Hipoglicemia no RN, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Hipoglicemia no RN e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Recém-Nascido Resenha compilada por Anthony F. Williams, DPhil, FRCP Catedrático e Consultor em Pediatria Perinatal St. George‘s Hospital Medical School Londres, Reino Unido Organização Pan Americana de Saúde Organização Mundial da Saúde Divisão de Prevenção e Controle de Doenças Programa de Doenças Transmissiveis Unidade de Atenção Integrada das Doenças Prevalentes da Infancia Documento original WHSCHD97.1 “Hipoglicemia do Recém-Nascido”, Organização Mundial da Saúde, Genebre, Suiza. A tradução, impressão, distribução de versão em espanhol estive a cargo da unidade de Atenção Integrada das Doenças Prevalentes da Infancia, Programa de Doenças Transmissiveis , Divisão de Prevenção e Controle de Doenças Este documento não é uma publicação oficial da Organização Mundial da Saúde (OMS), que se reserva todos os direitos sobre o mesmo. Permite-se, porém, a revisão, reprodução, tradução ou condensação do documento, no todo ou em parte, exceto para venda ou para uso vinculado a fins comerciais. A responsabilidade pelas opiniões expressas em documentos por autores identificados recai unicamente sobre ditos autores. Hipoglicemia no Índice Page Agradecimentos 1 Resumo de Diretrizes para Prevenção e Controle 2 Resumo Executivo 5 1. HISTÓRICO 7 1.1 Padrões de hipoglicemia 7 1.2 Hipoglicemia “sintomática” e “assintomática” 8 1.3 Hipoglicemia neonatal: problemas atuais 9 2. HOMEOSTASE DA GLICOSE E ADAPTAÇÃO METABÓLICA NO NASCIMENTO 10 2.1 O ambiente nutricional e metabólico do feto 10 Tabela 1. Efeitos metabólicos da insulina 11 2.2 A regulação do nível de glicose no sangue após o nascimento 11 Tabela 2. Hormônios contra-reguladores 11 2.3 Ocorrências metabólicas no nascimento: o papel da insulina e de outros substratos além da glicose 13 2.4 Homeostase anormal da glicose 15 Tabela 3. Causas de hipoglicemia neonatal recorrente e persistente 20 3. EFEITOS DA HIPOGLICEMIA NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 21 3.1 Patologia das lesões cerebrais associadas a hipoglicemia 21 3.2 Defesas cerebrais na hipoglicemia 21 3.3 Resumo 22 4. DEFINIÇÃO DE HIPOGLICEMIA 23 Tabela 4. Algumas definições de hipoglicemia neonatal 23 4.1 Definição estatística 23 4.2 Definição metabólica 25 4.3 Definição neurofisiológica 25 4.4 Definição baseada no desenvolvimento neurológico 26 4.5 Resumo 27 5. TRIAGEM 28 5.1 Métodos de medição do nível de glicose no sangue e no plasma 28 5.2 Efetividade da triagem baseada em métodos de tira reagente 31 Tabela 5. Eficiência da triagem de hipoglicemia neonatal 32 usando métodos baseados em tira reagente 32 5.3 Incidência de hipoglicemia 32 5.4 Resumo: é necessária a triagem para detectar hipoglicemia? 33 10. Os recém-nascidos em risco com 32 semanas ou mais de tempo de gestação ou com peso superior a 1500 g ao nascer podem estar em condições de mamar suficientemente para satisfazer as suas necessidades nutricionais (mas veja-se também o ponto 12). Quando sadia, deve-se dar à criança a oportunidade de mamar dentro de uma hora após o parto, tal como aos bebês nascidos a termo. 11. O recém-nascido em risco que é capaz de sugar suficientemente deve continuar amamentando ao seio quando mostra sinais de fome. Não se deve, porém, deixar que espere mais de três horas entre uma e outra mamada. Deve-se manter cuidadosamente a temperatura do corpo. 12. O recém-nascido em risco que não é capaz de sugar adequadamente e obter do seio todo o leite de que necessita, mas que esteja em condições de receber alimentação oral, pode ser alimentado com leite materno extraído (LME) ou, se necessário, com um substituto adequado do leite materno, com uso de xícara ou cevadura (alimentação por meio de sonda orogástrica ou nasogástrica). Deve-se começar a dar o alimento dentro de três horas após o parto, continuando por pelo menos três horas desde então. 13. Devem ser consultados os textos padrão para detalhes da alimentação de recém-nascidos com menos de 32 semanas de gestação ou com peso muito baixo ao nascer, que se mostram doentias ou que nasceram de mães diabéticas; ou que não são capazes de receber alimentação por via entérica. 14. Havendo disponibilidade de medidas laboratoriais confiáveis, a concentração de glicose no sangue do recém-nascido em risco deve ser aferida em aproximadamente 4-6 horas após o parto, antes de receber alimento. As medições que usam tiras de papel reagente baseadas em glicose-oxidase têm baixa sensibilidade e especificidade em recém-nascidos e não merecem confiança. 15. Para os recém-nascidos em risco que não acusam sinais clínicos anormais (“assintomáticos”), a concentração de glicose no sangue deve ser, de preferência, mantida em ou acima de 2,6 mmoll (47 mg100 ml). Se a concentração de glicose no sangue for inferior a 2,6 mmoll: § A criança deve ser alimentada. Se a criança for capaz de sugar adequadamente, pode-se dar o peito. Caso contrário, pode-se dar LME ou um substituto apropriado do leite materno usando xícara ou sonda. § A medição da glicose no sangue deve ser repetida preferivelmente após uma hora e, com certeza, antes da próxima mamada, três horas depois. Se a concentração continuar inferior a 2,6 mmoll, deve-se cogitar da administração intravenosa de glicose. § Se não houver imediata disponibilidade de facilidades para a administração intravenosa de glicose, deve-se dar um suplemento alimentar por meio de xícara ou cevadura. § A amamentação natural deve ser mantida. 16. Não havendo disponibilidade de medidas laboratoriais confiáveis de glicose no sangue, deve-se manter o recém-nascido em risco agasalhado e amamentado ao seio. Se não for possível a amamentação ao seio, deve-se-lhe dar suplementos de LME ou um substituto apropriado do leite materno, por meio de xícara ou cevadura, a intervalos de pelo menos três horas. A criança deve continuar sendo amamentada tanto quanto seja capaz de sugar. 17. Se a criança não estiver bem ou mostrar sinais de hipoglicemia — apnéia, cianose, agitação ou convulsões (“hipoglicemia sintomática”) —, não se aplicam as diretrizes acima. Deve-se medir com urgência a glicose no sangue e, se o índice for inferior a 2,6 mmoll, administrar glicose intravenosa o mais depressa possível. 18. Para o controle de “hipoglicemia sintomática”, quando é indicado e viável o tratamento intravenoso, dar glicose a 10% por via intravenosa. Deve-se verificar a glicose no sangue e ajustar a taxa de infusão conforme essa verificação. Continuar com a alimentação normal tão logo seja possível. 19. Não sendo possível a medição confiável da glicose no sangue, deve-se reservar a glicose intravenosa para o tratamento de complicações graves associadas a hipoglicemia (p. ex., convulsões) e para situações em que seja contra-indicada a alimentação por via entérica. Noutras condições, o tratamento entérico é preferível. Encontrar-se-ão maiores detalhes sobre os procedimentos acima no documento principal — “Hipoglicemia do Recém-Nascido” (WHOCHD97.1) (WHOMSM97.1). Definições Amamentação natural exclusiva: O recém-nascido não recebe nenhum outro alimento ou bebida, nem mesmo água, além do leite de peito (exceção feita de quaisquer gotas ou xaropes medicinais que possam ser indicados). Prematuro: O bebê nascido antes de 37 semanas completas de gestação. Pequeno em relação ao tempo de gestação (PTG): Peso ao nascer inferior ao décimo percentil para crianças da mesma população e com o mesmo tempo de gestação. Peso muito baixo ao nascer: Peso ao nascer inferior a 1500 gramas. Resumo Executivo 1. O termo “hipoglicemia” refere-se a uma baixa concentração de glicose no sangue. A hipoglicemia neonatal não é uma condição médica e si mesma, constituindo antes uma manifestação doentia ou a falta de adaptação da situação fetal, de consumo transplacental contínuo de glicose, para o padrão extra-uterino de recebimento intermitente de nutriente. A probabilidade de ocorrência é maior em condições nas quais a criança tem frio ou em que é retardado o início da alimentação. 2. A adaptação metabólica no nascimento envolve a mobilização de depósitos de glicogênio (glicogenólise), síntese hepática de glicose de outros substratos (gliconeogênese) e a produção de combustíveis cerebrais alternativos, tais como os corpos cetônicos. A série de processos que garantem a disponibilidade de glicose e outros combustíveis é coletivamente denominada contra- regulação. Eles são ativados principalmente pelo glucagon e pela adrenalina. A concentração de glicose no sangue é apenas uma peça de um complicado quebra-cabeça metabólico e não pode ser interpretada isoladamente. (Seção 2.2; Seção 3.2) 3. Não está adequadamente definida uma “faixa normal” de valores de glicose no sangue do recém-nascido. Os valores sofrem a influência do peso, do tempo de gestação, do método de alimentação e da idade pós-natal. São poucos os estudos de crianças amamentadas ao seio e eles não definem padrões de alimentação nem de ingestão de leite. (Seção 4.1) 4. Há controvérsia no que se refere à definição de uma concentração “inócua” de glicose no sangue, ou seja, de um valor abaixo do qual há risco de comprometimento do desenvolvimento neurológico a longo prazo. A hipoglicemia associada a sinais clínicos anormais (hipoglicemia sintomática) apresenta perspectivas sombrias a curto e a longo prazo, mas e evidência de risco na ausência de sinais clínicos (hipoglicemia assintomática) é inconcludente. Esse fato seria de esperar, dado que a manutenção da função cerebral depende tanto da capacidade de mobilizar combustíveis alternativos (p. ex., cetonas) como da concentração de glicose no sangue. (Capítulo 1; Capítulo 3) 5. Segue-se que a maturidade antecipada da resposta contra-reguladora e a presença de sintomas devem ter tanta influência na decisão de tratar ou não tratar como a concentração de glicose no sangue. Não se pode formular uma definição rígida de hipoglicemia aplicável em todas as situações clínicas. 6. Não há indícios de que baixas concentrações de glicose no sangue entre bebês sadios nascidos a termo e amamentados ao seio possam dar resultados prejudiciais. Os recém-nascidos a termo sadios que são amamentados ao seio à vontade não necessitam de outro alimento ou bebida além do leite de peito. (Seção 6.2.1) 7. Todos os recém-nascidos devem receber alimento o mais depressa possível após o parto. Aos que são sadios e suficientemente maduros para sugar deve-se oferecer o seio. Há indícios de que o leite de peito promove a cetogênese mais vigorosamente do que as fórmulas. (Seção 2.3) esta altura que a hipoglicemia transitória é um problema comum observado em países tanto industrializados como menos desenvolvidos. Nestes últimos, são raros os estudos formais. Anderson et al (10), contudo, observaram que 38% dos nascimentos a termo sem complicações em Kathmandu, Nepal, mostraram um nível de glicose de <2,6 mmoll durante as primeiras 50 horas de vida. Assim, têm importância mundial a detecção correta de hipoglicemia e a instituição de tratamento apropriado e seguro, que não seja prejudicial à amamentação natural. 