Função Tubular

Função Tubular

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42Função Tubular mecanismo ativo diminuiria progressivamente sua concentração luminal, aumentando-a no espaço peritubular se esses fluidos não fossem removidos. Este aumento de concentração no espaço peritubular e o gradiente elétrico criado pelo transporte favorecem a volta deste íon ou da substância para a luz tubular, anulando o trabalho ativo efetuado.

O processo de endocitose-exocitose é considerado como regulador de transporte, pois em condições de repouso os transportadores podem estar seqüestrados em vesículas logo abaixo da membrana apical. É necessário um estímulo apropriado para que ocorra a inserção dessas proteínas formando evaginações na face luminal da membrana. O aumento de inserções dessas proteínas favorece o transporte da substância em questão. Como exemplos podemos citar a secreção de H e o fluxo de água induzido pela vasopressina. No caso da secreção de H , a acidificação da célula é o estímulo para a inserção na borda luminal das vesículas que contêm as H -ATPases. No caso do transporte de água estimulado pela vasopressina, os canais de água (aquaporinas) são ancorados à membrana através da geração de AMP cíclico e portanto com a utilização de um segundo mensageiro. A exocitose por sua vez requer a ação integrada do citoesqueleto celular. Assim, um estímulo induz o aumento de circulação de vesículas ativando tanto a endocitose quanto a exocitose.

A regulação de transporte através da ação de segundos mensageiros vem sendo amplamente estudada, principalmente nos últimos anos. Entre eles podemos citar a geração do AMP e GMP cíclicos e a variação da concentração do Ca livre intracelular ([Ca i]), que podem modular diretamente as proteínas transportadoras ou afetar a abertura de um canal iônico.

Na regulação de transporte existe ainda o fenômeno de adaptação ao longo do tempo. O melhor exemplo é o da estimulação da reabsorção de Na no ducto coletor induzido pela aldosterona. Este hormônio estimula a produção de proteínas que ativam os canais de Na+ existentes na membrana luminal, como também aumenta a síntese de Na ,K - ATPase. Este mineralocorticóide também favorece a inser- ção e a ativação desta bomba na membrana basolateral. A capacidade metabólica da célula também é influenciada pela mediação da aldosterona a nível de mitocôndria e portanto pela produção de ATP (Fig. 4.3). Assim, a aldosterona é um agonista que participa da adaptação da célula do ducto coletor para aumentar o transporte de Na neste segmento do néfron.

Túbulo Proximal

O túbulo proximal, segmento que segue imediatamente o glomérulo, é responsável pela reabsorção da maior parte das substâncias que são filtradas pelo glomérulo. Por isso, este segmento do néfron desempenha importante papel no controle da eliminação de diversas substâncias. Assim, pequenas alterações na intensidade de reabsorção ao nível do túbulo proximal podem causar variações significantes na excreção urinária de uma dada substância. O túbulo proximal é constituído por três segmentos. Os dois primeiros, que são denominados de S1 e S2, correspondem à parte convoluta do túbulo e a eles se segue uma porção retificada, S3, conhecida também como pars recta. A maior parte de água, sódio e cloro filtrados pelo gloméru- lo (60% a 70% da carga filtrada) é reabsorvida pelo túbulo proximal (Fig. 4.1).

A análise da composição química do fluido obtido do túbulo proximal mostra que a concentração de Na permanece idêntica à do plasma ( 140 mEq/L), assim como a osmolaridade. Estes dados indicam, então, que a reabsorção do Na nesta região do néfron é acompanhada pela mesma proporção de água, portanto, uma reabsorção isotônica.

Como já foi referido em parágrafos anteriores, a entrada do Na pela membrana apical das células do túbulo proximal ocorre através de mecanismos passivos a favor de um gradiente eletroquímico gerado pelas Na ,K - ATPases presentes na membrana basolateral. Na verdade, esses mecanismos são secundariamente ativos, pois utilizam a energia liberada pela quebra do ATP. A entrada de sódio na célula se faz através de dois mecanismos:

1.co-transporte que pode ser com a glicose, com o fosfato inorgânico, com os aminoácidos, com os sulfatos ou então com os outros ácidos orgânicos (Fig. 4.2). Este sis- tema ocorre principalmente nos segmentos S1 e S2 e é através de um processo de difusão facilitada que essas substâncias saem passivamente da célula pela membrana basolateral; 2.trocador Na -H . Através da quebra da molécula da água o íon H+ é liberado e secretado para a luz tubular através de uma troca com o Na . A hidroxila, por sua

Pontos-chave:

•Certos transportadores como o da glicose são saturáveis. Portanto, atingem um transporte máximo (Tm)

•O processo de endocitose permite estocar dentro das células ATPases e outras proteínas, como por exemplo as aquaporinas. O inverso, a exocitose, permite a inserção dessas proteínas na membrana celular em condições de estímulo capítulo 443 vez, em presença da anidrase carbônica, reage com o

CO2 formando o HCO3 que sai da célula pela membrana basolateral por um co-transporte ligado ao Na na proporção de 1 cátion para 3 ânions (Fig. 4.2).

