A principal via de excreção dos fármacos no organismo é a renal, sendo que os fármacos possuem velocidades de excreção variável

  • Os processos responsáveis por estas diferenças são filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, e difusão através do túbulo renal:

  • Filtração glomerular:

  • Este mecanismo depende do tamanho e do peso molecular da substância, sendo que macromoléculas não são filtradas

  • Proteínas plasmáticas, tais como a albumina, são quase que totalmente retidas, sendo que drogas que possuam alta afinidade por estas proteínas terão sua taxa de depuração renal reduzida

  • Secreção e reabsorção tubulares:

  • 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, de modo que 80% do fármaco passam pelos capilares peritubulaes do túbulo distal

  • Neste local, os fármacos são transportados para a luz tubular por dois mecanismos:

  • Um para drogas ácidas e outro para bases orgânicas

  • Estes transportadores podem transportar as moléculas contra um gradiente eletro-químico, reduzindo assim a concentração plasmática do fármaco

  • Este é o mecanismo mais eficaz de eliminção renal do fármaco

  • Difusão através do túbulo renal:

  • O volume de urina que é excretado, é apenas 1% do total de plasma filtrado pelos glomérulos, sendo que a água é reabsorvida nos túbulos renais

  • Devido à reabsorção de água, se a membrana for permeável ao fármaco, este será reabsorvido, mantendo-se com uma taxa reduzida de depuração

  • A única forma de o fármaco ser eficientemente eliminado por via renal é se ele for altamente polar ou se apresentar na forma ionizada

  • Fenômeno íon-trapping:

  • Técnica farmacológica que tem como finalidade aumentar a depuração dos fármacos, utilizando para isso os valores de pKa e pH dos fármos e da urina, respectivamente

  • Mecanismo para:

  • Aspirina ( ácido fraco ):

  • O aumento do pH urinárioHH fará com que o ácido se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

  • Anfetamina ( base fraca ):

  • A redução do pH urinário fará com que a base se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

  • Drogas com eliminação exclusivamente renal:

  • Aminoglicosídeos

  • Antivirais

  • Bloqueadores B2

Neurofarmacologia

  • O Seistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos:

  • Sistema nervoso central

  • Sistema nervoso periférico

  • O sistema nervoso periférico é subdividido em:

  • Sistema nervoso autônomo:

  • É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos

  • Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos

  • O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e Entérico:

  • Sistema Nervoso Autônomo Simpático:

  • Presença de gânglios paravertebrais

  • Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar

  • Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos ( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais

  • Principais órgãos de eferência deste sistema:

  • Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão, adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália

  • Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:

  • Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores

  • Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )

  • As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )

  • Sistema Nervoso Entérico:

  • Constituído pelo plexo mientérico

  • Sistema nervoso somático:

  • Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo principalmente na musculatura esquelética

  • Tipos de receptores autonômicos:

  • Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos ou em receptores ligados a proteína G

  • Receptores para acetilcolina:

  • Muscarínicos:

  • Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um mecanismo de ação mais lento

  • Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras

  • Subdivididos em 3 grupos:

  • M1 ( presente em neurônios )

  • M2 ( presente no músculo cardíaco )

  • M3 ( presente em glândulas )

  • Nicotínicos:

  • Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação rápido

  • Presente nos gânglios e na musculatura esquelética

  • Receptores para Noradrenalina:

  • Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por ligantes específicos

  • São subdivididos em:

  • Receptores Alfa:

  • Possuem maior afinidade por noradrenalina

  • Subdivididos em Alfa1 e Alfa2

  • Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos

  • Receptores Beta:

  • Possuem maior afinidade por adrenalina

  • Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca )

  • Beta2 ( presentes na musculatura brônquica )

  • Beta3 ( presentes no tecido adiposo )

  • Alfa-bungarotoxina:

  • Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular

  • A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde estes receptores estão concentrados

  • Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes

Sistema Colinérgico

  • Acetilcolina:

  • Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber:

  • Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático

  • Sinapses neuronais

  • Junção neuromuscular

  • Drogas que atuam na tramissão colinérgica

  • Agonistas muscarínicos:

  • Possuem ação direta e indireta:

  • Ação direta:

  • Agem diretamente nos receptores muscarínicos

  • Ação indireta:

  • Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos

  • Antagonistas:

  • Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos

  • Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção neuromuscular

  • Estimuladores ganglionares:

  • Não são utilizados clinicamente

  • Bloqueadores ganglionares

  • Bloqueadores neuromusculares

  • Junção neuromuscular:

  • Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular

  • Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de aumentar a superfície de contato da acetilcolina

  • Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida

  • Composição da Acetilcolina:

  • Grupo colina:

  • Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de acetilcolina

  • Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons

  • Grupo acetil:

  • Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração aeróbica

  • A enzima acetil transferase reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo acetil para se ligar á colina e formar o neurotransmissor acetil-colina

  • Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por meio de um transporte ativo realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ):

  • Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado

  • O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica, com conseqüente influxo de cálcio

  • O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por facilitar a interação da vesícula com a membrana da zona ativa

  • Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é liberado para a fenda sináptica, podendo então se ligar aos receptores nicotínicos

  • Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável por metabolizar a acetilcolina, transformando-a em dois produtos distintos

  • Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores

  • As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é:

  • Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-colina, dos canais de cálcio e da acetilcolinesterase

  • A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a exocitose do neurotransmissor

  • A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula

  • A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase

  • A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-sináptico

  • Agonistas muscarínicos ( diretos ):

  • Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na fenda sináptica

  • Principais agonistas muscarínicos:

  • Esteres de colina:

  • Carbacol

  • Metacolina

  • Betanecol

  • Alcalóides:

  • Muscarina

  • Pilocarpina:

  • É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em fórmulas de colírio

  • Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento do glaucoma

  • Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da pressão intra-ocular

  • A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do canal responsável pela drenagem do humor

  • Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal

  • Aplicação / Mecanismo de Ação

  • Oxotremorina:

  • Fármaco ainda em fase experimental

  • Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ):

  • Miose

  •  Contração atrial

  • Dilatação de artérias e veias

  • Broncoconstrição

  • Aumento da motilidade intestinal

  • Relaxamento dos esfincteres

  • Aumento da secreção gástrica

  • Contração da musculatura da bexiga

  • Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas

  • Antagonistas muscarínicos:

  • São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico

  • Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila )

  • Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são:

  • Atropina:

  • Tratamento de bradicardia sinusal

  • Hiscina:

  • Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico )

  • Ipatrópio:

  • Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação

  • Pirenzepina:

  • Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção gástrica

  • Droga seletiva para receptores M1

  • Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ):

  • Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima acetilcolinesterase

  • O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado frequentemente para ganho de força muscular em pacientes portadores de miastenia gravis

  • A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos )

  • Bloqueadores ganglionares:

  • Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do trimetafan para produção de hipotensão controlada na anestesia

  • Estas drogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo como efeitos principais:

  • Hipotensão e perda de reflexos cardíacos

  • Inibição de secreções

  • Paralisia gastrintestinal

  • Principais:

  • Hexametônio e tubocurarina:

  • Não são utilizados na clínica atual

  • Trimetafan:

  • Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente

  • Bloqueadores neuromusculares:

  • Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação:

  • Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina:

  • Hemicolínio e trietilcolina

  • Não são utilizados clinicamente

  • Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina:

  • Aminoglicosídeos e toxina botulínica

  • Drogas que produzem paralisia durante anestesia:

  • Não despolarizantes:

  • Tubocurarina

  • Atuam como antagonistas competitivos nos receptores colinérgicos

  • Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica

  • Despolarizantes:

  • Suxametônio

  • O principal efeito é o de relaxamento muscular

  • Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em pacientes com deficiência congênita de colinesterase

Sistema adrenérgico

  • Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal

  • Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G

  • Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que cada um deles possuem subgrupos

  • Subgrupos dos receptores Alfa:

  • Alfa1 e Alfa2:

  • Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos

  • Possuem maior afinidade por noradrenalina

  • Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1:

  • Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros

  • A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular

  • Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores

  • Principais efeitos:

  • Vasoconstrição

  • Relaxamento do músculo liso gastrintestinal

  • Secreção salivar e glicogenólise hepática

  • Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2:

  • Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico

  • Principais efeitos:

  • Inibição da liberação de neurotransmissores

  • Agregação plaquetária

  • Constração do músculo liso vascular

  • Inibição da liberação de insulina

  • Subgrupos dos receptores Beta:

  • Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem aumento do AMPcíclico

  • Possuem maior afinidade por adrenalina

  • Beta1:

  • Presente no coração

  • Principais efeitos:

  • Aumento da frequência cardíaca e da força de contração

  • Beta2:

  • Presente no pulmão

  • Principais efeitos:

  • Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular

  • Beta3:

  • Presente no tecido adiposo

  • Principal efeito:

  • Lipólise

  • Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina:

  • A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático

  • Mecanismo:

  • Tirosina  Tirosina Hidroxilase  DOPA  DOPA descarboxilase  Dopamina  Dopamina Beta-Hidoxilase  Noradrenalina  Feniletanolamina - N-metil trasferase  Adrenalina

  • Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas endoplasmáticas

  • A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora denominada VMAT

  • Este transporte é dependente de ATP

  • Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade

  • Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a membrana da vesícula e voltar para o axoplasma

  • Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se liga à noradrenalina, reduzindo sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor

  • A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio

  • Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação da vesícula com a membrana da zona ativa, possibilitando a exocitose

  • A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-sináptica, e acredita-se que uma dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase

  • Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio

  • Destino da noradrenalina no terminal:

  • Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais:

  • Se ligar a receptores pós-sinápticos

  • Se difundir

  • Ser recaptada pelos terminais sinápticos:

  • Sitema de recaptação tipo I:

  • Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-sináptico

  • É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação de transportadores

  • Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo ser inibido por:

  • Cocaína

  • Antidepressivos tricídicos

  • Anfetamina

  • Sistema de recaptação tipo II:

  • Sistema de recaptação presente em células neuronais e não neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pós-sináptico

  • É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores

  • Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por:

  • Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona )

  • Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ):

  • MAO ( Monoaminaoxidase ):

  • Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da mitocôndria

  • As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes

  • Existem dois tipos principais de MAO, a saber:

  • Monoaminaoxidase tipo A:

  • Maior afinidade por noradrenalina

  • Monoaminaoxidase tipo B:

  • Maior afinidade por Dopamina

  • COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ):

  • Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais quanto não neuronais

  • Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por noradrenalina

  • Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por:

  • Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação

  • Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica:

  • Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula com a proteína da zona ati va

  • Metildopa:

  • Utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez

  • É captada por neurônios adrenérgicos, onde compete com a DOPA pela reação de formação da noradrenalina, formando então metilnoradrenalina

  • Este falso neurotransmissor não é metabolizado no interior do neurônio pela MAO, acumulando-se e deslocando a noradrenalina da vesícula sináptica, ocupando seu lugar

  • O falso neurotransmissor, ao ser liberado na fenda sináptica, possui dois efeitos principais:

  • Possui menor afinidade por receptores alfa1, reduzindo a ação vasoconstritora da noradrenalina

  • Possui maior afinidade por receptores alfa2, se ligando a estes receptores presentes na membrana pré-sináptica, ativando o mecanismo de retroalimentação ( inibição da adenilato ciclase  redução de AMPcíclico  bloqueio dos canais de cálcio  redução na liberação de neurotransmissores )

  • Efeito colateral:

  • Sedação

  • Está associada a um risco hemolítico de reação imune e hepatotoxicidade, tendo seu uso restrito atualmente nos casos de hipertensão no final da gravidez

  • Anfetamina:

  • Estruturalmente relacionada com a adrenalina

  • Por se assemelharem a noradrenalina, competem com este neurotransmissor pelo sistema de recaptação I

  • Mecanismo de ação:

  • São então internalizadas nas vesículas em substituição pela noradrenalina, que se desloca para o citossol

  • Parte da noradrenalina citossólica é degradada pela MAO, enquanto que outra escapa, pela troca com a anfetamina, pelo sistema de recaptação 1

  • A noradrenalina liberada na fenda se liga aos receptores pós sinápticos, promovendo sua ação

  • A anfetamina também reduz o sistema de recaptação 1 da noradrenalina, potencializando assim os efeitos deste neurotransmissor

  • Por não haver processo de exocitose, esse mecanismo independe do influxo de cálcio

  • Aplicações clínicas:

  • Estimulante do sistema nervoso central, surpessor de apetite e no abudo de drogas

  • Efeito colateral:

  • Hipertensão, taquicardia, insônia, inibição da motilidade intestinal

  • Salbutamol:

  • Agonista Beta2 adrenérgico, sendo utilizado no tratamento da asma e em trabalhos de parto prematuro

  • Efeito colateral:

  • Taquicardia, disrritimia, tremor e vasodilatação periférica

  • Propanolol:

  • Antagonista Beta não seletivo, sendo utilizado nos quadros de angina pectoris, hipertensão arterial, disritimias cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma

  • Efeito colateral:

  • Broncoconstrição, insuficiência cardíaca, frieza de extremidades, fadiga, depressão e hipoglicemia

  • Dobutamina:

  • Agonista Beta1 não seletivo, utilizado em casos de choque cardiogênico

  • Efeito colateral:

  • Disritmias

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