1.2 Hipoglicemia “sintomática” e “assintomática” Não obstante a caracterização clínica da hipoglicemia neonatal com base na concentração de glicose no sangue, houve controvérsia quanto a ser a hipoglicemia, particularmente na ausência de sinais clínicos, causada por seqüelas no desenvolvimento neurológico ou simplesmente a elas associada. Identificaram-se seqüelas neurológicas de longo prazo em até 35% daqueles com hipoglicemia sintomática e 20% daqueles com hipoglicemia assintomática (11, 12); outros, porém, não encontraram relação alguma (13). Num grande estudo retrospectivo de controle de casos, Koivisto (14) e colaboradores acompanharam 151 casos de hipoglicemia neonatal (definida como índice de glicose no sangue inferior a 30 mgdl) durante até quatro anos. A série de controle consistiu de 56 recém-nascidos assintomáticos tratados simultaneamente, sem hipoglicemia ou doenças neonatais. No seguimento, 94% dos 66 pacientes assintomáticos e 95% dos casos de controle foram classificados como normais no desenvolvimento. Entre os 85 que haviam sofrido hipoglicemia sintomática, apenas 50% dos que apresentaram convulsões (8 crianças) e 88% dos que apresentaram sintomas não convulsivos tiveram desenvolvimento normal. Assim, aquele estudo não identificou anormalidades significativas no desenvolvimento neurológico em lactantes com hipoglicemia assintomática. Os autores destacaram a tendência da hipoglicemia sintomática a se apresentar na evolução clínica mais tarde do que a assintomática. Foram registradas conclusões semelhantes num estudo de seguimento de 107 casos de hipoglicemia neonatal assintomática ou sintomática recentemente publicado na Índia (15). Pildes et al (16) estudaram o efeito do tratamento sobre a prognose num estudo prospectivo de 39 casos. Foram selecionados 41 controles na primeira semana de vida, tendo-se procurado a maior correspondência possível quanto a sexo, peso, gestação, grupo étnico, modo de nascimento, condição ao nascer, química do soro e data de nascimento. No seguimento (5 a 7 anos de idade), em apenas dois casos hipoglicemia “tratada adequadamente” foi o único fator identificável associado a seqüelas neurológicas. Lamentavelmente, apesar dos ingentes esforços envidados para achar uma correspondência prospectiva entre casos e controles, verificou-se extraordinária diferença no número de crianças pequenas em relação ao tempo de gestação (72,2% dos casos, 28,8% dos controles). Isso põe em evidência a debilidade da metodologia de casos e controles para estudar e determinar se a própria hipoglicemia afeta o resultado ou constitui apenas uma variável substituta de outros fatores de risco. Sinclair (17) assinalou recentemente que todos os estudos até agora foram demasiado falhos para demonstrar uma correlação definitiva entre hipoglicemia e efeitos no desenvolvimento. Ao que tudo parece indicar, uma análise aleatória de intervenções seria a única maneira de estudar adequadamente esse problema. 1.3 Hipoglicemia neonatal: problemas atuais A hipoglicemia sintomática está associada ao risco de seqüelas de longo prazo no desenvolvimento neurológico, embora sejam escassos os indícios de um vínculo causal. Persiste por diversas razões a controvérsia em relação ao significado da hipoglicemia assintomática. Em primeiro lugar, a glicose é apenas um de vários combustíveis cerebrais e os recém-nascidos a termo sadios, capazes de deflagrar uma resposta contra-reguladora (Seção 2) parecem ter poucas probabilidade de desenvolver seqüelas, quando assintomáticos. Um corolário desse achado é o fato de que os prematuros e os recém-nascidos que são pequenos em relação ao tempo de gestação (PTG) podem estar em maior risco de seqüelas (18) em virtude de imaturidade metabólica (Seção 2). Em segundo, parece provável que os recém-nascidos que apresentaram hipoglicemia sintomática eram hipoglicêmicos, embora assintomáticos, numa etapa inicial da sua progressão clínica. Torna-se assim difícil uma rigorosa classificação dicotômica de hipoglicemia sintomática e assintomática. 2. HOMEOSTASE DA GLICOSE E ADAPTAÇÃO METABÓLICA NO NASCIMENTO 2.1 O ambiente nutricional e metabólico do feto Durante a vida fetal, os principais substratos energéticos são a glicose, os aminoácidos e o lactato, respondendo a glicose pela provisão de cerca de metade dos requisitos energéticos totais. A glicose atravessa a placenta por difusão facilitada ao longo de um gradiente de densidade entre o plasma materno e o plasma fetal, verificando-se no plasma fetal níveis de glicose correspondentes a 70-80% dos encontrados no plasma venoso da mãe. O consumo fetal líquido de glicose depende muito tanto da concentração de glicose no sangue materno como do gradiente de densidade placentária, mas se aproxima de uma média de 7 (gkg de peso fetal)d (5 (mgkg)min), que se aproxima da taxa de produção endógena de glicose após o nascimento. Os sistemas enzimáticos envolvidos na gliconeogênese e na glicogenólise estão presentes no fígado fetal, mantendo-se, porém, inativos, a menos que provocados por míngua extrema de alimentos na mãe. Peso por peso, o fígado fetal contém cerca de três vezes mais glicogênio do que o fígado do adulto, correspondendo aos depósitos glicogênicos no nascimento cerca de 1% das reservas energéticas do neonato. A taxa de transporte placentário de ácidos graxos varia de uma para outra espécie em proporção à adiposidade do recém-nascido. Acredita-se que a oxidação de gorduras é quantitativamente menos importante do que a oxidação de glicoseaminoácidos, e as taxas de produção de corpos cetônicos são baixas durante a vida fetal (19). O ambiente endócrino fetal é dominado pela insulina. Esta não atravessa a placenta, sendo a secreção fetal influenciada por concentrações tanto de glicose como de aminoácidos no plasma fetal. Assim, o eixo insulínico fetal é independente do da mãe. As células β do pâncreas fetal passam a responder à glicose numa fase relativamente tardia da gestação, aumentando consideravelmente a massa de células β no último trimestre da gravidez. Já se aventou a possibilidade de ser crítico esse período de desenvolvimento em que a provisão de substrato programa o desenvolvimento das ilhotas pancreáticas, influenciando irreversivelmente a resposta metabólica à glicose numa fase posterior da vida e predispondo a certos padrões patológicos no adulto (20). A insulina promove o anabolismo no feto, estimulando a absorção de glicose pelo tecido muscular e adiposo (Tabela 1). Assim, o último trimestre da gravidez é um período de rápido crescimento fetal, particularmente de deposição de gordura no tecido adiposo. Dessa forma, são preparadas as reservas de energia para o nascimento. Tabela 1 Efeitos metabólicos da insulina (+ indica estímulo, - indica inibição) Absorção de glicose pelos músculos + Absorção de glicose pelos tecidos adiposos + Libertação de aminoácidos pelos músculos - Libertação de ácidos graxos pelos tecidos adiposos - Gliconeogênese - Cetogênese - 2.2 A regulação do nível de glicose no sangue após o nascimento Normalmente, o nível de glicose no sangue é regulado dentro de uma faixa muito mais estreita que a de outros combustíveis metabólicos, com variações de apenas duas a três vezes. Em comparação, as concentrações de corpos cetônicos e ácidos graxos não esterificados podem variar de 10 a 100 vezes em diferentes condições fisiológicas. Esse rigoroso controle do nível de glicose no estado tanto alimentado (ou pós-prandial) como em jejum (ou pós-absortivo) é efetivado mediante o equilíbrio da utilização de glicose nos tecidos com a produção endógena de glicose. O fígado é o principal centro de produção endógena de glicose, embora, após períodos prolongados de jejum, até 10% da glicose em circulação possam ter origem nos rins. A glicose é produzida por degradação de glicogênio (glicogenólise) ou sintetizada a partir de glicerol, lactato, piruvato e precursores glicogênicos de aminoácidos, dentre os quais é quantitativamente mais importante a alanina. Contra-regulação é o termo geral usado para descrever o processo pelo qual o corpo põe glicose à disposição no estado de jejum. 2.2.1 Metabolismo do glicogênio. O glicogênio pode ser sintetizado diretamente da glicose ou indiretamente de outros precursores, como o lactato, o piruvato e o glicerol. O equilíbrio entre a síntese e a degradação do glicogênio é determinado pelas atividades relativas de sintase e fosforilase glicogênica, respectivamente. A cinase, uma proteína ativada pelo aumento das concentrações de cAMP hepatocítico, ativa simultaneamente a fosforilase hepática e desativa a sintase glicogênica. Assim, uma elevação dos níveis de cAMP hepatocítico estimula o desdobramento de glicogênio, enquanto uma queda estimula a síntese glicogênica. As variações nos níveis de cAMP hepatocítico são provocadas por hormônios que regulam o metabolismo da glicose. Estes se dividem em dois grupos: a insulina e os chamados hormônios contra-reguladores (Tabelas 1 e 2). uma rápida queda do coeficiente insulinaglucagon durante as primeiras horas de viga, atribuída tanto a uma redução da concentração de insulina no plasma como a um aumento da concentração de glucagon (28). Se efetivamente ocorre queda da concentração de insulina é ainda matéria de debate. Hawdon et al (29) não puderam confirmar essa ocorrência num estudo transversal de recém-nascidos sadios a termo e prematuros de peso apropriado para o tempo de gestação. Um problema metodológico vem da reação cruzada entre insulina, proinsulina e outros propetídeos nas provas radioimunes. Com uso de provas altamente especificas, Hawdon et al (30) verificaram que os coeficientes de insulinaglicose permanecem elevados em recém-nascidos sadios prematuros, enquanto a proinsulina e a proinsulina desdobrada a 3233 geram 34-70% da concentração total de insulinainsulina propetídeo. Até agora, não foram feitos estudos de recém- nascidos sadios a termo. Há ainda muito que aprender no que se refere à maturação da secreção de insulina e insulina propetídeo no período neonatal e à sua relevância para a regulação metabólica. Substratos metabólicos. Os dados sobre concentrações de substratos metabólicos nos primeiros momentos da adaptação pós-natal do neonato humano são relativamente escassos, e muitos datam de uma época em que era de moda deixar a criança em jejum, adiando a alimentação (geralmente com mamadeira) por horas ou dias após o nascimento (31, 32, 33, 34, 35). As principais constatações desses estudos foram, primeiro, que o índice de glicose no sangue cai conforme dure o período de fome, e segundo, que as concentrações de outros substratos metabólicos (ácidos graxos livres, corpos cetônicos e glicerol) sobem à medida que cai a concentração de glicose. Por exemplo, Beard et al (31) colocaram recém-nascidos a termo e prematuros alternadamente num grupo “alimentado precocemente” (com fórmula, a partir de 6 horas de idade) e num grupo submetido a jejum por 72 horas. Com 72 horas, a concentração de glicose no sangue era de 40 mgdl (2,2 mmoll) nos recém-nascidos a termo em jejum, em comparação com 68 mgdl (3,8 mmoll) no grupo “alimentado precocemente”. Dos prematuros submetidos a jejum, 58% tinham concentrações de glicose de <25 mgdl (1,4 mmoll) às 72 horas de idade, em comparação com apenas 4% (uma criança) do grupo alimentado precocemente; contudo, não se observaram complicações. O grupo submetido a jejum mostrou também uma redução incremental da concentração de glicose ao receber injeções de glucagon e adrenalina, o que indicaria uma relativa redução dos seus depósitos de glicogênio. As concentrações de ácidos graxos livres, contudo, elevaram-se nos bebês a termo submetidos a jejum; e mais de 50% dos prematuros sadios desse grupo acusaram cetonúria com 48-72 horas de idade. De igual forma, Persson e Gentz (33) observaram elevação dos níveis de ácidos graxos livres, glicerol e corpos cetônicos entre os recém-nascidos a termo submetidos a jejum. Os valores mais altos foram registrados em bebês com as mais baixas concentrações de glicose no sangue. Os aumentos da concentração de precursores glicogênicos (alanina e lactato) e de corpos cetônicos com o jejum nessa fase da vida são, porém, menores do que os observados em crianças maiores com níveis de glicose igualmente baixos (34, 35). Ademais, é importante acentuar que os bebês prematuros de há 30 anos eram, como um grupo, mais maduros do que os prematuros de hoje, cuja capacidade de adaptação pode ser ainda menos desenvolvida. Mais recentemente, Hawdon et al (36) fizeram um estudo transversal da concentração de glicose no sangue integral entre 156 neonatos a termo sadios. Esse trabalho é importante por diversas razões. Primeiro, os bebês eram alimentados à vontade. Em segundo lugar, foram estudados recém-nascidos amamentados naturalmente (46% da amostra). Em terceiro, foram medidos outros substratos metabólicos além da glicose (glicerol, lactato, piruvato, alanina, ácidos graxos não esterificados, corpos cetônicos). E, finalmente, os recém nascidos foram estudados ao longo da primeira semana, e não apenas no período das primeiras oito horas (34) a três dias (31, 35). Foi convincentemente demonstrado que, embora os recém-nascidos a termo sadios apresentassem níveis de glicose no sangue significativamente mais baixos do que os bebês alimentados a mamadeira (amamentados naturalmente: média de 3,6 mmoll, variação de 1,5-5,3 mmoll; amamentados a mamadeira: média de 4,0 mmoll, variação de 2,5-6,2 mmoll), as respectivas concentrações de corpos cetônicos eram elevadas em resposta. Encontrou-se uma correlação negativa estatisticamente significante entre o logaritmo dos corpos cetônicos e a concentração de glicose no sangue aos 2-3 dias de idade, mas não nas primeiras 24 horas ou depois de três dias. Lucas et al (37) também encontraram concentrações de corpos cetônicos significativamente mais altas em recém-nascidos amamentados naturalmente do que em bebês alimentados a mamadeira estudados no sexto dia de vida. Em suma, o índice de glicose no sangue cai em bebês que não recebem alimento. Mas os recém- nascidos a termo sadios que têm peso apropriado para o tempo de gestação (APG) mobilizam substratos metabólicos alternativos (ácidos graxos livres e corpos cetônicos) em resposta. O grupo de recém-nascidos amamentados naturalmente apresenta menor concentração de glicose no sangue (mais adiante denominada “hipoglicemia de sucção”) e níveis mais altos de corpos cetônicos do que os que são alimentados a mamadeira. Não está claramente determinado se isso reflete uma promoção específica de cetogênese (p. ex., pelas gorduras do leite de peito ou por outro componente do leite) ou se é nada mais que o resultado de diferenças nas concentrações de glicose e nos incrementos pós-prandiais das concentrações plasmáticas de insulina. 