No início do túbulo proximal, o gradiente elétrico entre a luz tubular e o espaço peritubular é da ordem de 2 a 4 mV, lúmen negativo (Fig. 4.6). Estes dados sugerem que a reabsorção de Na se faz contra gradiente elétrico. O movimento de cargas positivas devido à ação das Na ,K - ATPases existentes na face basolateral das células seria responsável por essa diferença de potencial transtubular. Entretanto, nos segmentos finais do túbulo proximal onde praticamente toda a glicose, o fosfato e os aminoácidos foram reabsorvidos, a diferença de potencial transtubular passa a ser de 1 a 2 mV, lúmen positivo (Fig. 4.6). Isto é explicado pela difusão de íons cloro, cuja concentração aumenta progressivamente ao longo do túbulo proximal. No início do túbulo proximal, a reabsorção de sódio é preferencialmente acompanhada pela reabsorção do bicarbonato. Dessa maneira, a concentração de cloro na luz tubular aumenta progressivamente ao longo deste túbulo, atin- gindo a concentração de 135 mEq/L no segmento S3, valor este superior à do plasma e à do espaço peritubular, que é de 105 a 110 mEq/L, como está ilustrado na Fig. 4.6.

A reabsorção de cloro se faz tanto pela via paracelular quanto pela transcelular. Neste último caso, o cloro entra pela membrana apical através de um trocador de Cl acoplado a outro ânion, e através de gradiente eletroquímico favorável, o cloro se difunde pela membrana basolateral da célula. Em conseqüência à difusão passiva dos íons Cl , o gradiente elétrico é gerado com lúmen positivo, favorecendo portanto a reabsorção passiva de cátions como Na , K e Ca neste segmento do néfron.

Outro importante íon reabsorvido pelo túbulo proximal é o potássio. Este íon utiliza principalmente a via parace- lular e mecanismos passivos. O fato de a água ser amplamente reabsorvida ao longo do néfron induz um aumento na concentração de potássio na luz tubular, criando-se então um gradiente químico que facilita a sua reabsorção. Além desse mecanismo, também se tem sugerido a possibilidade de o K ser reabsorvido neste segmento por um transporte ativo. Experimentos inibindo a reabsorção de Na com acetazolamida (inibidor da anidrase carbônica) mostraram que a concentração de potássio no fluido tubular diminui, atingindo valores inferiores aos observados no espaço peritubular e plasma, indicando que a reabsorção de potássio no túbulo contornado proximal envolve também um mecanismo ativo de transporte.

O transporte de água através do túbulo proximal se faz tanto pela via transcelular quanto paracelular devido ao gradiente de pressão osmótica existente entre o fluido tubular e o espaço peritubular. Apesar do baixo gradiente osmótico, de 2 a 5 mOsm/kg H2O, ele é suficiente para induzir a reabsorção da água, uma vez que as membranas apical, basolateral e complexo juncional das células do túbulo proximal são muito permeáveis a este solvente. Por isso, como já foi referido anteriormente, este epitélio é considerado como de vazamento.

Nas porções iniciais do túbulo proximal essa ligeira hipertonicidade do fluido peritubular em relação ao lúmen é induzida pela reabsorção de Na acoplada ao HCO3 ou ao co-transporte com outros solutos como a glicose. Na metade final deste túbulo, embora a concentração luminal de Cl ( 135 mEq/L) seja maior que a do espaço peritubular, a reabsorção da água também é feita por osmose, uma vez que o sódio, o bicarbonato e os outros solutos que foram reabsorvidos na porção inicial geram um gradiente osmótico maior que o Cl .

A intensa reabsorção de Na e água ao longo do túbulo contornado proximal forma o gradiente químico que fa-

Fig. 4.6 Transporte de água e solutos ao longo do túbulo contornado proximal.

GLOMÉRULO Cl 110

4 mV

FINAL + 1,0 mV

Cl 135

44Função Tubular vorece a reabsorção passiva de outras substâncias permeáveis a este epitélio, como a uréia, o ácido úrico e os íons K e Cl . Desta maneira, a diminuição na reabsorção proximal de Na acarreta também a diminuição da reabsorção desses outros solutos. O transporte de Ca e Mg é modulado por fatores hormonais, mas existem evidências de que também está relacionado com o transporte ativo de Na . O fosfato também é intensamente reabsorvido, principalmente nas porções iniciais do túbulo contornado proximal. Este transporte diminui com a redução na quantidade de Na reabsorvida e com o aumento da concentração de paratormônio através do estímulo da adenilciclase.

Ainda em relação ao transporte de Na no túbulo proximal, é importante descrever a teoria do balanço glomérulo-tubular. Verifica-se que frente a variações fisiológicas da filtração glomerular ocorrem alterações paralelas da reabsorção de Na no túbulo proximal, de modo que permanece constante a quantidade do íon reabsorvido em relação à sua carga filtrada, ou seja, a fração de reabsorção de Na mantém-se inalterada. O balanço glomérulo-tubular é decorrente pelo menos em grande parte das variações da concentração de proteínas nos capilares, pressão oncótica, que ocorre durante as alterações da filtração glomerular, como mostra a Fig. 4.7. Quanto à finalidade da existência do balanço glomérulo-tubular, acredita-se que esse processo, juntamente com o feedback túbulo-glomerular, que será descrito adiante, constituem os dois mecanismos pelos quais o rim impede a perda de sódio durante variações fisiológicas da carga filtrada de sódio devido a alterações da filtração glomerular.

