erros inatos do metabolismo

erros inatos do metabolismo

ERROS INATOS DO METABOLISMO

  • Profa. Dra. Maria Raimunda Santos Garcia

Definição

  • Distúrbios bioquímicos, geneticamente determinados, nos quais um defeito enzimático específico produz um bloqueio metabólico que pode originar uma doença.

  • CAUSA: falta de atividade de determinada enzima ou co-fator (uma vitamina, por exemplo).

Prevalência dos EIM

  • Cerca de 350 a 500 doenças.

  • São responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas.

  • Incidência 1:1.000 RN.

Manifestações clínicas

  • Variadas, desde assintomáticos e não acarretam doenças

  • Parecem com doenças comuns

  • Podem aparecer ao nascimento ou na infância

  • Pode ter qualquer sintoma

Achados clínicos precoces em 90 erros metabólicos

Diagnóstico

  • Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática caro só quando há suspeita

  • Diversidade de efeitos- dificuldade

  • Usa-se testes de triagem (urina, sangue)- falso positivo

Herança Genética

  • Herança autossômica recessiva

  • Herança autossômica dominante

  • Herança recessiva ligada ao X

  • Herança dominante ligada ao X

  • Os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais.

Classificação dos EIM

  • 1. EIM envolvendo distúrbios de transporte

  • 2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção

  • 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese

  • 4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário

1. EIM envolvendo distúrbios de transporte

  • Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino.

  • Costumam ser desencadeados pela dieta.

  • Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a molécula não absorvida for essencial (falta do produto).

1. EIM envolvendo distúrbios de transporte

  • A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato).

  • Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose).

Intolerância à lactose

  • A lactose é o principal carboidrato do leite.

  • Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal.

  • Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia.

Intolerância à lactose

  • A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas.

  • Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência.

2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção

  • Consiste na ausência de enzimas necessárias para o metabolismo intra-celular.

  • Há acúmulo de substrato no interior das células, alterando sua arquitetura e funcionamento.

  • Os metabólitos armazenados não estão biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto.

  • Ex: doenças lisossômicas de depósito

Doenças lisossômicas de depósito

  • Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato.

  • O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares.

Doenças lisossômicas de depósito

  • As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos:

  • (1) esfingolipidoses

  • (2) mucopolissacaridoses

  • (3) mucolipidoses

  • (4) glicoproteinoses.

Esfingolipidoses

  • Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente a rota de degradação dos esfingolipídeos.

  • Os esfingolipídeos são componentes de várias membranas celulares e estão presentes em praticamente todos os tecidos, mas sobretudo no tecido nervoso.

Esfingolipidoses

  • Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick.

  • São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte.

3. EIM envolvendo distúrbios de síntese

  • Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica.

  • Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase.

Hiperplasia congênita de supra-renal

  • Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico.

  • Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma genitália feminina normal.

  • Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase.

4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário

  • Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais).

  • Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas.

Hiperfenilalaninemias

  • Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental.

  • A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos.

  • Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN.

Hiperfenilalaninemias

  • Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que converte a fenilalanina em tirosina.

  • A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos).

Quando suspeitar de EIM?

  • SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC

  • 1.Desenvolvimento basicamente normal até uma idade típica de cada afecção.

  • 2.Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais.

  • 3.Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões).

  • 4.Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte.

Principais Doenças Hereditárias

  • Alcaptonúria  não metabolização do ácido homogentísico (alcaptona) por falta de uma enzima. Provoca acúmulo da substância nas cartilagens e tecido conjuntivo, causando artrites.

Fibrose Cística

DISTROFIAS MUSCULARES

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO CROMOSSOMO 1

Estratégias de tratamento dos EIM

  • 1. Restrição alimentar

  • 2. Reposição

  • 3. Desvio

  • 4. Inibição

  • 5. Depleção

1. Restrição alimentar

  • Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente.

  • É altamente eficaz.

  • Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara.

  • Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU).

2. Reposição

  • Consiste em administrar a enzima ausente.

  • É a forma que tem mais êxito no tratamento.

  • Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo.

  • Exemplo clássico: administração da enzima cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I

3. Desvio

  • Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule.

  • É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico.

3. Desvio

  • Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável.

  • Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato.

4. Inibição

  • Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente.

  • Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar

5. Depleção

  • Consiste em remover o substrato nocivo que está em excesso.

  • Exemplo clássico: uso da plasmaférese para retirar colesterol nos pacientes com hipercolesterolemia familiar.

MUITO OBRIGADA!

  • MUITO OBRIGADA!

Comentários