2.4 Homeostase anormal da glicose 2.4.4 Prematuros. É reconhecido há muitos anos que os níveis de glicose no sangue de recém- nascidos prematuros tendem a ser mais baixos do que os de bebês nascidos a termo. Esse fato era considerado “fisiológico”, embora não haja indícios de que os prematuros sejam mais resistentes aos efeitos da hipoglicemia do que os nascidos a termo. São muitas as razões da propensão dos prematuros à hipoglicemia. Em primeiro lugar, as reservas de energia ao nascer, na forma tanto de glicogênio no fígado como de gorduras, são consideravelmente reduzidas. São particularmente importantes as diferenças no teor de gorduras; estas representam apenas 2% do peso do corpo com 28 semanas de gestação, chegando, porém, a cerca de 16% ao termo. Embora a gordura em si mesma não seja conversível em glicose, a mobilização e oxidação das gorduras reduz o consumo e a oxidação de glicose (Seção 2.2.3). Em segundo, achados recentes indicam que os prematuros acusam concentrações plasmáticas de insulina maiores do que as de recém-nascidos a termo, quando relacionadas com a concentração de glicose no plasma. Ao que parece, o elevado coeficiente de insulinaglicose e a relativa imaturidade da cetogênese persistem por alguns meses após o nascimento (38). Embora esse fenômeno não esteja explicado, é possível que o aumento do consumo de proteína dos recém- nascidos prematuros, necessário para atender ao seu mais rápido potencial de crescimento, seja um estímulo insulinogênico. Sabe-se já há alguns anos que a secreção de insulina em recém- nascidos a termo (refletida pela excreção de C-peptídeo) é modificada pelo consumo dietético de proteína e se relaciona com o coeficiente plasmático de valinaglicina (39). Terceiro, é bem provável que as vias gliconeogênicas sejam menos amadurecidas do que nos neonatos a termo. Por exemplo, a expressão de glicose-6-fosfatase microssomática mostrou-se reduzida em amostras de fígado necropsiado obtidas de lactantes prematuros, até 1 ano de idade, com tempo de gestação variando de 24 a 36 semanas ao nascer. Essa enzima catalisa a etapa final tanto da glicogenólise como da gliconeogênese (40). Dado o aumento do risco de hipoglicemia associado à prematuridade, algumas pesquisas recentes concentraram-se na adequação da resposta contra-reguladora. Hawdon et al (36) estudaram 62 neonatos prematuros estáveis (gestação mediana de 31 semanas, variação de 25 a 36 semanas; peso mediano ao nascer de 1760 g; variação de 830 g a 3203 g). Encontraram-se concentrações de ácidos graxos não esterificados e corpos cetônicos significativamente mais baixas nos recém-nascidos prematuros do que nos nascidos a termo. Chama atenção nesse estudo a variação dos tempos de gestação. Com 36 semanas de gestação, verificou-se uma significativa elevação do potencial cetogênico, mas esse estudo de observação transversal não esclarece se se trata de uma ocorrência do desenvolvimento ou simplesmente reflete diferenças no manejo clínico de recém-nascidos com menos de 36 semanas de gestação. Cabe recordar (Seção 2.3) que Beard et al (31) observaram cetonúria em mais de 50% dos prematuros após períodos prolongados de jejum (48-72 horas). Não foram medidas, porém, as concentrações de corpos cetônicos no sangue. Em suma, os recém-nascidos prematuros mostram uma incidência maior de hipoglicemia e uma redução da capacidade de mobilizar combustíveis metabólicos alternativos. Do ponto de vista do manejo do aleitamento natural em crianças ligeiramente prematuras (32-36 semanas de gestação), fazem-se necessários mais dados sobre amadurecimento da resposta contra-reguladora para que se possam evitar intervenções excessivas. 2.4.2 Recém-nascidos pequenos para o tempo de gestação (PTG). De há muito se reconhece este grupo como em maior risco de hipoglicemia neonatal (6). Mais recentemente, detectou-se hipoglicemia durante a vida fetal em crianças que nascem pequenas em relação ao tempo de gestação. Isso pode ser atribuído a fatores tais como uma elevada relação cérebromassa corporal (com aumento correspondente do consumo de glicose), redução dos depósitos de gorduras, falha de contra-regulação (inclusive retardamento da maturação da gliconeogênese) e hiperinsulinismo. Kalhan et al (25) observaram em crianças PTG em estado basal (jejum) no primeiro dia de vida taxas de produção endógena de glicose (4,25± 0,98 (mgkg)min) mais altas do que em recém- nascidos com peso apropriado para o tempo de gestação (ATG) (3,53± 0,32 (mgkg)min; p<0,3). Sugeriu-se a possibilidade de que isso reflita um peso cerebral maior em crianças PTG em relação a bebês ATG. Vários estudos mostraram que os neonatos PTG, quando comparados com os ATG, mostram maiores concentrações de substrato glicogênico no plasma (41, 42, 43, 44). Entre os substratos glicogênicos, observou-se particular elevação dos níveis de alanina e lactato. Quando infundida em bebês PTG, a alanina desaparece mais lentamente do que em recém- significativo da concentração de insulina no cordão umbilical. DiGiacomo e Hay (60) analisaram provas aleatórias posteriores, investigando o efeito das concentrações de glicose no sangue e a incidência de hipoglicemia no recém-nascido. Nas mães que receberam infusão de >25 g glicoseh nas duas horas anteriores ao parto, observou-se um aumento médio de 17% (IC de 95% 5, 30) na incidência de hipoglicemia (nível de glicose de <2,2 mmoll). A glicose nos recém- nascidos registrou uma média de 0,8 mmoll (95% C 0,5, 1,1) às 2 horas de idade, mais baixa que a de recém-nascidos cujas mães não receberam glicose. A diferença à idade de 1 hora não foi estatisticamente significante. Verificaram-se também diferenças menores nas concentrações de glicose no sangue com duas horas mesmo depois de uma infusão de <25 g glicoseh (média de 0,4 mmoll, IC de 95% 0, 0,8), embora não fosse significativamente diferente a incidência de hipoglicemia (coeficiente probabilístico médio de 2,6, IC de 95% 0,61, 11,34). Tanto a administração oral prolongada (61) como a administração intravenosa a curto prazo de β-agonistas (62), usados para inibir o trabalho de parto prematuro, têm sido associadas ao aumento das concentrações plasmáticas de insulina no cordão. Isso poderia resultar tanto da passagem transplacentária da droga como da presença de hiperglicemia na mãe (63). Epstein et al (61) constataram hipoglicemia transitória no neonato, mas Jouppila et al (64) observaram um aumento da concentração de glicose no sangue da criança, quando se fez breve administração de fenoterol para suprimir as contrações uterinas antes de uma seção cesariana. 2.4.5 Hiperinsulinismo persistente, distúrbios endócrinos e erros congênitos de metabolismo. A hipoglicemia neonatal que persiste ou reaparece após os primeiros dias de vida deve suscitar a possibilidade diagnóstica de distúrbio endócrino ou erro congênito de metabolismo (Tabela 3). Entre os distúrbios endócrinos mais comuns contam-se a insuficiência de adrenocorticóides, o hipopituitarismo e a síndrome de “células B desreguladas” (nesidioblastose). As duas primeiras podem estar associadas a anormalidades do aparelho genital externo. A displasia septo-óptica pode estar também associada ao hipopituitarismo. O recém-nascido com hiperinsulinismo orgânico tem um hábito semelhante ao do FMD, na ausência de características de diabetes mellitus gestacional na mãe. Os lactantes com deficiência congênita ou adquirida de glucagon também mostram hipoglicemia severa e prolongada (65, 66, 67), numa boa demonstração da importância desse hormônio na adaptação perinatal. Os erros congênitos de metabolismo que podem apesentar-se como hipoglicemia no período neonatal compreendem distúrbios das reservas de glicogênio, defeitos da β-oxidação (acidúria dicarboxílica), defeitos da gliconeogênese (p. ex., deficiência de frutose-1,6-difosfatase) e alguns defeitos do metabolismo dos aminoácidos. O diagnóstico e tratamento dessas condições fogem ao âmbito deste trabalho, razão pela qual se recomenda aos leitores a consulta a recentes artigos de revisão da matéria (68, 69, 70, 71). Tabela 3 Causas de hipoglicemia neonatal recorrente e persistente (71) Deficiência endócrina Hipopituitarismo Deficiência de hormônio do crescimento Deficiência de glucagon Deficiência de cortisolAusência de reação de ACTH Hiperinsulinismo Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome de células B desreguladas Distúrbios do metabolismo dos carboidratos Doença das reservas de glicogênio Tipo I Intolerância a frutose Galactossemia Deficiência na sintase de glicogênio Deficiência de frutose-1,6-difosfatase Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos Doença da urina com açúcar de bordo Acidemia propiônica Acidemia metilmalônica Tirosinemia Deficiência de 3-metiglutaril CoA liase Distúrbios do metabolismo dos ácidos graxos Deficiência da cadeia média de acil deidrogenase CoA Deficiência da cadeia longa de acil deidrogenase CoA 3. EFEITOS DA HIPOGLICEMIA NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Apesar da falta de evidência clínica do efeito causal da hipoglicemia na indução de seqüelas de hipoglicemia sintomática (Seção 1) em neonatos humanos, indícios procedentes de estudos com animais e estudos post mortem de recém-nascidos humanos indicam a possibilidade de correlação de hipoglicemia prolongada com determinados padrões neuroanatômicos de lesões cerebrais. Nos últimos anos, muito se aprendeu sobre os mecanismos excitotóxicos que resultam em lesões na hipoglicemia. 3.1 Patologia das lesões cerebrais associadas a hipoglicemia O córtex cerebral, o hipocampo e o núcleo caudado são as regiões principalmente afetadas por hipoglicemia induzida experimentalmente e suficiente para gerar um EEG isoelétrico. Isso difere da distribuição de lesões hipóxicasisquêmicas; o giro dentado em particular raramente é afetado por isquemia mas é caracteristicamente danificado por hipoglicemia. A medula oblonga e as estruturas da fossa posterior são menos afetadas por hipoglicemia (resenhado em 72, 73). Hoje, está evidenciado que a morte neurônica imputada à hipoglicemia não é simplesmente o resultado de um atrito metabólico, mas um processo excitotóxico ativo. A microscopia eletrônica revela a lesão dendrítica sem comprometimento axônico característica desse processo. A compreensão da natureza da injúria celular tem importância potencial na prevenção de lesão cerebral hipoglicêmica,.dado que tratamento antecipado com drogas antagonistas à base de n- metil-d-aspartato (NMDA) (notadamente maleato de dizocilpina) se revelou protetor tanto em culturas celulares como em modelos animais (resenhado em 73, 74). 