Metabolismo do Ácido Úrico

Metabolismo do Ácido Úrico

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Capítulo

14Metabolismo do Ácido Úrico Paulo Henrique Fraxino e Miguel Carlos Riella

Produção de ácido úrico

Produção exógena de ácido úrico Produção endógena de ácido úrico

Excreção de ácido úrico

Aparelho gastrintestinal Aparelho urinário ESTADOS DE HIPERURICEMIA

Definição Classificação

Hiperuricemia primária Hiperuricemia secundária

Epidemiologia Apresentação clínica

Gota Nefropatia aguda pelo ácido úrico Nefropatia crônica pelo ácido úrico

Nefropatia hiperuricêmica familiar Nefrolitíase pelo ácido úrico Hiperuricemia no transplante renal

Manejo clínico e farmacológico dos estados de hiperuricemia

Hiperuricemia assintomática Gota Nefropatia aguda pelo ácido úrico Nefropatia crônica pelo ácido úrico Nefropatia hiperuricêmica familiar Nefrolitíase pelo ácido úrico Hiperuricemia no transplante renal ESTADOS DE HIPOURICEMIA

Definição Diminuição na produção de ácido úrico

Deficiência da xantina-oxidase Excreção aumentada de ácido úrico REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET litíase renal, patologias geralmente relacionadas a estados de hiperuricemia. Ou ainda, situações clínicas observadas em associação a estados de hipouricemia, a saber: na deficiência de xantina-oxidase, em doenças hepáticas, na síndrome de Fanconi, na síndrome da imunodeficiência adquirida, entre outras.

É objetivo deste capítulo revisar a síntese do ácido úrico, como ocorre sua produção e excreção, as patologias decorrentes das alterações do seu metabolismo, as manifestações clínicas destas doenças e seus manejos clínicos e terapêuticos.

O conhecimento das particularidades do metabolismo do ácido úrico torna-se imprescindível para a compreensão da gênese de diversas patologias relacionadas, bem como dos seus tratamentos.

É sabido que alterações dos níveis séricos do ácido úrico poderão implicar complicações sistêmicas importantes, como gota, nefropatia aguda e crônica pelo ácido úrico e capítulo 14239

A partir do metabolismo dos nucleotídeos das purinas é que teremos a formação do ácido úrico (Fig. 14.1). Sabe-se que a síntese das purinas dar-se-á a partir da ribose-5’-fosfato. Inicialmente ocorrerá uma aminação do 5’-fosforribosil-1’-pirofosfato (PRPP), catalisada pela enzima PRPP-sintetase. Seqüencialmente observa-se a utilização de um nitrogênio amídico da glutamina associada a uma inversão do C-1 da ribose, originando a 5’-fosforribosil-1’-amina. A partir de então esta amina será conjugada a glicina. O resultante desta reação será amidado com o nitrogênio amídico da glutamina. A etapa seguinte corresponderá a uma desidratação, dependente de ATP, e fechamento do anel originando a porção imidazólica da purina (5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo). O 5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo sofrerá uma carboxilação e uma amidação, formando um intermediário denominado 5’-aminoimidazol-4’-carboximida-ribonucleotídeo, que sofrerá uma

Ribose-5 -Fosfato PRPP-Sintetase

5’-Fosforribosil-1 -Pirofosfato (PRPP) Glutamina

5 -Fosforribosil-1 -Alanina GlutaminaGlicina

CO Aspartato

Formato H O Ácido GuanílicoÁcido InosínicoÁcido Adenílico

HPRT Guanosina Inosina Adenosina

Guanina Hipoxantina Xantina-oxidase

Guanase Xantina Xantina-oxidase

Ácido Úrico Fig. 14.1 Representação esquemática: Metabolismo da purina no homem. (Baseado em Brobeck, J.; Herbert, P.N.; Hricik, D.2)

240Metabolismo do Ácido Úrico cursores de uratos é oriunda da dieta alimentar; sabe-se que fórmulas dietéticas livres de purinas chegam a reduzir a excreção urinária de ácido úrico em aproximadamente 40%.3

O processo de produção de uratos envolve a quebra dos nucleotídeos de purinas, o ácido guanílico (GMP), o ácido inosínico (IMP) e o ácido adenílico (AMP). Finalmente, a guanina e a hipoxantina são então metabolizadas em xantina e esta, sob a ação irreversível da xantina-oxidase, em ácido úrico.

