Helen H.M. Hermsdorff - Gordura Visceral, Subcutanea ou Intramuscular Onde Esta o Problema

Helen H.M. Hermsdorff - Gordura Visceral, Subcutanea ou Intramuscular Onde Esta o...

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803Arq Bras Endocrinol Metabvol 48 nº 6 Dezembro 2004

O tecido adiposo é um órgão dinâmico que secreta vários fatores, denominados adipocinas. Eles estão relacionados, direta ou indiretamente, em processos que contribuem na aterosclerose, hipertensão arterial, resistência insulínica e diabetes tipo 2, dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares. Na obesidade, os depósitos de gordura corporal estão aumentados, apresentando conseqüente elevação na expressão e secreção das adipocinas, proporcionalmente ao maior volume das células adiposas. Os diferentes depósitos de gordura, a saber: tecidos adiposos visceral, subcutâneo abdominal, subcutâneo glúteo-femural e intramuscular, possuem grau metabólico e endócrino diferenciados, podendo estar, portanto, interferindo de forma específica nos processos inerentes à adiposidade corporal em obesos e diabéticos. O presente trabalho visa discutir sobre o papel endócrino e metabólico de cada compartimento de tecido adiposo, de modo a avaliar a contribuição dos mesmos nas complicações inerentes à obesidade. (Arq Bras Endocrinol Metab 2004;48/6:803-811)

Descritores:Depósitos de gordura corporal; Adipocinas; Síndrome metabólica

Visceral, Subcutaneous or Intramuscular Fat: Where Is The Problem? The adipose tissue is a dynamic organ that secrets several factors, denominated adipokines. They are associated, directly or indirectly, in a process that contributes to atherosclerosis, hypertension, insulinic resistance and diabetes type 2, dyslipidemias, presenting the link between adiposity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases. In the obesity, body fat depots are increased, presenting eventual elevation in the adipokines expression and secretion. The different fat depots, visceral, abdominal subcutaneous, gluteal-femoral subcutaneous and intramuscular adipose tissue, have different metabolic and endocrine degrees, interfering, therefore, with specific form in the process associated with body adiposity in obese and diabetics subjects. The present study seeks to discuss the endocrine and metabolic role of each adipose tissue compartment, by way to assess their contribution to the complications linked to obesity. (Arq Bras Endocrinol Metab 2004;48/6:803-811)

Keywords:Body fat depots; Adipokines; Metabolic syndrome

T E C I D OA D I P O S OÉU MÓ R G Ã O dinâmico que secreta vários fatores denominados adipocinas. Estas adipocinas, em sua grande maioria, estão relacionadas, direta ou indiretamente, a processos que contribuem na aterosclerose, hipertensão arterial, resistência insulínica (RI) e diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares (1-4). Dentre elas, destacam-se o fator revisão

Gordura Visceral, Subcutânea ou Intramuscular: Onde Está o Problema?

Helen H.M. Hermsdorff Josefina B.R. Monteiro

Departamento de Nutrição e Saúde da Universidade Federal de Viçosa – UFV, Viçosa, MG.

Recebido em 24/06/04 Revisado em 08/09/04 Aceito em 21/09/04

Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro

804Arq Bras Endocrinol Metabvol 48 nº 6 Dezembro 2004 de necrose tumoral-alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL- 6), o inibidor de plasminogênio ativado-1 (PAI-1), a proteína –C reativa (PCR), a resistina, a proteína estimulante de acilação (ASP) e os fatores envolvidos no sistema renina angiotensina. Na obesidade, os depósitos de gordura corporal estão aumentados, apresentando elevada expressão das adipocinas, proporcional ao maior volume das células adiposas (5-7).