3.2 Defesas cerebrais na hipoglicemia Substratos alternativos. A hipoglicemia reduz o consumo cerebral de glicose em animais recém- nascidos, sem equivalente redução do consumo cerebral de oxigênio. Isso indicaria que são utilizados combustíveis metabólicos alternativos. Os principais candidatos são o lactato e os corpos cetônicos. O lactato reverte o estupor associado a hipoglicemia induzida por insulina em filhotes de camundongos desmamados (75) e foi demonstrada a sua função de combustível cerebral em outras espécies de animais recém-nascidos (76). A hipoglicemia induzida por insulina (glicose no sangue <0,5 mmoll) em cães recém-nascidos foi acompanhada de uma queda de mais de 50% na taxa metabólica cerebral de glicose (TMCglic ) e de uma elevação em mais de 15 vezes da taxa metabólica cerebral de lactato (TMClac ), que passou a ser o combustível metabólico predominante nessa situação hipocetonêmica (77). Estudos recentes em adultos humanos diabéticos hipoglicêmicos demonstraram também que o cérebro consome lactato (78). Acredita-se que a acidose láctica é protetora durante os episódios profundos e prolongados de hipoglicemia observados em recém-nascidos com distúrbio das reservas de glicogênio Tipo I (deficiência de glicose-6-fosfatase) (79). A capacidade do recém-nascido de promover cetogênese em face de “hipoglicemia de sucção” já foi descrita (Seção 2.3). Os recém-nascidos a termo aumentam rapidamente o fluxo de corpos cetônicos, atingindo as taxas observadas em adultos, mas apenas depois de vários dias de jejum, hipoglicemia em recém-nascidos a termo de tamanho normal como um nível de glicose no sangue inferior a 30 mgdl nas primeiras 48 horas e inferior a 40-50 mgdl após 48 horas de idade. Os bebês PTG não foram considerados como um grupo específico. A hipoglicemia entre bebês com baixo peso ao nascer foi definida como <20 mgdl. Por muitos anos, esses valores dominaram a opinião quanto ao controle da hipoglicemia neonatal. Ademais, só em época relativamente recente foi questionada a aceitação de um nível mínimo mais baixo para crianças menores . Na época desse estudo (97), geralmente se desaconselhava a alimentação desde cedo. Srinivasan et al (101) publicaram mais recentemente níveis de glicose plasmática33 de 344 recém-nascidos sadios a termo de peso apropriado para o tempo de gestação (ATG). Foram calculados intervalos médios e intervalos de confiança a 95% (IC de 95%) de uma mistura de dados seqüenciais e transversais. A estimativa mais baixa, de IC de 95% para amostras do cordão, foi de 3,3 mmoll, caindo para 1,4 mmoll (26 mgdl) com 1 hora de idade. Após 2 horas, a concentração era superior a 2,3 mmoll (42 mgdl). É questionável a aplicabilidade mesmo desses dados a bebês que recebem amamentação natural, dado que a atenção inicial dos recém-nascidos estudados é assim descrita: “Todos os recém-nascidos foram admitidos a um berçário de observação onde foram registrados o peso, a temperatura e outros sinais vitais. Para manter a temperatura da epiderme a 36,5o C, a criança era colocada numa estufa radiante servocontrolada. Uma vez estabilizada a temperatura nuclear, foi dada atenção à epiderme e um banho. Todos os neonatos receberam uma fórmula de dez caloriasonça às 3 a 4 horas de idade; após receber o alimento, as crianças foram transferidas para os respectivos berçários e alimentadas de 4 em 4 horas; 10-15% dos recém nascidos eram amamentados ao seio.” Heck e Erenburg (101) fizeram medições longitudinais de concentrações de glicose no sangue de 64 bebês nascidos a termo amamentados ao seio e 50 alimentados à mamadeira durante as primeiras 48 horas de vida. Ambos os grupos parecem ter sido alimentados pela primeira vez às 2 horas de idade, e depois a intervalos “programados” de 3-4 horas. A um número não especificado de bebês amamentados naturalmente foram dadas água ou fórmulas suplementares (embora não antes da coleta de amostras de sangue). As concentrações de glicose no sangue do quinto centil do grupo combinado de bebês amamentados ao seio e à mamadeira foram os mais baixos na idade de 6-12 horas (1,9 mmoll), subindo para 2,7 mmoll às 48 horas de idade. Foram obtidos valores de <2,2 mmoll em 16% da amostra estudada. É interessante observar que a concentração sérica média de glicose dos bebês amamentados à mamadeira era 0,22 mmoll mais baixa que a dos amamentados ao seio às 5-6 horas de idade. Essa diferença estatisticamente significante pode ter sido imputável à ocorrência pós-prandial de níveis mais altos de insulina nos bebês alimentados à mamadeira (37). Dados publicados por Hawdon et al (36) foram examinados numa seção anterior (2.3). Aqueles autores mediram transversalmente certo número de substratos metabólicos, e não somente glicose, entre bebês sadios nascidos a termo amamentados ao seio e à mamadeira. O estudo contém limitadas informações sobre o controle da amamentação natural nos bebês estudados, dizendo apenas que as crianças eram “amamentadas à vontade”. Não foram dados suplementos de água ou fórmula (comunicação pessoal de J.M. Hawdon). Grandes variações nas concentrações tanto de glicose como de outros substratos no sangue levaram os autores a destacar um último problema na definição de hipoglicemia para fins de manejo clínico. “(...) Outros fatores além da concentração absoluta de glicose no sangue são importantes no período neonatal, face ao quê, embora seja importante contar com diretrizes para o manejo clínico, as definições rígidas [de hipoglicemia] são impróprias e devem ser evitadas. A influência do tempo de gestação, das práticas de alimentação e da capacidade contra-reguladora (...) devem ser consideradas na interpretação de dados metabólicos neonatais.” Em suma, a mudança das práticas de atenção explica a ampla variedade de concentrações mínimas de glicose no plasma e no sangue usadas antigamente para a definição estatística de “hipoglicemia”. São muito escassos os dados sobre bebês amamentados ao seio. Estudos mais recentes do papel desempenhado por outros substratos que não a glicose na adaptação metabólica perinatal dão a entender que não é apropriado o esforço para definir um nível “inócuo” de glicose no sangue mediante a definição de uma faixa “normal”. 4.2 Definição metabólica Se a glicose é considerada como o combustível metabólico principal, a concentração de glicose em que é ativada a resposta contra-reguladora indicam um valor “inócuo”? Atualmente, não se pode identificar tal cifra a partir dos limitados dados publicados; poucos estudos mediram concentrações de outros substratos metabólicos que não a glicose e a variabilidade na concentração de alguns, como os corpos cetônicos, por exemplo, parece ser ainda maior que a da glicose. Não obstante, os estudos metabólicos destacam um aspecto essencial da definição de hipoglicemia. As respostas contra-reguladoras diferem significativamente entre recém-nascidos a termo e prematuros (36), o que indicaria que o limiar de uma concentração “inócua” de glicose no sangue do prematuro é mais alto que o um recém-nascido a termo, e não mais baixo, como dados anteriores davam a entender (97). 4.3 Definição neurofisiológica Se a meta final da identificação e tratamento de hipoglicemia é a manutenção do metabolismo cerebral normal, será possível identificar um nível mínimo de concentração de glicose associado a distúrbios da função neurofisiológica? Koh et al (103) estudaram a latência da forma das ondas evocadas em resposta a estímulos auditivos (AEP) entre 17 crianças, algumas das quais espontaneamente hipoglicêmicas, enquanto outras estavam sendo submetidas a provas de stress hipoglicêmico induzido por insulina. Identificaram-se anormalidades em alguns quando a concentração de glicose no sangue caiu a menos de 2,6 mmoll, mas a aplicação generalizada ao recém-nascido sadio é muito difícil, por duas razões. A primeira é que apenas cinco dos sujeitos eram recém-nascidos. Em segundo lugar, os lactantes eram relativamente hipocetonêmicos e conseqüentemente carentes de combustíveis cerebrais (Seção 3.3), ao contrário das crianças sadias amamentadas ao seio. É importante assinalar também que as anormalidades eletrofisiológicas identificadas não tinham caráter permanente. Outros não lograram observar o efeito da hipoglicemia na AEP do recém-nascido (104). Ademais, Pryds et al (90) não puderam identificar anormalidades do sinal de EEG de amplitude integrada nem de potenciais visuais evocados por um estímulo único (VEP) entre nove prematuros hipoglicêmicos (tempo de gestação médio de 30,8 semanas, variação de 26-34 semanas). As concentrações de glicose no sangue por ocasião do estudo variaram de <0,5 mmoll (cinco crianças) a 1,5 mmoll. Em suma, as indicações atualmente publicadas correlacionando distúrbios neurofisiológicos com o nível de glicose no sangue são equívocas e baseiam-se num número demasiado pequeno de observações para estabelecer um limiar “inócuo” para crianças a termo ou prematuras. 4.4 Definição baseada no desenvolvimento neurológico A maioria dos estudos que examinam a prognose do desenvolvimento neurológico após a ocorrência de hipoglicemia sintomática ou assintomática tem grupos de controle comparáveis formados de crianças nas quais o nível de glicose ficou abaixo de um valor definido (Seção 1.2). Usando uma abordagem diferente, Lucas et al (18) correlacionaram o nível plasmático de glicose com o resultado, num grande estudo de 661 prematuros com <1859 g de peso ao nascer. Foi feita a regressão de graus de desenvolvimento motor e mental medidos randomicamente pela escala de Bayley aos 18 meses de idade sobre as mais baixas concentrações de glicose registradas, entre 0,5 e 4,0 mmoll, com correção correspondente a sexo, tempo de gestação, peso ao nascer, dias de ventilação e outros fatores de risco perinatal e social identificáveis. Observaram-se o coeficiente máximo de regressão para a concentração de glicose no sangue e os graus de Bayley no valor mínimo de 2,5 mmoll, não se evidenciando, porém, correlação com o resultado para concentrações plasmáticas de glicose >4,0 mmoll. Verificou-se também uma significativa correlação dos resultados com o logaritmo do número de dias em que foram registrados níveis de glicose no plasma <2,6 mmoll. A ocorrência de hipoglicemia “moderada” freqüente (glicose plasmática <2,6 mmoll) foi associada mais estreitamente ao desenvolvimento deficitário do que a hipoglicemia grave mas menos freqüente. Observaram-se grandes diferenças entre lactantes euglicêmicos e aqueles em que a glicose plasmática caiu a menos de 2,6 mmoll em cinco ou mais dias, não necessariamente consecutivos. Os resultados médios nos respectivos grupos, no que se refere ao índice de desenvolvimento motor de Bayley, foram de 96,1 (1,3) v 84,4 (3,2) (p<0,001) e 102,0 (1,5) v 85,6 (3,7) (p<0,005) para o desenvolvimento mental. Ademais, o risco de deficiência do desenvolvimento neurológico (definido como paralisia cerebral ou grau de desenvolvimento motormental de Bayley <70) para crianças cuja glicose plasmática caiu abaixo de 2,6 mmoll em cinco dias ou mais foi de 3,5 (IC de 95% 1,3-9,4, p<0,02) em relação ao risco dos em que não foi registrada hipoglicemia. Esse estudo destaca-se pelo grande tamanho da sua amostra e pelo seu poder estatístico sem paralelo. Não obstante, tem numerosas limitações como guida para concentrações “inócuas” de glicose no plasma. Primeiro, aplica-se apenas a prematuros e há crescentes indicações de que a resposta contra-reguladora imatura desse grupo poderia torná-lo mais vulnerável aos efeitos da hipoglicemia (Seção 2.4.1). Segundo, é importante reiterar (Seção 1.3) que a evidência de uma associação entre hipoglicemia e os resultados do desenvolvimento neurológico em estudos desse tipo pode não denotar uma relação causal. É possível que a hipoglicemia tenha apenas agido como substituta de outros fatores de risco não identificados e não introduzidos no modelo de regressão múltipla. Não se pode pressupor que a manutenção de um nível plasmático de glicose >2,5 mmoll teria evitado seqüelas no desenvolvimento neurológico. oxidase-peroxidase de glicose. A bilirrubina inibe as duas etapas da prova, resultando em valores falsamente baixos (110). A hemólise também produz valores falsamente baixos. Isso poderia ser atribuído à presença de hemoglobina ou a libertação de glutation reduzido, que compete com o cromogênio pelo peróxido de hidrogênio libertado na prova. Pode-se evitar a interferência por hemolisados, ácido úrico e bilirrubina pela desproteinização da amostra. 