Uma dieta alimentar sem restrição de purinas será suficiente para a manutenção da excreção urinária de ácido úrico. Esta, por sua vez, dependerá da quantidade e do tipo de purina existentes na dieta.34 Adultos jovens e hígidos, submetidos a uma dieta sem purina, reduzirão a concentração sérica de ácido úrico em cerca de 37% em 10 dias e a excreção urinária em torno de 3%, no mesmo período.4

A síntese continuada e o turnover endógenos das purinas mantêm a excreção urinária do ácido úrico em torno de 300 a 400 mg/dia, fato este que independerá até mesmo de uma restrição dietética de purinas.34

Excreção de Ácido Úrico

De uma maneira geral, o organismo humano não é capaz de metabolizar o urato, o que significa dizer que para a manutenção da homeostase de seu metabolismo o urato deverá ser eliminado através dos rins ou intestino.

Um indivíduo adulto do sexo masculino apresenta um pool de ácido úrico de aproximadamente 1.200 mg, sendo que, nas mulheres, esta quantidade se reduz a 600 mg. Diariamente, 50 a 60% das quantidades acima citadas serão renovadas através dos metabolismos endógeno e exógeno. A excreção diária média através da urina será em torno de 450 mg, e a intestinal, de aproximadamente 200 mg.4

Sabe-se que a entrada de urato através do intestino ocorre por um processo passivo variável de acordo com a concentração sérica do ácido úrico. As bactérias do trato intestinal são capazes de degradar o ácido úrico em dióxido de carbono e amônia, através da ação das uricases, alantoinases, alantoicases e ureases, num processo denominado “uricólise intestinal”.4,34 A quantidade de ácido úrico encontrada nas fezes, apesar de pequena, poderá estar aumentada em alguns estados patológicos, como nas situações de insuficiência renal.

Os processos que envolvem a excreção renal de ácido úrico têm sido definidos através de estudos de fisiologia e formilação, recebendo um último átomo de carbono. Após a sua desidratação completar-se-á a síntese do ribonucleotídeo da hipoxantina, o ácido inosínico (IMP).34

Como podemos observar na Fig. 14.1, que corresponde à representação esquemática do metabolismo das purinas nos seres humanos, a partir da formação do ácido inosídico (IMP) teremos uma ramificação na via de biossíntese das purinas. Para um lado ocorrerá oxidação e aminação do IMP na dependência do ATP, originando o ácido guanílico (GMP), e para outro, dependendo agora do GTP, o IMP sofrerá aminação para originar o ácido adenílico (AMP). Seguindo-se a via de biossíntese, observamos que o ácido inosídico (IMP) passará a inosina e esta a hipoxantina, que por ação da enzima xantino-oxidase originará a xantina e esta o ácido úrico na dependência da ação da mesma enzima.34

Uma vez revisado o metabolismo das purinas, vale ressaltar que a velocidade de formação ou síntese do ácido úrico dependerá da concentração intracelular da PRPP. Portanto, é correto afirmar que uma ação maior da enzima PRPP-sintetase implicará concentração maior de PRPP e conseqüente biossíntese acelerada de purinas com maior formação de ácido úrico. Outra forma possível de aumento da PRPP seria por uma deficiência ou menor atividade da enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (HPRT), enzima esta responsável pela conversão da hipoxantina em IMP e da guanina em GMP.34

Segundo a literatura, cerca de 10% dos pacientes com produção aumentada de ácido úrico teriam como causa principal uma deficiência parcial de HPRT.2 Tanto esta alteração quanto a hiperatividade da PRPP-sintetase são defeitos familiares herdados como caráter ligado ao cromossomo X.3

Pontos-chave:

•A maioria das espécies mamíferas tem níveis muito baixos de ácido úrico porque o mesmo é convertido em alantoína, um produto excretado e altamente solúvel

•Em humanos o ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas porque o homólogo humano do gene uricase dos mamíferos foi modificado e não tem expressão (pseudogene)

Produção de Ácido Úrico

O ácido úrico é produzido no fígado a partir da degradação de purinas sintetizadas de forma endógena ou ingeridas através da alimentação. Uma quantidade significativa de pre- capítulo 14241

Túbulo Proximal

Após sofrer a filtração glomerular, o urato que chega ao túbulo proximal passará por três processos distintos:4,35

•Reabsorção, no início do túbulo proximal, de cerca de 90 a 100% de tudo que foi filtrado.