Além da diferente expressão, conseqüência do aumento do tecido adiposo, os compartimentos deste tecido apresentam diferentes valores de expressão e secreção das adipocinas. De modo geral, o tecido adiposo visceral (TAV), ou omental, é o mais ativo, ou seja, mais sensível à lipólise, via catecolaminas e β- a d r e n o rreceptores, e mais resistente à ação da insulina, liberando maior concentração de AGL, diretamente na veia porta (8-10). Além disso, o TAV secreta maiores concentrações de adipocinas ligadas a processos pró-inflamatórios como resistina, angiotensina I, resistina, PAI-1, PCR, IL-6, seguido do tecido adiposo subcutâneo abdominal (TASA) e do tecido adiposo subcutâneo glúteo-femural (TASG) (1-13). Outras adipocinas como leptina e ASP são expressas em maior quantidade no TAS tanto abdominal como glúteo-femural (2,14), provavelmente por diferenças fisiológicas entre os adipócitos do TAS e tecido adiposo abdominal (TAA).

Além dos depósitos de tecido adiposo abdominal e subcutâneo, o depósito de gordura intramuscular tem sido associado à presença de RI em ratos obesos e humanos obesos DM2 e não DM2, hiperinsulinêmicos, mas os mecanismos ainda não estão bem estabelecidos (15-18).

O presente trabalho visa discutir sobre o papel endócrino e metabólico de cada compartimento do tecido adiposo, de modo a avaliar a contribuição dos mesmos nas complicações inerentes à obesidade.

Os adipócitos, além de importante função como reservatório energético corporal, secretam inúmeros compostos protéicos e não protéicos que agem sobre os próprios adipócitos e outros tecidos do organismo. Desta forma, estes fatores modulam o comportamento funcional do tecido adiposo e outros, ao mesmo tempo que cria mecanismos de feedbackentre eles.

TNF-α O TNF-αé uma citocina que age diretamente no adipócito, promovendo indução de apoptose, inibição da lipogênese, via inibição da expressão da lipase lipoprotéica (LLP), do GLUT-4 e da acetil CoA sintetase, bem como aumento da lipólise, cumprindo, portanto, importante papel regulador no acúmulo de gordura no tecido adiposo (4,9). A expressão de RNAm e a secreção de TNF-αsão elevadas em animais e humanos obesos, correlacionando positivamente com aumento do volume das células adiposas em todos os depósitos de gordura corporal (6,19). Em estudo, comparando indivíduos com peso ideal (IMC 19-

24kg/m2 ) e obesos (IMC 32-54kg/m2

), houve posi- tiva correlação entre RNAm de TNF-αe IMC, sugerindo correlação entre altos níveis de TNF-αe acúmulo de tecido adiposo, principalmente em indiví- duos obesos (IMC> 35kg/m2 ) (9). A concentração e número de receptores de indivíduos obesos podem apresentar-se 2 a 3 vezes maiores, quando comparados a indivíduos com peso normal (1,20). Em relação à expressão em depósito específico, Van Harmelen e cols. (21) não encontraram diferença entre as concentrações de TNF-αno tecido adiposo subcutâneo abdominal e visceral, enquanto que Hube e cols. (20) e Winkler e cols. (6) encontraram maior expressão de receptores e TNF-αno TAV que no TASA. A explicação para tal achado poderia estar na relação proporcional entre a secreção de TNF-αe o volume de gordura do adipócito, pois, apesar das células do TAV serem menores que as dos TAS e TASA, a gordura total deste depósito apresenta-se maior nos indivíduos estudados (6,2). Elevados níveis de TNF-αem obesos estão associados ao aumento da secreção de leptina (podendo ser responsável parcial da hiperleptinemia na obesidade), interleucina-6, proteína-C reativa e inibidor de plasminogênio ativado-1, bem como a supressão de adiponectina e transportador de glicose GLUT-4 no tecido adiposo (2,4,2). Em ratos obesos, a neutralização de TNF-αcausou melhora significativa na captação de glicose em resposta à ação da insulina, indicando sua relação com a resistência insulínica na obesidade (23). Em humanos obesos, há forte correlação inversa entre TNF-αe metabolismo de glicose, devido à supressão pelo TNF-αda sinalização da insulina, reduzindo a fosforilação do receptor insulina substrato-1 (IRS-1) e a atividade do receptor insulina quinase (PI3K), o que resulta em redução de síntese e translocação do transportador de glicose (GLUT-4) para a membrana e conseqüente diminuição na captação de glicose pelas células mediada pela ação da insulina. Esta redução na sensibilidade periférica à insulina aumenta a glicogênese hepática e reduz o clearance de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo, caracterizando-se um quadro de resistência insulínica (1,2,4,24). O TNF-αtambém está envolvido

Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro

805Arq Bras Endocrinol Metabvol 48 nº 6 Dezembro 2004 no processo inflamatório da aterogênese. Ele participa da migração de monócitos e sua conversão em macrófagos na parede endotelial, por meio da transcrição do fator k-β, que modula uma série de mudanças inflamatórias no tecido vascular, como expressão da molécula de adesão na superfície das células endoteliais e musculares lisas (3).

IL-6 A interleucina-6 (IL-6) também é uma citocina com efeito pró-inflamatório em respostas agudas e ação no metabolismo de carboidratos e lipídios (3,25). A infusão de IL-6 em doses próximas à fisiológica em humanos saudáveis aumenta a lipólise, independente da modulação de catecolaminas, glucagon e insulina (26), indicando a IL-6 como fator importante no metabolismo lipídico. Como TNF-α, ela inibe a LLP e aumenta a liberação de ácidos graxos livres e glicerol (27). Além disso, sua expressão aumentada parece estar relacionada à supressão de leptina e estimulação da produção de proteína-C reativa, bem como na redução da expressão de IRS-1 e GLUT-4 nos tecidos muscular e hepático (3,7,24,25). A IL-6 é secretada por macrófagos e adipócitos, sendo estes responsáveis por 30% da sua secreção (25). As catecolaminas podem

- adrenorreceptores no tecido adiposo, quando em concentrações elevadas (7). Sua expressão é aumentada em indivíduos obesos, tendo maior contribuição na secreção aumentada de IL-6 os depósitos de gordura abdominal (TAV e TASA) em relação ao glúteo-femural e o TAV (secreção 2 a 3 vezes maior) em relação ao TASA

(1,28). Em indivíduos com IMC> 28,3kg/m2 , IL-6 sérica foi 4 vezes maior que a de indivíduos com IMC inferior, levando a um risco relativo 4 vezes maior para doenças cardiovascular (7).

PAI-1 O inibidor de plasminogênio ativado-1 (PAI-1) promove formação de trombos e ruptura de placas aterogênicas instáveis, além de alterar o balanço fibrinolítico por meio da inibição da produção de plasmina, contribuindo na remodelação da arquitetura vascular e processo aterosclerótico (1,3). Estudos têm encontrado forte correlação entre elevados níveis de PAI-1, em obesos, com outras condições metabólicas inerentes à síndrome de resistência insulínica, como hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia de jejum e altas concentrações de LDL colesterol, além de potencial poder de hipercoagulação (3,1). Os elevados níveis séricos de PAI-1 em indivíduos obesos parecem estar mais relacionados à maior expressão no tecido adiposo visceral que no tecido adiposo subcutâneo abdominal, podendo ser responsável por 28% da variação de PAI-1 (1,2,28). Raji e cols. (29) encontraram, em índios asiáticos com maior acúmulo de gordura abdominal que caucasianos, maior relação entre concentrações de PAI-1 e depósitos de gordura abdominal: abdominal (r= 0,7), visceral ou omental (r= 0,62), subcutâneo (0,46) (p< 0,01) e maior PAI-1 foi independentemente relacionado à menor disposição de glicose. Estes dados também confirmam maior expressão pelo tecido visceral em comparação ao subcutâneo abdominal, mesmo o último apresentando secreção também significante, bem como a relação de elevados níveis de PAI-1 com a presença da síndrome de resistência insulínica.

PCR A proteína C-reativa (PCR) é um marcador inflamatório e independente preditor de risco para doenças cardiovasculares (3). O tecido adiposo abdominal tem sido considerado preditor de elevadas concentrações PCR devido à significativa expressão desta proteína nos depósitos de gordura abdominal, visceral e subcutâneo em populações brancas, negras e hispânicas (30,31). Mulheres com IMC maiores que

28,3kg/m2 apresentaram níveis séricos de PCR 12 vezes maior que mulheres com IMC menores, representando um risco aumentado de 4 vezes para doença arterial coronariana (7).