Quanto às proteínas, que eventualmente escapam no processo de ultrafiltração glomerular, são reabsorvidas através de mecanismo de endocitose já descrito anteriormente.

A pars recta ou segmento S3 do túbulo proximal se inicia no córtex renal a partir da última alça da parte convoluta e se dirige em linha reta para a medula terminando ao nível de medula externa. Na microscopia óptica as células desse segmento são semelhantes às da parte convoluta. Entretanto, os estudos de microscopia eletrônica revelam que a pars recta é constituída por células epiteliais retangulares com grande quantidade de mitocôndrias junto à membrana peritubular, mas com menor número de invaginações na membrana basolateral.

Quanto à fisiologia da pars recta, a reabsorção de sódio também se faz à custa da geração de gradiente eletroquímico induzido pelas Na -K -ATPases presentes na membrana basolateral. O gradiente elétrico e químico criado pelo transporte de Na é que determina a reabsorção passiva de Cl , cuja concentração é elevada neste segmento. A reabsorção de Na também é do tipo isotônica, pois a mesma quantidade de água acompanha este cátion (Fig. 4.8).

Apesar de a pars recta dos néfrons superficiais possuir um comprimento de 5 m, a quantidade reabsorvida de Na Cl e água é apenas em torno de 5 a 10% da carga filtrada, e portanto significativamente menor do que nas porções convolutas.

Entretanto, analisando a capacidade de secreção de ácidos orgânicos, verifica-se que a pars recta tem maior capacidade em secretar ácido úrico, para-amino-hipurato e outros ácidos que os segmentos S1 e S2. O transporte des-

Fig. 4.7 Mecanismos que impediriam a perda de NaCl: balanço glomérulo-tubular e feedback túbulo-glomerular.

BALANÇO GLOMÉRULO-TUBULAR 70%

14 mEq/min Na

2,8 mEq/min

Fig. 4.8 Processos de reabsorção e secreção na pars recta do túbulo proximal.

T.C. Proximal

Na Cl

Ác. Orgânicos

Uréia

Na Cl

Ác. Orgânicos capítulo 445 ses ácidos orgânicos é mediado por carregadores e portanto por mecanismo saturável. Do ponto de vista clínico e far- macológico, a alta capacidade do segmento S3 em secretar ácidos orgânicos constitui uma via importante de excreção de muitos medicamentos como a aspirina, antibióticos e diuréticos. Uma outra função muito importante atribuída ao seg- mento S3 é a sua capacidade de secretar K e uréia. Portanto, a pars recta participa dos mecanismos de concentração

urinária como elemento integrante no sistema de contracorrente.

Pontos-chave:

•O túbulo proximal é responsável pela reabsorção isotônica de 60 a 70% da carga filtrada de Na Cl e água

•O sódio é reabsorvido na membrana luminal através de diferentes mecanismos: trocador Na -H , co-transporte com glicose, fosfato e aminoácido •O bicarbonato é preferencialmente reabsorvido nos segmentos S1 e S2

•Na pars recta (segmento S3) ocorre reabsorção preferencial de Cl e secreção de ácidos orgânicos

Alça de Henle

A alça de Henle é dividida em porção fina descendente, porção fina ascendente, porção espessa ascendente medular e porção espessa ascendente cortical.

A porção fina descendente é altamente permeável à água e pouco permeável a solutos. Aproximadamente 20% da água filtrada é reabsorvida neste segmento. A diferença de potencial transtubular é próxima a zero com lúmen negativo ( 2 a 4 mV).

O segmento que se segue à porção fina descendente da alça de Henle é a curvatura. Esta porção do néfron é muito utilizada pelos micropuncionadores para o estudo da função dos néfrons justamedulares.

A porção fina ascendente da alça de Henle apresenta como característica ser impermeável à água mas permeável a Cl e a Na , que são reabsorvidos por um processo passivo na sua maior parte.

A porção espessa ascendente da alça de Henle que também é impermeável à água é responsável pela reabsorção de 25% da carga filtrada de sódio. A Na , K -ATPase presente na membrana basolateral gera um gradiente eletroquímico que favorece a entrada do Na pela membrana apical através de um co-transporte Na -K -2Cl (Fig. 4.9).

Existem indícios de que o co-transporte Na -K -2Cl obedece a uma seqüência de ligações iônicas que se suce- dem resultando em alterações na estrutura do co-transportador para poder permitir as uniões seguintes. Primeiro é o Na que se liga, seguindo-se um íon Cl e em terceiro lugar o K , e só então é que se liga o segundo Cl . A furosemida e a bumetanida podem inibir este sistema de cotransporte ao se ligarem no lugar do segundo Cl na última etapa.

Uma vez no intracelular, o Na é ativamente transportado para o interstício através da ação da Na -K -ATPase na membrana basal, mas o K e o Cl são transportados passi-

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