5.1.6 Tiras de papel. Desenvolvidas inicialmente para monitoração do nível de glicose no sangue no diabetes, estas tiras não se destinavam à detecção de hipoglicemia. É necessário tomar cuidado para evitar contaminação por produtos de limpeza da pele contendo álcool, cobrir toda a superfície do bloco de prova e cronometrar precisamente a reação antes de secar a tira. Mesmo quando são tomadas essas precauções, todas as provas tendem a subestimar sistematicamente a média de uma série de medições na faixa de concentrações de glicose relevante para o diagnóstico de hipoglicemia neonatal (<2,6 mmoll; aproximadamente <50 mgdl) e são imprecisas, dando, em geral, valores com uma margem de apenas ± 0,5 mmoll, mesmo quando combinadas com um sistema de medição de refletância (p. ex., Reflolux). Vários sistemas podem ser encontrados no comércio e foram avaliados para uso neonatal, tais como Dextrostix (Ames Co.) (111, 112) BM-test-glycemie 1-44 (10, 112, 113) e Chemstrip bG (Boehringer Mannheim) (109, 114). A maioria dos estudos compara métodos usando uma análise de correlação linear (p. ex., 109, 112, 115, 116, 117, 118, 119), mas um modo mais informativo de comparar os métodos de medição é representar graficamente a diferença entre resultados obtidos por diferentes métodos comparada com a média dos dois (120). Isso descreve mais claramente a inexatidão (diferença sistemática entre métodos) e a imprecisão (variação aleatória dos resultados em torno da média). Quatro estudos examinaram o problema dessa forma. Num (69), foram comparadas medidas de glicose no sangue feitas com tiras BM glycemie 1-44 e medidor de refletância Reflolux, com medidas obtidas por Autoanalyser em toda uma faixa de níveis de glicose de 0,8-2,8 mmoll. Os limites de confiança de 95% (precisão) nessa faixa foram próximos de 0,5 mmoll, e registrou-se uma diferença sistemática de 0,5 mmoll em todas as concentrações. Anderson et al (10) compararam tiras BM com o sistema Yellow Springs Instruments, baseado no elétrodo de glicose. O BM glycemie test deu resultados em média inferiores em 0,37 mmoll aos obtidos com o elétrodo de glicose na faixa de concentrações de 1-5 mmoll. Não foram dados os limites de confiança. Um terceiro estudo (113) examinou a eficiência dos sistemas baseados em tiras de papel na triagem de hipoglicemia neonatal (ver 5.2, adiante), definida como um nível de glicose no sangue <2.0 mmoll detectado no berçário pela prova de BM glycemie 1-44 (Tabela 5). Utilizou- se o sistema Kodak Ektachem como referência comparativa de laboratório. Os valores médios da prova de BM glycemie subestimaram em até 1,5 mmoll os valores do teste Kodak Ektachem numa concentração de glicose de 1 mmoll, mas foram comparáveis ao nível de 3,5 mmoll. Em todas as concentrações, verificou-se uma ampla dispersão dos resultados, a tal ponto que, em 95% dos casos, um valor BM de 2,0 mmoll poderia estar situado entre 1,4 e 4,3 mmoll. De igual forma, Hameed et al (119) compararam estimativas de refletância pela prova BM em amostras de sangue venoso e capilar com valores obtidos no laboratório pela técnica de hexicinase e observaram, nos valores médios da prova BM, uma tendência a subestimar, com uma ampla dispersão de valores individuais (IC de 95% aproximadamente ± 1,6 mmoll). Em suma, os métodos à base de tiras reagentes são sujeitos a muitos erros quando usados para triagem de hipoglicemia neonatal. A média de uma série de medições pode ser subestimada por até 0,5-1,0 mmoll. Devido a isso, não se deve iniciar o tratamento com base nos resultados obtidos somente com esses testes. 5.17 Sistemas baseados no elétrodo de glicose. Um estudo (121) examinou a confiabilidade de um analisador baseado no elétrodo de glicose (YSI) (Yellow Springs Instruments, Modelo 23A) usado por enfermeiras num meio clínico. O aparelho mede a concentração plasmática de glicose numa amostra não centrifugada de sangue integral de 25µl. Um estudo in vitro acusou uma boa concordância linear (r = 0,99) numa faixa de 0-100 mgdl (0-5,6 mmoll) entre dados de estudos com YSI e os obtidos com uso de um método laboratorial de oxidase da glicose. A equação de regressão foi a seguinte: Glicose no sangue medida por YSI (mgdl) = 0,95 valor laboratorial + 0,76 mgdl. O erro padrão de estimativa (n = 49) foi de 3,0 mgdl (0,17 mmoll), significativamente melhor que a concordância verificada entre o método YSI e o de tiras reagentes (Glucometer II, Chemstrip bG, Dextrostix, Glucostix), para os quais o erro padrão de estimativa variou entre 15 e 20 mgdl. Nas concentrações encontradas na prática, a interferência da bilirrubina é desprezível e o teste não é afetado pelo hematócrito da amostra. Existem sistemas totalmente automáticos, mas estes custam caro (US$15 000) em comparação com os medidores de refletância. Uma vez adquirido, os custos de operação do YSI equivalem muito de perto ao custo das fitas reagentes descartáveis. 5.1.8 Outros sistemas para uso no berçário. O fotômetro de glicose β HemoCue (Hemo-Cue AB, Angleholm, Suécia) é um método ótico que mede a glicose no sangue total em pequenas amostras (5 µg) usando tinas descartáveis. O sangue é hemolizado na tina, e o NADH formado por oxidação enzimática da glicose reduz o tetrazólio de metiltiazolildifenil, para produzir um corante de formazan, cuja concentração é determinada por espectrometria. Somente um estudo avaliou a aplicação a amostras neonatais (122). Ademais, não se pode estabelecer a sua confiabilidade para detecção de hipoglicemia pelo fato de que muito poucas observações situaram-se na faixa de importância (<3 mmoll) e os resultados foram expressos apenas em termos de correlação estatística, e não dos limites de concordância (ver comentários na Seção 5.1.7). Ademais, o custo por teste é elevado em comparação com os sistemas baseados em tiras reagentes ou elétrodos. Variações na temperatura de armazenagem das tinas e na temperatura ambiente podem introduzir erros, embora estes sejam mais significativos em altas concentrações de glicose do que em concentrações baixas. Um estudo recente (123) realizado no Nepal constatou que o HaemoCue tendia a superestimar o nível de glicose no sangue de amostras neonatais e era impróprio para a detecção de hipoglicemia (<2 mmoll). 5.2 Efetividade da triagem baseada em métodos de tira reagente A Tabela 5 resume os dados sobre efetividade da triagem procedentes de dois estudos publicados. Um valor preditivo positivo (VPP) de 0,18 ou 0,52 implica o fato de que uma medição com tira reagente previu hipoglicemia verdadeira (isto é, confirmada por medição no laboratório) em apenas 18 ocasiões, ou 52%. A discrepância entre estudos de valor estimado de previsão provavelmente reflete diferenças na incidência de hipoglicemia. Em um deles (114), a proporção de positivos verdadeiros foi de 21% em todos os testes, enquanto, no outro (113), foi inferior a 10%. Em geral, quanto mais baixa a incidência de uma condição, maior a probabilidade de se fazer um diagnóstico falso positivo por prova de triagem e menos fiel o valor preditivo (124). Os valores pertinentes a sensibilidade e especificidade não são afetados pela incidência de uma condição e as estimativas desses dois estudos, de 82% e 86% quanto à sensibilidade, e de 70% e 78% quanto à especificidade, foram comparáveis. Usando um valor médio para especificidade de 74%, pode-se calcular que aproximadamente um de cada quatro bebês normoglicêmicos testados teria sido erroneamente classificado como hipoglicêmico. Um terceiro estudo (125, não mostrado na Tabela), usando o teste de BM glycemie 20-800 e o medidor Reflolux, produziu estimativas semelhantes: 88% de sensibilidade e 81% de especificidade. tratamento desnecessários. Prematuros. A limitada disponibilidade de dados suscita a preocupação pelo fato de que os neonatos com <37 semanas de gestação têm uma resposta contra-reguladora imatura à hipoglicemia (Seção 2.3; Seção 2.4). Pareceria conveniente manter nesse grupo um nível plasmático de glicose de >2,6 mmoll (18). Para atingir esse objetivo, a prevenção (Seção 6) mediante alimentação entérica (ou provisão intravenosa de glicose aos incapazes de se alimentar) é mais importante do que a testagem freqüente de níveis de glicose no sangue. É preferível a medição laboratorial diária ou duas vezes por dia, às medições freqüentes mas imprecisas com tiras reagentes. Na maioria dos casos, a medição laboratorial deve ser suficiente para dimensionar os regimes alimentares às necessidades da criança. Crianças pequenas em relação ao tempo de gestação (PTG). É necessário tomar cuidado no diagnóstico de PTG (ver Seção 6.2.3). Este grupo é muito heterogêneo e nem todos estão em risco de hipoglicemia. Os que ficam abaixo do 3º percentil (peso ao nascer de <2 DP da média para o tempo de gestação) (71, 127) e os que são desproporcionais (incremento da relação circunferência cranianapeso do corpo) ou acusam perfis anormais de velocidade do fluxo Doppler na artéria umbilical durante a vida fetal (47) provavelmente são mais vulneráveis. A policitemia é um fator de risco adicional que se pode facilmente excluir (Seção 6.1). Não é necessária a extração excessiva de amostras de sangue para detectar crianças em risco. Deve-se dar preferência às medições laboratoriais de glicose no sangue do cordão umbilical e de glicose no sangue às 4-6 horas de idade (antes da segunda alimentação) (46). Recém-nascidos a termo grandes para o tempo de gestação (GTG). Os raros recém-nascidos que acusam hiperinsulinismo orgânico são, via de regra, grandes ao nascer, e essa associação tem levado à triagem de crianças cujo peso ao nascer excede o do 90º percentil para o tempo de gestação. Vez por outra, o GTG está associado a diabete gestacional materna até então não detectada. Na maioria, porém, os bebês GTG são simplesmente crianças grandes, normais e sadias (ver Seção 2.4.4). Como nas crianças ATG (36), as concentrações de glicose no sangue podem cair a menos de 2 mmoll nesse grupo, geralmente dentro das primeiras 8 horas de vida (126). Não há provas de que a ocorrência de hipoglicemia transitória nesse grupo tenha resultados danosos. Conseqüentemente, na ausência de sintomas, a triagem com tiras reagentes, a alimentação suplementar e o tratamento de hipoglicemia transitória branda são impróprios. Filhos de mães diabéticas. A maioria dessas crianças exibe hiperinsulinismo transitório e está, conseqüentemente, em risco de hipoglicemia hipocetonêmica. Deve-se fazer a triagem pelo menos nas primeiras 24 horas de vida, e a concentração de glicose no sangue deve ser mantida em >2,6 mmoll. Os testes podem ser suspensos uma vez que os níveis de glicose no sangue sejam mantidos sem alimentação suplementar ou terapia intravenosa. 6. PREVENÇÃO 6.1 Fatores periparto 6.1.1 Ocorrências durante o parto. Embora muitos fatores que ocorrem durante o parto e que predispõem à hipoglicemia neonatal sejam inevitáveis (p. ex., uso de simpatomiméticos β para suspender trabalho de parto prematuro, seção cesariana), alguns podem ser evitados. Um deles é a infusão excessiva de glicose na mãe durante o parto. A restrição a <10 gh não deve ter efeito significativo nem na concentração de insulina no sangue do cordão umbilical nem na incidência de hipoglicemia (Seção 2.4.4). 6.1.2 Controle pós-parto inicial. O bebê deve sr imediatamente enxugado para reduzir a perda de calor por evaporação, que aumenta com as exigências de energia. O contato pele a pele entre a mãe e a criança tão logo seja possível após o parto é importante para manter a temperatura nuclear (128). Deve-se dar a mais alta prioridade à alimentação entérica precoce em recém- nascidos sadios, quer a termo quer prematuros (129, 130). 