Resistina A resistina é uma proteína com propriedades pró-inflamatórias como TNF-αe IL-6, secretada por monócitos e adipócitos (12,31). Ela promove resistência insulínica por meio de aumento da glicogênese hepática, tendo rápido efeito sobre este tecido (2). Outros estudos também encontraram, in vivo, efeitos da administração e neutralização da resistina na tolerância à glicose nos tecidos muscular esquelético e adiposo, indicando ação da mesma também nestes tecidos, por meio da modulação negativa de uma ou mais etapas de sinalização da insulina para captação de glicose (32,3). Apesar de expressa e secretada em indivíduos magros, níveis elevados são associados à obesidade tanto em humanos como em modelos animais (5). Sua expressão pode também estar aumentada em até 20% em populações com DM2 em comparação a não DM2 (3). Em relação aos depósitos específicos de gordura corporal, expressões 2 a 3 vezes maiores de resistina são encontradas no tecido adiposo visceral, seguido dos subcutâneo abdominal e subcutâneo glúteo-femural, podendo o aumento da expressão de resistina ser um importante

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806Arq Bras Endocrinol Metabvol 48 nº 6 Dezembro 2004 elo entre obesidade abdominal e DM2. Além disso, sua expressão é 3 vezes maior nos pré-adipócitos quando comparada aos adipócitos maduros, funcionando também como potencial reguladora da adipogênese (12,27). Como outros fatores pró-inflamatórios, a resistina tem potencial ação aterogênica pelo aumento da expressão de moléculas de adesão intercelular-1 e antivascular-1 em células endoteliais vasculares e pelo aumento da atividade do fator NF-kb, sinalizador para indução de adesão destas moléculas (34).

ASP A proteína estimulante de acilação (ASP), também secretada no tecido adiposo, tem importante efeito na lipogênese (2). Ela inibe a lipólise neste tecido por meio da inibição da lipase hormônio sensível (LHS) e estimula a lipogênese por meio do aumento da translocação de transportadores de glicose (GLUT-4) do citosol para membrana, aumento da produção de glicerol-3-fosfato e aumento da atividade da diacilglicerol aciltransferase, enzima catalizadora na síntese de triglicerídeos (27,35). Além disso, possui efeito sinérgico à insulina, estimulando a esterificação de ácidos graxos livres no período pós-prandial e na reesterificação pós-lipólise (14,35). Parece estar aumentada em obesos, tendo relação positiva principalmente no acúmulo de tecido adiposo subcutâneo (2).

Sistema Renina Angiotensina Modelos patogênicos têm sido propostos para explicar a associação entre a adiposidade e o sistema renina angiotensina (36). Este parece estar relacionado ao acúmulo de gordura no tecido adiposo, bem como ao seu envolvimento no processo inflamatório e aterogênico. Em humanos, o tecido adiposo é capaz de secretar angiotensinogênio, receptor angiotensina I, enzima conversora de angiotensina e receptor angiotensina I. Em obesos, os mesmos apresentam-se em níveis séricos elevados, sendo que o TAV parece secretar em maior quantidade angiotensinogênio, angiotensina I e receptores angiotensina I que TASA e TAS, enquanto o TAS tem maior expressão de angiotensina I que o TAA (13,27). O receptor angiotensina I é indutor de secreção de prostaglandina série 2 que participa da diferenciação celular de préadipócitos e a angiotensina I estimula a diferenciação de adipócitos e lipogênese no momento da conversão de angiotensina I em I, indicando a participação dos mesmos no processo de acúmulo de gordura corporal (13). Além disso, a angiotensina I possui forte papel aterogênico, pois estimula diretamente a produção de molécula de adesão-1 e fator estimulador de colônia de macrófagos na parede endotelial, aumenta o metabolismo de óxido nítrico em radicais livres, a atividade plaquetária e a expressão de PAI-1 (3). Sua elevada concentração em indivíduos obesos pode ser mais um elo entre a obesidade, hipertensão e doenças cardiovasculares.

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