Mecanismos de Acidificação Urinária

Mecanismos de Acidificação Urinária

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Pontos-chave:

Ácido titulável (AT) •A quantidade de ácido titulável na urina pode ser determinada medindo a quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pH plasmático, que é em torno de 7,4

Importantes fatores na excreção de AT •Quantidade total de AT

• pK

•pH urinário

Amônia é uma base fraca existente em equilíbrio como amônia iônica, NH4 , e não-iônica, NH3:

Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários. Por definição, a amônia não é um ácido titulável. Como já foi mencionado anteriormente, o ácido titulável é determinado pela quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para 7,4. Como o pK da reação da amônia é 9,2 num pH de 7,4, a maior parte da amônia permanece ainda como NH4 e não se dissocia até o pH alcançar 8,0 a 8,5. Sob condições normais, a maioria do H na urina final é excretada como NH4 e a excreção renal de

NH4 aumenta significantemente durante condições de acidose. Portanto, quantitativamente, embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante, a amônia é o mais importante tampão urinário. O mecanismo básico da síntese renal de amônia é ilus- trado na Fig. 5.4. NH4 é produzido primariamente no tú-Fig. 5.3 Mecanismo de titulação do fosfato.

54Mecanismos de Acidificação Urinária bulo proximal a partir do metabolismo de aminoácido, glutamina, via enzima glutaminase I. A amônia pode também ser sintetizada em outros segmentos do néfron, mas sua síntese é mais abundante e fisiologicamente mais relevante no túbulo contornado proximal.39,40

A síntese envolve a entrada de glutamina nas células do túbulo proximal e uma série de passos bioquímicos para

H na membrana apical. O HCO3 é transportado para a corrente sanguínea pelo mesmo mecanismo ilustrado na

Fig. 5.1.

A manipulação renal da amônia secretada é ilustrada na Fig. 5.5. Este mecanismo é relativamente complexo e não é completamente conhecido. Uma parte da NH4 secretada no túbulo proximal é reabsorvida na porção espessa ascen- dente pela substituição de íon K do cotransportador Na /

K /2Cl na membrana apical. Uma parte da NH4 reabsorvida entra na porção fina descendente da alça de Hen- le e portanto é reciclada. Este processo produz um gradi- ente córtico-medular para NH4 semelhante ao gradiente

Fig. 5.4 Mecanismo da síntese renal de amônia.

Fig. 5.5 Manipulação renal do NH4 excretado.

para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorrente multiplicador. O epitélio renal é relativamente impermeável ao íon

NH4 mas é permeável ao NH3, não-iônico, que se difunde passivamente para o lúmen do ducto coletor onde ocor- re a secreção de H pelas células intercaladas , formando então NH4 . A NH4 é assim captada no lúmen e excretada. Como o pK da amônia é 9,2, sua maior parte está sob a forma de NH4 na urina ácida. Este mecanismo é referido como “difusão-captação” da amônia. Observe que, diferen- te do fosfato que é derivado somente da dieta, NH4 é sintetizada pelo rim e portanto está sujeita a regulação fisio- lógica (ver adiante).

Pontos-chave:

•Significância da síntese de amônia — gera novo HCO3 •Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários

•Quantitativamente, embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante, a amônia é o mais importante tampão urinário

•Síntese da amônia –Metabolismo de glutamina no túbulo proximal

Manipulação renal de amônia

•Secreção de NH4 no túbulo proximal

•Absorção de NH4 na porção espessa ascendente

•Difusão de NH4 para o túbulo distal •“Difusão-captação” via secreção de H no túbulo distal

Existem vários fatores que influenciam os mecanismos de acidificação já descritos. Alguns desses fatores regulam a quantidade e o ritmo de acidificação, enquanto outros simplesmente afetam esses mecanismos.

Um fator importante que afeta a reabsorção de HCO3 é a sua carga filtrada. O balanço glomérulo-tubular para mudança apropriada na reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. Um aumento na carga filtrada resulta num au- mento na reabsorção, prevenindo assim a bicarbonatúria. O mecanismo para esta resposta adaptativa é ainda desconhecido. Aumentando a taxa de filtração glomerular (RFG), aumenta o fluxo luminal no túbulo proximal, e isso capítulo 5 de alguma forma estimula a troca Na /H e/ou transpor-

da secreção de H no túbulo proximal, fatores que regulam a reabsorção de Na afetarão também a secreção de H neste segmento do néfron. Obviamente, estes fatores tam- bém afetarão a reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular

(VEC). Quando o VEC se expande, a reabsorção de Na no túbulo proximal diminui e portanto a reabsorção de HCO3 também diminui. Quando o VEC se contrai, aumenta a reabsorção de Na e de HCO3 no túbulo proximal. O status ácido-base influencia a secreção de H . Tanto a acidose metabólica quanto a respiratória estimulam a secreção de H no túbulo proximal, porção espessa ascendente e ducto coletor. A acidose aumenta a secreção porque quando o fluido intracelular acidifica, o gradiente célulalúmen torna-se favorável para a secreção de H através de ambas as vias: troca Na /H e H -ATPase. Como era esperado, a alcalose diminui a secreção de H . Existem evidências interessantes indicando que mudanças no pH peritubular resultam na inserção de novos transportadores de H na membrana apical do túbulo proximal e ducto coletor.42

Acidose, tanto a crônica quanto a aguda, também estimula a síntese renal de amônia, provavelmente ativando enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Diminuição do pH intracelular aparentemente estimula a produção enzimática da amônia e conseqüentemente a pro- dução de novos HCO3 . A concentração plasmática de K também influencia a síntese de amônia. O mecanismo para

este efeito não está totalmente esclarecido, entretanto, acredita-se que está relacionado às mudanças na concentração intracelular de H . Hipercalemia diminui a concentração intracelular de H , assim inibindo a síntese de amônia, enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. Doucet mostrou que a deficiência de K estimula a secreção de H via o aumento da expressão aparente de H /K -ATPase na membrana apical do ducto coletor.31

Efeitos hormonais sobre a acidificação urinária. Vários hormônios afetam a secreção de H no néfron. Existem novamente questões como: se estes efeitos hormonais são destinados a regular a acidificação urinária ou se eles são simplesmente destinados a alterar a secreção de H . Dois hormônios que têm sido muito estudados são a aldosterona e o hormônio da paratireóide, o paratormônio (PTH).

Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de diferentes mecanismos. Um é pela estimulação da reabsorção de Na nas células principais. Como já foi dito anteriormente, o ducto coletor apresenta células principais e células intercaladas. As células principais reabsorvem o Na e secretam o K , e a aldosterona estimula ambos os processos. A estimulação da reabsorção de Na no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagem negativa no lúmen que aumenta o gradiente eletroquími- co para secreção de H . Isto representa um mecanismo indireto da aldosterona na secreção de H no ducto coletor. Há também evidências que mostram que a aldosterona estimula diretamente a secreção de H e a troca Cl /

HCO3 no ducto coletor.43 Um outro mecanismo indireto pelo qual a aldosterona afeta a acidificação urinária está relacionado com a síntese de amônia. Aldosterona estimula a secreção de K nas células principais e isto pode levar à hipocalemia, que aumenta a produção de amônia, como já foi explicado. Com maior produção de amônia no túbulo proximal, maior reabsorção de HCO3 pode ocorrer no ducto coletor.

Assim como a aldosterona, o PTH afeta a secreção de

H de várias formas. Evidências mostram que o PTH estimula a adenil-ciclase no túbulo proximal, e o aumento de concentração celular de AMPc inibe a troca Na /H . O PTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumento de cálcio intracelular e ativando a proteinoquinase C. Estas vias celulares podem estar ligadas à inibição da aci- dificação. PTH também inibe a reabsorção de HCO3 na porção espessa ascendente. Evidências também indicam que o PTH aumenta a secreção de H no ducto coletor, aumentando a excreção de ânions não-reabsorvíveis e agindo como um tampão urinário, tal como o fosfato. Isso pode ser um mecanismo compensatório para a inibição de secreção de H induzido pelo PTH no túbulo proximal. As influências do PTH sobre a acidificação urinária continuam

Pontos-chave:

Regulação da acidificação urinária absorção e vice-versa

•Status ácido-base –Acidose aumenta a secreção de H e a alcalose diminui a secreção de H

•Status volume extracelular (VEC) –Expansão de VEC inibe a secreção de H e a contração do VEC estimula a secreção de H

• Amoniagênese –Acidose aumenta a síntese e a alcalose diminui a síntese

–Hipocalemia aumenta a síntese, e a hipercalemia diminui a síntese

• Hormônios –Aldosterona aumenta a secreção de H direta e indiretamente

–PTH inibe a secreção de H no túbulo proximal

56Mecanismos de Acidificação Urinária controversas, e mais estudos são necessários para melhor entendimento.

Glicocorticóides aumentam a troca Na /H no túbulo proximal, aumentando a quantidade de proteína NHE-3 e de RNAm.4 Outros hormônios que também aumentam a secreção de H e HCO3 são: adenosina, catecolaminas, endotelinas e angiotensina I. Provavelmente existem ou- tros envolvidos.

A evidência com relação ao efeito de glicocorticóides e da proteína NHE-3 enfatiza a necessidade de futuras pesquisas nesta área. O transporte de proteínas responsáveis pela acidificação urinária ao nível molecular está agora esclarecido, e evidências sobre a regulação destas proteínas a este nível certamente irão fornecer respostas às questões de como a acidificação urinária é regulada e irão distinguir os reguladores e os efetores.

O complexo mecanismo de acidificação urinária é destinado a manter o balanço ácido-básico que requer um pH plasmático estável (entre 7,35 e 7,40 ) e a concentração plas- ver todo o HCO3 e fabricar novo HCO3 para substituir aquele que foi usado para tamponar o ácido não-volátil. O rim reabsorve HCO3 através da secreção de H que ocorre através de três mecanismos primários: troca Na /H , H -

ATPase e troca K /H . O túbulo proximal e a porção espessa ascendente secretam H primariamente pela troca Na /H via proteína NHE-3, e esses segmentos do néfron reabsor-

ATPase nas células intercaladas alfa (CI). Novo HCO3 é gerado pela excreção de ácido titulável e síntese de amônia.

Quantitativamente, o ácido titulável mais importante é o fosfato. Amônia, o tampão mais importante, é sintetizada através do metabolismo de glutamina no túbulo proximal.

A carga filtrada de HCO3 afeta a sua reabsorção no túbulo proximal assim como o status de VEC, alterando a reabsorção de Na . Acidose estimula e alcalose inibe a secreção de H . Acidose e hipocalemia estimulam a síntese de amônia, enquanto alcalose e hipercalemia apresentam efeitos inibitórios. Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de um mecanismo indireto associado ao aumento de reabsorção de Na e um mecanismo direto associado à H -ATPase, e por um outro mecanismo indireto associado à hipocalemia e à síntese de amônia. PTH inibe a troca Na /H no túbulo proximal estimulando a adenil-ciclase.

Para obter uma discussão mais completa e detalhada, aconselhamos o leitor a consultar a seguinte referência: Alpern, R.J. Renal acidification mechanisms. Brenner, B.M. (Ed.) The Kidney, 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2000, Capítulo 1.

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