6.1.3 Fatores de risco neonatal. A Seção 2.4 examina os fatores que aumentam o risco de hipoglicemia neonatal. Sugerem-se abaixo (Seção 6.2) regimes alimentares por categorias de bebês em risco. A policitemia (volume de células concentradas ou VCC de >0,65) pode estar associada a hipoglicemia em certos bebês, particularmente aqueles que são pequenos em relação ao tempo de gestação e os filhos de mães diabéticas. Há controvérsia quanto ao manejo de policitemia neonatal, recomendando algumas autoridades (131) a troca parcial por diluição com 5% de albumina em bebês “sintomáticos” (inclusive os que são hipoglicêmicos), mas não há indicações definidas de benefício a curto ou longo prazo nos que são sadios (132). 6.2 Regimes alimentares O método mais eficaz de prevenção de hipoglicemia é dar leite tão logo seja possível após o parto. O jejum prolongado está associado à queda progressiva do nível médio de glicose no sangue em recém-nascidos tanto a termo como prematuros e nos de tamanho apropriado ou pequeno para o tempo de gestação (31). Dá-se preferência ao leite de peito, e não a fórmulas, porque ele parece promover a cetogênese (36). Ademais, ainda há certos indícios de que os níveis iniciais de glicose no sengue de recém-nascidos a termo alimentados à mamadeira são mais baixos do que nos amamentados ao seio (102). Isso poderia refletir o efeito insulinogênico da proteína na fórmula (37) (Seção 4.1). Recém-nascidos a termo. Não se justifica a administração ao recém-nascido a termo sadio de água com dextrose a 10% ou qualquer outra forma de alimento pré-lácteo. Embora tenha sido rotineira antigamente, especialmente em berçários norte-americanos, essa prática está superada. A água com dextrose tem uma densidade energética mais baixa que a do leite, que contém gordura. A prática de dar água com dextrose surgiu provavelmente da preocupação com a aspiração no bebê que é alimentado pela primeira vez, mas não há indicação de que a aspiração de colostro seja mais prejudicial em qualquer aspecto do que a aspiração de dextrose ou água. Em certas partes do mundo, notadamente no subcontinente indiano, é comum a alimentação pré- láctea e a supressão de colostro. Num estudo em colaboração com o Conselho Indiano de Pesquisa Médica sobre a alimentação de recém-nascidos, apenas 32% das mães davam o peito à criança dentro das primeiras 24 horas e apenas 13% nas primeiras 8 horas. Setenta e um por cento das mães ofereciam uma alternativa ao leite de peito, como água com mel ou açúcar (10). Ao que tudo indica, tais práticas aumentam a incidência provável de hipoglicemia neonatal, embora esse fato não pareça estar confirmado por estudos de intervenção. 6.2.2 Recém-nascidos prematuros. Já se passaram 30 anos desde que dois estudos britânicos documentaram que a alimentação “precoce” com leite de peito extraído reduz a incidência de hipoglicemia (glicose no sangue de <20 mgdl) em prematuros (129, 130). Nas décadas de 1940 e 1950, os prematuros eram submetidos a jejum nas primeiras 24 horas de vida a fim de reduzir a incidência de aspiração. Smallpeice e Davies (129) mostraram que a alimentação de recém- nascidos pequenos (peso ao nascer de 1-2 kg) com sonda nasogástrica, usando volumes graduados de leite, era inócua e reduzia a freqüência de hipoglicemia, icterícia e desidratação, em comparação com controles históricos. O esquema de alimentação por eles adotado, começando com 60 (mlkg)d e aumentando dia a dia em incrementos de 30 (mlkg)d, até chegar a 150 (mlkg)d no quarto dia de vida, ainda é amplamente recomendado nos textos padrão sobre atenção neonatal, embora nunca tenha sido avaliado sistematicamente. Wharton e Bower (130) verificaram que essa prática reduz à metade a incidência de hipoglicemia assintomática (544 em grupos alimentados imediatamente, 1054 em grupos alimentados tardiamente) e abole a hipoglicemia sintomática (044 nos alimentados imediatamente, 454 nos alimentados tardiamente), embora estivesse associada a um aumento do risco de mortalidade, freqüentemente associada a aspiração. Outra alternativa seria dar 100 (mlkg)d no primeiro dia, 75 (mlkg)d no segundo e 50 (mlkg)d no terceiro, à medida que aumente o volume de leite de peito obtido por sucção (J. M. Hawdon, M. Ward Platt; comunicações pessoais, 1996). A preocupação com uma possível relação entre um volume alto de alimentação e a ocorrência de enterocolite necrotizante pode ser injustificada, baseada como é em dados de casos de controle (133, 134) e estudos controlados retrospectivamente (135, 136). Não foi também apoiada por uma única pequena prova aleatória controlada (137). Ademais, os estudos que examinam o volume da alimentação não contêm adequados controles para os efeitos protetores do leite humano (138, 139). Os prematuros com indicação de dificuldades respiratórias (taquipnéia, ronco, recessão) não devem receber alimentação entérica, mas devem ser tratados com glicose intravenosa (ver Seção 6.4) até que o ritmo respiratório comece a cair. As sondas devem ser sempre introduzidas pela boca em crianças que se estão recuperando de dificuldades respiratórias, dado que as sondas nasogástricas aumentam a impedância das vias aéreas e podem precipitar apnéia (140). Por outro lado, os recém-nascidos podem ser alimentados com xícara (141). A princípio, pequenas quantidades de alimento devem ser oferecidas de hora em hora, aumentando-se os intervalos para três horas, conforme a tolerância. Recém-nascidos prematuros com 32-36 semanas de gestação. A coordenação sustentada da sucção com a deglutição está presente aproximadamente desde a 32ª semana de gestação (142) e pode-se dar a muitas crianças nessas condições a oportunidade de sugar. A capacidade dos recém-nascidos pequenos de sugar o seio muitas vezes é subestimada. Pearce e Buchanan (143) hipoglicemia após as primeiras 24 horas de vida. A criança afetada deve ser amamentada ao seio tão logo seja possível após o parto, e à vontade desde então. Se uma estimativa de glicose no sangue antes da mamada, às 3 horas de idade, for normal, é pouco provável que sejam necessários suplementos. Se, porém, a glicose plasmática for <2,6 mmoll nessa idade, deve-se instituir a suplementação alimentar (90 (mlkg)d) para as primeiras 24-48 horas de vida, lembrando sempre que a capacidade de suportar a hipoglicemia nessas crianças pode ser comprometida por hipocetonemia. Vale observar que a maioria dos estudos veio a constatar que o desenvolvimento neurológico em filhos de mães diabéticas tem resultados semelhantes aos dos controles, desde que seja adequadamente tratada a hipoglicemia. 6.2.5 Crianças grandes para o tempo de gestação (GTG). Define-se geralmente como uma criança GTG aquela cujo peso ao nascer situa-se em >90º centil para o tempo de gestação. Em geral, os recém-nascidos com hiperinsulinismo persistente (imputável, p. ex., à síndrome de desregulação das células B) são GTG, assim como o são os nascidos de mães com diabetes gestacional não identificado. A adaptação metabólica em crianças GTG não tem sido estudada tão intensamente como é o caso, por exemplo, dos bebês PTG ou prematuros. A incidência de hipoglicemia66 num estudo de bebês GTG (126) realizado nos Estados Unidos foi de 8,1%, mas não foram fornecidos detalhes sobre os regimes alimentares. No mesmo estudo, o uso dos mesmos critérios constatou que 14,7% dos neonatos PTG eram hipoglicêmicos. A hipoglicemia foi precoce (idade média de 2,9 horas) nos recém-nascidos GTG e não ocorreram casos entre bebês com mais de 8 horas de idade. O hiperinsulinismo persistente entre bebês sadios noutros aspectos é muito raro, duvidando-se que se justifique a triagem e a administração de suplemento alimentar ao bebê GTG amamentado ao seio. 6.3 Aditivos em alimentos lácteos A efetividade da suplementação alimentar com carboidratos foi investigada numa prova aleatória controlada com 130 bebês PTG77 sadios nascidos a termo (150). Os bebês foram admitidos a um berçário nas primeiras 24 horas de vida e receberam fórmula padrão, sozinha ou suplementada com 5 g de “açúcar” refinado por 100 ml. Ambos os grupos receberam 80 (mlkg)24 h por mamadeira ou sonda gástrica, dando um suprimento médio de glicose dos dois grupos de 5 ou 7,8 (mgkg)min, respectivamente. As concentrações de glicose no sangue (determinadas por um Autoanalyser) dos dois grupos, às 12 horas de idade, foram de 53,5 ± 7,1 e 71,6± 6,5 mgdl, respectivamente. Ademais, um número significativamente menor de crianças do grupo suplementado (4,6%) do que no grupo de controle (16,9%) acusou um registro de glicose no sangue <30 mgdl (Risco relativo, 4,2, IC de 95% 2,88, 5,44, p<0,05). Lamentavelmente, esse estudo não procurou verificar se a ocorrência de uma concentração mais alta de glicose no sangue, no grupo suplementado, foi benéfica para o resultado. Ademais, há probabilidades de que a incidência de hipoglicemia em ambos os grupos seja espuriamente elevada devido ao uso de Dextrostix para a detecção de casos (Seção 5.1.6; Seção 5.2). Há ainda uma questão relativa à segurança do aumento da concentração osmótica com o acréscimo de açúcar à alimentação. Neste estudo, o suplemento alimentar continha 363 mosml, em comparação com 290 mosml no alimento padrão. Não se observou distensão abdominal, mas... “(...) 10,8% dos bebês com alimentação fortificada não gostaram do sabor, em comparação com 4,8% alimentados com leite padrão.” São necessários outros estudos sobre resultado e segurança antes que essa prática possa ser recomendada. A suplementação de gordura dos alimentos entéricos pode ter uma função na prevenção de hipoglicemia (151). Há indícios de que a administração oral de lipídio (na forma de triglicerídio de cadeia média) aumenta a concentração de glicose nos bebês prematuros e PTG não alimentados (152, 153). O uso excessivo de suplementos gordurosos pode, contudo, precipitar diarréia, havendo ainda a possibilidade de precipitar doenças graves nos raros bebês que têm vias de oxidação β defeituosas. 6.4 Bebês que não podem ser alimentados A alimentação entérica imediata é contra-indicada em certas situações, como, por exemplo, a presença de dificuldades cárdio-respiratórias, malformações congênitas do trato gastrintestinal, íleo e prematuridade extrema (menos de 28 semanas de gestação). A infusão de glicose deve ser iniciada a uma taxa que se aproxime da de produção endógena de glicose no fígado (Seção 2.2.4), vale dizer: Bebê nascido a termo, peso apropriado para o tempo de 3-5 mg kg-1 min-1 gestação 4-6 mg kg-1 min-1 Bebê prematuro, peso apropriado para o tempo de gestação 6-8 mg kg-1 min-1 Bebê pequeno para o tempo de gestação Nota: 60 ml kg-1 de dextrose a 10% fornecem 4,2 mg kg-1 min-1 de glicose88. O uso de bolus ou “minibolus” de glicose injetada no tratamento de hipoglicemia documentada é discutível (ver Seção 7.2), mas há concordância em considerá-lo desnecessário ao se iniciar a infusão de glicose para evitar hipoglicemia em bebês que não podem ser alimentados por via entérica. Não é conveniente suspender abruptamente as infusões intravenosas de glicose. A concentração de glicose infundida numa veia periférica não deve ser superior a 10%. Se as necessidades de glicose forem maiores, pode-se tornar necessária a inserção de uma linha intravenosa central, embora se possa ter uma alternativa na injeção intravenosa de glucagon (200 µgkg (Seção 7.3.1, 154). 7. TRATAMENTO A ocorrência de hipoglicemia deve levar à consideração da causa. É especialmente importante observar que os recém-nascidos a termo amamentados ao seio não exibem hipoglicemia sintomática em resultado de simples subalimentação. A presença de hipoglicemia nesse grupo será provavelmente a manifestação de distúrbios subjacentes, como sepsia, por exemplo. A detecção e tratamento da causa é tão importante como a correção do nível de glicose no sangue. 