•No segmento S2 do túbulo proximal, haverá secreção de urato, proporcionando um retorno de 50% do que foi filtrado novamente ao lúmen tubular.

•Finalmente no segmento S3 ocorrerá a dita absorção póssecretória.

Os mecanismos através dos quais estes processos ocorrem não estão completamente definidos. Acredita-se, no entanto, que as trocas aniônicas desempenhem um importante papel. A reabsorção de urato poderá ser mediada por um urato-OH (ou urato-HCO3) contratransportador na membrana luminal do túbulo proximal que opera em pa- ralelo a uma troca Na-H (Fig. 14.2).

A secreção de uratos no segmento S2 do túbulo proximal envolve mecanismos mais complexos no que diz respeito à troca de ânions. Essa secreção depende, na realidade, de um transporte ativo secundário que envolve um processo de co-transporte de sódio, que permite a excreção renal não somente do ácido úrico mas também de fármacos, como aspirina, antibióticos e diuréticos.43 Desta forma, identificam-se situações de hiperuricemia resultantes da redução da secreção habitual de uratos por ação de alguns destes ácidos.35 Modernamente, tenta-se explicar este mecanismo com a teoria de carreadores de ânions na membrana basolateral e, talvez, na membrana luminal.7,8,9 O número e a distribuição de cargas negativas parecem ser os principais determinantes do grau de ligação. Os compostos formados adentram a célula através de um co-trans-

Fig. 14.2 Representação esquemática. Reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal.

farmacologia renal em animais de experimentação e em seres humanos. Cerca de 5% do ácido úrico circulante está ligado a proteínas, o que significa dizer que todo o restante poderá ser filtrado pelos glomérulos renais livremente.5,6 Além da filtração glomerular, outras três etapas do seu metabolismo poderão ser identificadas como de responsabilidade renal: a reabsorção pré-secretória, a secreção e a reabsorção pós-secretória, todas ocorrendo no túbulo proximal.5, 35

Pontos-chave:

•A uricólise intestinal é responsável por aproximadamente 1/3 do metabolismo total de urato e é responsável pela eliminação extra-renal de todo o urato

•A excreção urinária de urato é responsável pelos 2/3 restantes do ácido úrico produzido diariamente

•O clearance de ácido úrico, no entanto, está em 7-12% de toda a carga filtrada

Filtração Glomerular

Como já foi visto, apenas uma pequena porcentagem do ácido úrico circulante está ligado à proteína. Conclui-se, desta forma, que uma grande quantidade deste será filtrada pelos glomérulos diariamente. Apesar disto, o clearance do ácido úrico em adultos normais encontra-se em torno de 7 a 12% de toda a carga filtrada, justificado pelo fato de que cerca de 90% do urato filtrado sofre reabsorção tubular.

Célula do Túbulo Proximal

Lúmen Capilar Peritubular 3 Na

OH Ur

2 K ATP ase

Ur Ur

242Metabolismo do Ácido Úrico porte com o sódio e, também, podem ser produzidos dentro destas células criando um gradiente favorável que servirá como um mediador nas trocas aniônicas7,8,34,43 (Fig. 14.3). Além disso, um gradiente elétrico favorável poderá propiciar um transporte por difusão facilitada de um ânion orgânico para o interior da luz tubular, permitindo, desta forma, a sua secreção.8

Após o exposto, conseguimos compreender a importância dos mecanismos que permitem ao túbulo proximal secretar e, especialmente, reabsorver ácido úrico. A concentração urinária deste será reflexo direto daquilo que acontece principalmente nos segmentos S2 e S3 do túbulo proximal. Em termos numéricos, sabe-se que apenas 12% do ácido úrico filtrado aparecerão na urina.4