7.1 Alimentação entérica A hipoglicemia assintomática moderada deve ser tratada mediante um ajustamento do regime de alimentação entérica. Se essa abordagem falhar, deve-se instituir terapia intravenosa, se houver facilidades para isso (ver Seção 7.2). 7.1.1 Administração oral de água com dextrose ou leite? Algumas autoridades recomendam a alimentação oral com água com dextrose a 10% na dosagem de 10 mlkg (71). Outros (46, 69) argumentam que o leite (10 mlkg) tem maior densidade energética (100 ml de leite de peito contêm 70 calorias; 100 ml de dextrose a 10% contêm 40 calorias) e que o componente gorduroso é teoricamente benéfico: a gordura tanto promove a cetogênese como reduz a absorção de glicose pelas células (Seção 2.2.3; Seção 2.3). Quer se administre glicose, quer leite, a medição da glicose no sangue deve ser repetida, de preferência dentro de uma hora. A alimentação freqüente e a medição de glicose no sangue pré-prandial (pelo menos a cada três horas) devem continuar. 7.1.2 Lipídios. Estudos de bebês hipoglicêmicos e de recém nascidos prematuros e PTG mostraram que a administração de lipídios produz um aumento das concentrações de glicose e de ácidos graxos não esterificados no sangue (152, 153) (Seção 2.2.3; Seção 2.3). Hawdon et al (155) administraram 5 mlkg de triglicerídio de cadeia média (MCT) intragastricamente e mediram aumentos pequenos mas significativos dos níveis de glicose no sangue, juntamente com uma mudança altamente variável da taxa de produção de glicose. Atribuiu-se a variabilidade a diferenças de absorção (a qual, porém, não foi medida). Embora o efeito glicêmico da administração de 200 µgkg de glucagon tenha sido maior que o da administração de 5 mlkg de MCT, este promoveu mais efetivamente a cetogênese, e essa variação poderia ter tido igual importância para o efeito glicêmico, dada a provável importância dos corpos cetônicos como combustível cerebral (Seção 3.2). 7.1.3 Gel de Dextrose Concentrada. Chegaram a ser relatados casos de uso de “Hypostop”, um gel de dextrose a 40%, no tratamento de hipoglicemia neonatal. Num estudo não controlado, fizeram-se massagens de 0,5 mlkg de Hypostop na mucosa bucal, depois de enxugada com um chumaço de gaze. Segundo se informou, 67% dos bebês nascidos a termo reagiram com um aumento de ≥0,5 mmoll na concentração de glicose no sangue (156). Na ausência de estudos controlados, não podemos recomendar essa prática como eficaz, e vemos com preocupação a possibilidade de que ela retarde a implementação de um tratamento mais adequado, visando a correção da hipoglicemia e o tratamento da sua causa. 8. PESQUISA As perguntas abaixo foram identificadas como aqueles que mais necessitam de resposta para melhorar a prevenção e o manejo da hipoglicemia no recém-nascido. 8.1 A hipoglicemia neonatal compromete o desenvolvimento neurológico? Ainda existem dúvidas quanto ao efeito da hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia assintomática, no desenvolvimento neurológico (Seção 1; Seção 3). Estudos aleatórios de intervenções na hipoglicemia assintomática seriam, ao que tudo parece indicar, o único meio de obter uma resposta definitiva. Esse enfoque seria visivelmente contrário à ética na hipoglicemia sintomática. 8.2 Qual a relação entre consumo precoce de leite materno e as concentrações plasmáticas de substratos metabólicos? Embora o recém-nascido a termo sadio amamentado ao seio deva representar uma norma bioquímica, poucos são os dados sobre concentrações sanguíneas de glicose e outros substratos metabólicos. A maioria dos estudos refere-se a lactantes que receberam fórmula ou água glicosada em forma regular, muitas vezes após um período inicial de jejum. Ademais, os estudos que chegam a mencionar recém-nascidos amamentados ao seio não informam sobre a freqüência das mamadas e a extensão da alimentação suplementar, isso sem mencionar as medidas de absorção de leite materno. Há urgente necessidade de um estudo detalhado da relação entre os padrões de alimentação, a absorção de leite de peito e as concentrações de substratos (inclusive glicose), a fim de caracterizar o padrão normal de adaptações metabólicas. Será preciso levar a cabo tais estudos tanto nos países em desenvolvimento como nos industrializados. 8.3 Qual é a incidência de hipoglicemia neonatal em países menos desenvolvidos? Há urgente necessidade de estudos sobre a incidência de hipoglicemia e suas causas em países menos desenvolvidos. O aumento da incidência de peso baixo ao nascer torna vitais esses estudos para a formulação de recomendações para prevenção e tratamento. 8.4 Qual é o limiar “seguro” da concentração de glicose no sangue de um prematuro? Várias autoridades recomendam tratamento quando a concentração de glicose no sangue é <2,6 mmoll. Esse valor tem três justificativas principais: primeiro, a resposta contra-reguladora dos prematuros é embotada; segundo, há indicações de disfunção neurofisiológica nesse nível; e terceiro, há indicações de retardamento subseqüente do desenvolvimento neurológico em prematuros expostos a hipoglicemia com esse grau de severidade. Cada uma dessas justificativas, porém, pode ser posta em dúvida (Seção 4). Estudos como os de Hawdon et al (36, 47, 162) indicaram a possibilidade de serem os bebês PTG e prematuros menos capazes de lançar uma resposta contra-reguladora do que os nascidos a termo. Esses estudos, porém, tiveram caráter de observação e poderiam simplesmente refletir o sucesso do manejo médico na prevenção de hipoglicemia e não a imaturidade metabólica. Em contraposição a essa explicação, apontou-se a baixa concentração de corpos cetônicos nos níveis de glicose no sangue associados a uma vigorosa resposta cetogênica em bebês sadios nascidos a termo. Trabalhos iniciais, contudo, demonstraram a ocorrência de cetonúria em “prematuros” submetidos a jejum e ainda há controvérsia quando aos efeitos que a hipoglicemia branda (glicose plasmática de <2,6 mmoll) sobre a latência de potenciais visuais e auditivos evocados nesse grupo. São necessários estudos de intervenção para determinar mais precisamente se há necessidade de tratamento de hipoglicemia brandamoderada em prematuros. Poderia ser desnecessário usar um limiar de intervenção de 2,6 mmoll, conforme se sugeriu, particularmente nos recém-nascidos prematuros mais amadurecidos (32-36 semanas de gestação) sadios noutros aspectos. 8.5 Qual o papel da administração de glucagon na prevenção e tratamento de hipoglicemia neonatal? Já se demonstrou a efetividade do glucagon para provocar glicogenólise e gliconeogênese em bebês hipoglicêmicos. Não há estudos controlados comparando a terapia com glucagon com o tratamento convencional com infusão intravenosa de dextrose. A dosagem, a eficácia e a inocuidade do glucagon como alternativa à infusão de glicose (particularmente quando as necessidades são superiores a 10 (mgkg)min) teriam de ser estabelecidas mediante estudos aleatórios controlados. 8.6 O leite de peito é mais cetogênico do que uma fórmula? Caso afirmativo, por quê? Alguns autores indicaram que o leite de peito é especificamente cetogênico (Seção 2.3). Não está claro se isso reflete uma promoção ativa de cetogênese por um componente do leite de peito ou se é simplesmente uma conseqüência da tendência a uma ligeira redução dos níveis de glicose no sangue entre bebês amamentados ao seio. 8.7 Papel da medição de outros substratos na formulação de decisões clínicas. Tem-se dado muita ênfase à influência protetora dos substratos metabólicos cerebrais alternativos na hipoglicemia, mas ainda assim estes raramente são levados em conta no manejo clínico. Devem-se basear as decisões sobre tratamento não somente nos níveis de glicose no sangue mas também na concentração simultânea de corpos cetônicos e outros substratos no sangue ou na presençaausência de cetonúria? 8.8 Bebês pequenos para o tempo de gestação (PTG). Estes têm grande importância pelo fato de representarem o maior grupo com probabilidade de receber suplementos para evitar hipoglicemia. São urgentemente necessários testes aleatórios de alimentação suplementar nesse grupo para estabelecer a incidência e o resultado da hipoglicemia durante a amamentação natural exclusiva e os efeitos adversos (inclusive a cessação do aleitamento natural) da administração precoce de fórmulas (Seção 6.2.3). Também é necessário identificar previsores antropométricos da hipoglicemia melhores do que o peso em relação ao tempo de gestação em bebês PTG (Seção 6.2.3). Esses dois aspectos são cruciais no manejo de bebês PTG em países menos desenvolvidos. Pediatrics, 68: 329-343. 32. Melichar V, Drahota V, Hahn P (1967) Ketone bodies in the blood of full term newborns, premature and dysmature infants and infants of diabetic mothers. Biology of the neonate, 11: 23-28. 33. Persson B, Gentz J (1966) The pattern of blood lipids, glycerol and ketone bodies during the neonatal period, infancy and childhood. Acta paediatrica Scandinavica, 55: 353-362. 34. Stanley CA, Anday EK, Baker L, Delivoria-Papadopoulos M (1979) Metabolic fuel and hormone responses to fasting in newborn infants. Pediatrics, 64: 613-619. 35. Anday EK, Stanley CA, Baker L (1981) Delivoria-Papadopoulos M. Plasma ketones in newborn infants: absence of suckling ketosis. Journal of Pediatrics , 98: 628-630. 36. Hawdon JM, Ward Platt MP, Aynsley Green A (1992) Patterns of metabolic adaptation for preterm and term infants in the first neonatal week. Archives of disease in childhood, 67: 357-365. 37. Lucas A, Boyes S, Bloom SR, Aynsley-Green A (1981) Metabolic and endocrine responses to a milk feed in six-day-old term infants: differences between breast and cow’s milk formula feeding. Acta paediatrica Scandinavica, 70: 195-200. 38. Deshpande S, Bartlett K, Aynsley-Green A, Ward Platt MP (1994) Persistent immaturity of counter-regulatory ketogenesis in preterm infants. Abstract P12: British Paediatric Association Annual Meeting. Warwick, British Paediatric Association. 39. Ginsburg BE, Lindblad BS, Persson B, Zetterstrom R (1985) Plasma valine and urinary C-peptide in infants. The effect of substituting breastfeeding with formula or formula with human milk. Acta paediatrica Scandinavica, 74: 615-616. 40. Hume R, Burchell A (1993) Abnormal expression of glucose-6-phosphatase in preterm infants. Archives of disease in childhood, 68: 202-204. 41. Lindblad BS (1970) The venous plasma free amino acid levels during the first hours of life. I. After normal and short gestation and gestation complicated by hypertension with special reference to the “small for dates” syndrome. Acta paediatrica Scandinavica, 59: 13-20. 42. Lindblad BS, Rahimtoola RJ, Khan N (1970) The venous plasma free amino acid levels during the first hours of life. II. In a lower socioeconomic group of a refugee area in Karachi, West Pakistan, with special reference to the “small for dates” syndrome. Acta paediatrica Scandinavica, 59: 21-24. 43. Haymond MW, Karl IE, Pagliara AS (1974) Increased gluconeogenic substrates in the small-for- gestational age infant. New England journal of medicine, 291: 322-328. 44. Mestyan J, Soltesz G, Schultz K, Horvath M (1975) Hyperaminoacidaemia due to the accumulation of gluconeogenic amino acid precursors in hypoglycaemic SGA infants. Journal of pediatrics, 87: 409-414. 45. Sann L, Ruitton A, Mathieu M, Bourgeois J, Genoud J (1978) Effect of intravenous L-alanine administration on plasma glucose, insulin and glucagon, blood pyruvate, lactate and β-hydroxybutyrate concentrations in newborn infants. Acta paediatrica Scandinavica, 67: 297-302. 46. Hawdon JM, Ward Platt MP (1993) Metabolic adaptation in small for gestational age infants. Archives of disease in childhood, 68: 262-268. 47. Hawdon JM, Ward Platt MP, McPhail S, Cameron H, Walkinshaw SA (1992) Prediction of impaired metabolic adaptation by antenatal Doppler studies in small-for-gestational age fetuses. Archives of disease in childhood, 67: 789-792. 48. LeDune MA (1972) Intravenous plasma glucose tolerance and plasma insulin studies in small for dates infants. Archives of disease in childhood, 47: 111-114. 49. Collins JE, Leonard JV (1984) Hyperinsulinism in asphyxiated and small for dates infants with hypoglycaemia. Lancet, ii: 311-313. 