Definição

A melhor definição para o que é uma hiperuricemia baseia-se no limite de solubilidade dos uratos nos fluidos humanos, ou seja, ocorrerá quando a concentração de uratos séricos corresponder a um estado de maior saturação neste compartimento orgânico. Esta definição físico-química corresponde à concentração de urato excedendo 7 mg/dl quando utilizarmos métodos enzimáticos (uricase) na sua mensuração. Um valor inferior em até 1 mg/dl poderá ser aceito quando métodos calorimétricos sejam utilizados.

A persistência de níveis séricos elevados de ácido úrico (hiperuricemia) é uma alteração bioquímica relativamente comum em nosso meio. Tal situação ocorrerá, de maneira geral, como resultado de uma excessiva produção de uratos, pela diminuição da sua excreção renal ou por uma combinação de ambos os fatores.36 Baseados neste conhecimento, poderemos classificar a hiperuricemia em duas categorias: primária e secundária.

Classificação

Corresponde às situações em que níveis séricos elevados de ácido úrico são identificados sem doenças coexistentes ou uso de drogas que possam diminuir a sua excreção ou aumentar a sua produção (Quadro 14.1).

Nesta categoria encontramos as situações resultantes de uma excessiva produção de uratos (Quadro 14.2) ou quando se identifica uma diminuição de seu clearance renal (Quadro 14.3) por uso de drogas, toxinas, dieta ou outra doença associada.

Uma situação clínica que merece discussão especial é a hiperuricemia assintomática. Neste caso a situação de hiperuricemia não se encontra associada a nenhum achado clínico específico, como artrite, tofo ou litíase urinária. Embora a hiperuricemia esteja freqüentemente associada a outras entidades clínicas, como hipertensão, obesidade, dislipidemias ou abuso no consumo de álcool, não há evidência clínica de que o ácido úrico seja um fator causal para elas.39 Alguns indivíduos apresentam este estado hiperuricêmico durante toda a sua vida sem o desenvolvimento de qualquer outro tipo de complicação de maior gravidade.10,37,38

Fig. 14.3 Representação esquemática. Secreção de ácido úrico no túbulo proximal.

Célula do Túbulo Proximal

Lúmen

3 Na Capilar Peritubular

Ur A

ATP ase capítulo 14243

Quadro 14.3 Causas de hiperuricemia secundária pelo decréscimo do clearance renal

A. Alterações Clínicas: 1.Insuficiência renal crônica de qualquer etiologia. 2.Depleção de volume. 3.Nefropatia por chumbo. 4. Cetoacidose diabética. 5.Acidose láctica. 6. Pré-eclâmpsia. 7. Obesidade. 8. Hiperparatireoidismo. 9. Hipotireoidismo. 10. Sarcoidose. 1.Nefropatia hereditária associada a hiperuricemia ou gota.

B.Induzida por Droga ou Dieta: 1.Diuréticos tiazídicos e de alça. 2. Ciclosporina. 3.Salicilatos em baixas doses. 4. Etambutol. 5. Pirazinamida. 6. Etanol. 7. Levodopa. 8.Abuso de laxantes (alcalose). 9.Restrição de sal.

Modificado de Hellmann, D.B.

Quadro 14.1 Origem das hiperuricemias

Hiperuricemias Primárias

A.Produção Aumentada de Purina: 1. Idiopática 2.Defeitos enzimáticos (s. de Lesch-Nyhan, doenças do armazenamento de glicogênio)

Hiperuricemias Secundárias

A.Aumento do Catabolismo e do Turnover de Purina 1. Distúrbios mieloproliferativos 2. Distúrbios linfoproliferativos 3.Sarcoma e carcinoma disseminados 4.Anemias hemolíticas crônicas 5. Drogas citotóxicas 6. Psoríase

B.Diminuição do Clearance Renal do Ácido Úrico: 1.Doença renal intrínseca 2.Alteração da função de transporte tubular •Induzido por drogas (tiazídicos, probenecide)

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