50. Collins JE, Leonard JV, Teale D, Marks V, Williams DM, Kennedy CR, Hall MA (1990) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia in small for dates babies. Archives of disease in childhood, 65: 1118- 1120. 51. Mehta A (1991) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia in small for dates babies. Archives of disease in childhood, 66: 749. 52. Mestyan J, Schultz K, Soltesz G, Horvath M (1976) The metabolic effects of glucagon infusion in normoglycaemic and hypoglycaemic small for gestational age infants. II. Changes in plasma amino acids. Acta paediatrica academiae scientiarum Hungarica, 17: 245-253. 53. Fraser R (1994) Diabetes in pregnancy. Archives of disease in childhood, 71: F224-230. 54. Pedersen J, Bojsen-Møller B, Poulsen H (1954) Blood sugar in newborn infants of diabetic mothers. Acta Endocrinol, 15: 33-52. 55. Milner RDG, Ashworth MA, Barson AJ (1972) Insulin release from human foetal pancreas in response to glucose, leucine and arginine. Journal of endocrinology, 52: 497-505. 56. Farquhar JW (1956) The significance of hypoglycaemia in the newborn infant of the diabetic woman. Archives of disease in childhood, 31: 203-211. 57. Kalhan SC, Savin SM, Adam PAJ (1977) Attenuated glucose production rate in newborn infants of insulin dependent diabetic mothers. New England journal of medicine, 296: 375-376. 58. Williams PR, Sperling MA, Racasa Z (1979) Blunting of spontaneous and alanine stimulated glucagon secretion in newborn infants of diabetic mothers. Journal of obstetrics and gynaecology, 133: 51-56. 59. Lucas A, Adrian TE, Aynsley-Green A, Bloom SR (1980) Iatrogenic hyperinsulinism at birth. Lancet, i: 144-145. 60. DiGiacomo JE, Hay WW (1992) Abnormal glucose homeostasis. In: Sinclair JC et al., eds. Effective Care of the Newborn Infant. Oxford, Oxford University Press: 590-601. 61. Epstein MF, Nicholls E, Stubblefield PG (1979) Neonatal hypoglycaemia after beta- sympathomimetic tocolytic therapy. Journal of pediatrics, 94: 499-453. 62. Procianoy RS, Pinheiro CEA (1982) Neonatal hyperinsulinaemia after short-term maternal beta- sympathomimetic therapy. Journal of pediatrics, 101: 612-614. 63. Thomas DJB, Dore F, Alberti KGGM (1977) Metabolic effects of salbutamol infusion during premature labour. British journal of obstetrics and gynaecology, 84: 497-499. 64. Jouppila R, Kauppila A, Tuimila R et al. (1980) Maternal, fetal and neonatal effects of beta- adrenergic stimulation in connection with caesarian section. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 59: 489-493. 65. Vidnes J, Oysaeter S (1977) Glucagon deficiency causing severe neonatal hypoglycaemia in a patient with normal insulin secretion. Pediatric research, 11: 943-945. 66. Kollee LA, Monnens LA, Cejka V, Wilms RH (1978) Persistent neonatal hypoglycaemia due to glucagon deficiency. Archives of disease in childhood, 53: 422-424. 67. Gotlin RW, Silver HK (1970) Neonatal hypoglycaemia, hyperinsulinism and an absence of pancreatic alpha cells. Lancet, i: 1346. 68. Saudubray JM, Narcy C, Lyonnet L, Bonnefont JP, Poll The BT, Munnich A (1990) Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates. Biology of the neonate, 58 (Suppl 1): 44-53. 69. Aynsley-Green A (1991) Glucose: A fuel for thought! Journal of paediatrics and child health, 27: 21-30. 70. Fernandes J, Berger R (1993) Hypoglycaemia: principles of diagnosis and treatment in children. Baillieres clinical endocrinology and metabolism, 7: 591-610. 71. Cornblath M, Schwartz R (1993) Hypoglycemia in the neonate. Journal of pediatric Endocrinology, 6: 113-129. 72. Auer RN, Siesjö B (1988) Biological differences between ischaemia, hypoglycaemia and epilepsy. Annals of neurology, 24: 699-707. 73. Auer RN, Siesjö B (1993) Hypoglycaemia: brain neurochemistry and neuropathology. Baillieres clinical endocrinology and metabolism, 7 (3): 611-625. 74. Papagapiou MP, Auer RN (1990) Regional neuroprotective effects of the NMDA receptor anatagonist MK-801 (dizocilpine) in hypoglycemic brain damage. Journal of cerebral blood flow and metabolism, 10: 270-276. 75. Thurston JH, Hauhart RE, Schiro JA (1983) Lactate reverses insulin-induced hypoglycaemic stupor in suckling-weanling mice: Biochemical correlates in blood, liver and brain. Journal of cerebral blood flow and metabolism, 3: 498-506. hypoglycemia” due to incorrect preservation of blood samples. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 135: 1691-1694. 109. Kaplan M, Blondheim O, Alon I, Eylath U, Trestian S, Eidelman AI (1989) Screening for hypoglycemia with plasma in neonatal blood of high hematocrit value. Critical care medicine, 17: 279- 282. 110. Fox RE, Redstone D (1976) Sources of error in glucose determinations in neonatal blood by glucose oxidase methods, including dextrostix. American journal of clinical pathology, 66: 658-666. 111. Chantler C, Baum JD, Norman DA (1967) Dextrostix in the diagnosis of neonatal hypoglycaemia. Lancet, ii: 1395-1396. 112. Wilkins BH, Kalra D (1982) Comparison of blood glucose test strips in the dtection of neonatal hypoglycaemia. Archives of disease in childhood, 57: 948-960. 113. Reynolds GJ, Davies S (1993) A clinical audit of cotside blood glucose measurement in the detection of neonatal hypoglycaemia. Journal of paediatrics and child health, 29: 289-291. 114. Holtrop PC, Madison KA, Kiechle FL, Karcher RE, Batton DG (1990) A comparison of chromogen test strip (Chemstrip bG) and serum glucose values in newborns. American journal of diseases of children, 144: 183-185. 115. Perelman RH, Gutcher GR, Engle MJ, MacDonald MJ (1982) Comparative analysis of four methods for rapid glucose determination in neonates. American journal of diseases of children, 136: 1051-1053. 116. Herrera AJ, Hsiang Y-H (1983) Comparison of various methods of blood sugar screening in newborn infants. Journal of pediatrics, 102: 769-772. 117. Hay WW, Osberg IM (1983) The “Eyetone” blood glucose reflectance colorimeter evaluated for in vitro and in vivo accuracy and clinical efficacy. Clinical chemistry, 29: 558-560. 118. Lin HC, Maguire C, Oh W, Cowett R (1989) Accuracy and reliability of glucose reflectance meters in the high-risk neonate. Journal of pediatrics, 115: 998-1000. 119. Hameed M, Pollard R, Sharief N (1995) Bedside assessment of blood glucose in the neonatal period - an ongoing problem. Br J Int Care, 6: 114-117. 120. Bland JM, Altman DG (1986) Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet, i: 307-310. 121. Conrad PD, Sparks JW, Osberg I, Abrams L, Hay WW (1989) Clinical application of a new glucose analyser in the neonatal intensive care unit: Comparison with other methods. Journal of pediatrics, 114: 281-287. 122. Vadasdi E, Jacobs E (1993) HemoCue β-glucose photometer evaluated for use in a neonatal intensive care unit. Clinical chemistry, 39: 2329-2332. 123. Ellis M, Manandhar DS, Manandhar N, Land JM, Patel N, de L Costello AM (1996) Comparison of two cotside methods for the detection of hypoglycaemia among neonates in Nepal. Archives of Disease in Childhood, 75:F122-F125. 124. Hall DMB, Michel JM (1995) Screening in infancy. Archives of disease in childhood, 72: 93-96. 125. Ho KL, Loke HL, Tan KW (1991) Accuracy and reliability of two methods of screening for hypoglycemia in neonates. Journal of the Singapore pediatrics society, 33: 156-158. 126. Holtrop PC (1993) The frequency of hypoglycemia in full-term large and small for gestational age newborns. American journal of perinatology, 10: 150-154. 127. Jones RAK, Roberton NRC (1986) Small for dates babies: are they really a problem? Archives of disease in childhood, 61: 877-880. 128. van den Bosch CA, Bullough CHW (1990) The effect of suckling on term neonates’ core body temperature. Annals of tropical paediatrics, 10: 347-353. 129. Smallpeice V, Davies PA (1964) Immediate feeding of premature infants with undiluted breastmilk. Lancet, ii: 1349-1352. 130. Wharton BA, Bower BD (1965) Immediate or later feeding for premature babies: a controlled trial. Lancet, ii: 969-972. 131. Glader BE, Naiman JL (1991) Erythrocyte disorders in infancy. In: Taeusch HW et al., eds. Schaffer & Avery‘s Diseases of the Newborn, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders: 822-823. 132. Doyle JJ, Zipursky A (1992) Neonatal blood disorders. In: Sinclair JC et al., eds. Effective Care of the Newborn Infant. Oxford, Oxford University Press: 433-435. 133. Anderson DM, Kliegman RM (1991) The relationship of neonatal alimentation practices to the occurrence of endemic necrotising enterocolitis. American journal of perinatology, 8: 62-67. 134. McKeown RE, Marsh D, Amarnath U, Garrison CZ, Addy CL, Thompson SJ, Austin TL (1992) Role of delayed feeding and of feeding increments in necrotising enterocolitis. Journal of pediatrics, 121: 764-770. 135. Brown EG, Sweet AY (1978) Preventing necrotising enterocolitis in enonates. Journal of the American medical association (JAMA), 240: 2452-2454. 136. Goldman HI (1980) Feeding and necrotising enterocolitis. American journal of diseases of children, 134: 553-555. 137. Book LS, Herbst JJ, Jung AL (1976) Comparison of fast and slow feeding rate schedules to the development of necrotising enterocolitis. Journal of Pediatrics, 89: 463-466. 138. Lucas A, Cole TJ (1990) Breastmilk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet, 336: 1519- 1523. 139. Beeby PJ, Jeffery H (1992) Risk factors for necrotising enterocolitis: the influence of gestational age. Archives of disease in childhood, 67: 432-435. 140. Stocks J (1980) Effect of nasogastric tubes on nasal resistance during infancy. Archives of disease in childhood, 55: 17-21. 141. Lang S, Lawrence CJ, Orme CL’E (1994) Cup feeding: an alternative method of infant feeding. Archives of disease in childhood, 71: 365-369. 142. Rennie JM (1992) The newborn: Neonatal neurology. In: Campbell AGM et al., eds. Forfar & Arneil‘s Textbook of Paediatrics, McIntosh N, Edinburgh, Churchill Livingstone: 259-281. 143. Pearce JL, Buchanan LF (1979) Breastmilk and breastfeeding in very low birth weight infants. Archives of disease in childhood, 54: 897-899. 144. Bissett WM, Watt J, Rivers RPA, Milla PJ (1989) Postprandial motor response of the small intestine to enteral feeds in preterm infants. Archives of disease in childhood, 64: 1356-1361. 145. Lucas A (1987) AIDS and human milk bank closures. Lancet, i: 1092-1093. 146. Whitelaw A, Heisterkamp G, Sleath K, Acolet D, Richards M (1988) Skin to skin contact for very low birth weight infants and their mothers. Archives of disease in childhood, 63: 1377-1381. 147. Altman DG, Coles ES (1980) Nomograms for precise determination of birth weight for dates. British journal of obstetrics and gynaecology , 87: 81-86. 148. Gardosi J, Chang A, Kulya B et al. (1992) Customised antenatal growth charts. Lancet, 339: 283- 287. 149. Whitby C, deCates CR, Roberton NRC (1982) Infants weighing 1.8-2.5 kg: should they be cared for in neonatal units or on postnatal wards? Lancet, i: 322-325. 150. Singhal PK, Singh M, Paul VK, Malhotra AK, Deorari AK, Ghorpade MD (1991) A controlled study of sugar-fortified milk feeding for prevention of neonatal hypoglycaemia. Indian journal of medical research [B], 94: 342-345. 151. Sann L, Mousson B, Rousson M, Maire I, Bethenod M (1988) Prevention of neonatal hypoglycaemia by oral lipid supplementation in low birth weight infants. European journal of pediatrics, 147: 158-161. 152. Sann L, Mathieu M, Lasne Y, Ruitton A (1981) Effect of oral administration of lipids with 67% medium chain triglycerides on glucose homeostasis in preterm neonates. Metabolism, 30: 712-716. 153. Sann L, Divry P, Lasne Y, Ruitton A (1982) Effect of oral lipid administration on glucose homeostasis in small-for-gestational age infants. Acta paediatrica Scandinavica, 71: 923-927. 154. Mehta A (1994) Prevention and management of neonatal hypoglycaemia. Archives of disease in childhood, 70: F54-F65. 155. Hawdon JM, Aynsley-Green A, Ward Platt M (1993) Neonatal blood glucose concentrations: metabolic effects of intravenous glucagon and intragastric medium chain triglyceride. Archives of disease