Teorias biológicas doenvelhecimento

Teorias biológicas doenvelhecimento

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Capítulo2

EmilioAntonioJeckel-NetoeGilsonLuisdaCunha

A Biologiado Envelhecimento

Duranteséculos,o estudodalongevidadeedoenvelhecimentoemseresvivosfoirelegadoaumpapelmeramenteacessórionas

diferentesdisciplinasdaBiologia.Estudosdegenética,bioquímica,fisiologiaeecologiaabordavamsuperficialmentetemasligados aoenvelhecimento,sem,contudo,seocuparemdaelaboraçãode convençõesinstrumentaisoudeterminologiaquepudessemser usadasparafacilitaraexploraçãodosmesmos.Atéentão,estudos sobremudançasnaspropriedadesmorfofuncionaisdeindivíduos oudepopulaçõescomopassardotempoconstituíampoucomais doqueumacuriosidade,exploradamaispordiletantismodoque porqualqueroutrarazão. O séculoXX viriaamudaressecenárioradicalmentepordois motivos:primeiro,nuncaemtodaahistóriadahumanidade,populaçõesapresentaramexpectativasdevidatãoaltas,fruto,princi- palmente,daimplantaçãodepolíticasdesaúdepúblicaedemedicinapreventiva,taiscomovacinaçãocontradiversasmoléstias infecto-contagiosaseplanejamentoecontrolesanitário;segundo, coincidentemente,nunca,emtodaahistóriadaBiologia,o ins- trumentaldisponívelparapesquisafoitãoavançado,permitin?o aosinvestigadoresníveisdeabordagemimpossíveisatéentão.E o

. casodabiologiamolecular.Essesforamosprincipaisfatoresque impulsionaramo desenvolvimentodaassimchamadaBiologiado Envelhecimento.Essajovemdisciplinafloresceu,muitorecente- mente,comopartedoesforçoparaintegrarcontribuiçõesvindas dediferentescamposdaBiologia.

Inicialmente,aabordagembiológicadoprocessodeenvelhecimentodeu-sedopontodevistafisiológicoe,maistarde,bioquímico.Comoavançodoconhecimentogenético,cresceutam- bémabuscapor padrõesdehereditariedadedalongevidade.A partirdadécadade40,abordagensapartirdosconhecimentos sobreaevoluçãodosseresvivosforamincorporandoumasériede novosconceitos,permitindoumaavaliaçãomaisprofundadotema doenvelhecimento.Issoocorreuemgrandepartedevidoaodilemaimpostopelopensamentoevolutivo:seaseleçãonaturalatua nosentidodeprovermaiorsucessoreprodutivoaosindivíduosmais bemadaptados,qualopapeldosindivíduosdeidadeavançadano contextoevolutivo?Esseavançoconceitual,combinadocomo conhecimentobásicojáacumuladoembioquímicaefisiologiade eucariontes,somadoaoadventodabiologiamolecular,deuum impulsomuitograndeà formulaçãodeteoriase hipótesesque tentamexplicaro fenômenodoenvelhecimentodosseresvivos.

ConceitosFundamentais

Dadaavariedadedeabordagensaostemasenvelhecimentoe longevidade,é importanteestabeleceralgunsconceitosbásicos. Porém,devidoàsuabreveexistência,apesquisabiogerontológica enfrentaadificuldadedeestabelecerconvençõesarespeitodater- minologiaempregadapordiferentesautores.

Apesardenãoestarestabelecidooficialmente,otermoenvelhecimentoéfreqüentementeempregadoparadescreverasmudanças morfofuncionaisaolongodavida,queocorremapósamaturação sexuale que,progressivamente,comprometemacapacidadede respostadosindivíduosaoestresseambientaleàmanutençãoda homeostasia.Porém,váriospesquisadoresdefinemenvelhecimento como"o queacontececomumorganismocomopassardotempo". Se,porumlado,existemfunçõesquenãosãosignificativa- mentealteradaspelaidade,comoatrocadecélulasdo epitélio intestinal,énecessáriolembrarqueo envelhecimentoapresenta comoúnicacaracterísticauniversalaocorrênciademudançasao longodotempo,independentementedeteremounãoefeitodeletériosobreavitalidadeealongevidade. Do pontodevistadorigorcientífico,surge,então,aseguinte pergunta:asimilaridadeentreaspalavrasempregadasparadescreverenvelhecimentogaranteaprecisãodoconceito?Essaques- tãoédefundamentalimportância,poisaarticulaçãoentreconceitose definiçõesé quepossibilitao estabelecimentodeuma estruturalógicadeconhecimentoscapazdeexplicar,elucidar, interpretarouunificarumdadoconjuntodefenômenospormeio deumateoria.

O envelhecimentonãoésóasomadepatologiasagregadase dedanosinduzidospor doenças.Inversamente,nemtodasas mudançasemestruturaefunçãodependentesdaidadepodemser consideradascomoalteraçõesfundamentalmenteligadasàidade porsisó.Numesforçoparaincorporaresserigordentrodeuma definiçãooperacional,foipropostoqueasmudançasfundamentaisrelacionadascomaidadedevemobedeceraquatrocondições: 1. Devemserdeletérias,ouseja,devemreduzirafuncionalidade.

2. Devemserprogressivas,istoé,devemseestabelecergradualmente.

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3. Devemserintrínsecas,istoé,nãodevemseroresultadodeum componenteambientalmodificável.Caberessaltar,aqui,que o ambientetemforteinfluênciasobreoaparecimentoevelocidadedessasmudanças,apesardenãoserasuacausa. 4. Devemseruniversais:todososmembrosdeumaespéciedeveriammostrartaismudançasgraduaiscomoavançodaidade. Por essesmotivos,surgeo termosenescênciaparadescreveras mudançasqueocorremnumorganismo,relacionadascomaida- de,afetandoadversamentesuavitalidadeefunções,porém,mais significativamente,aumentandoataxademortalidadeemfunção dotempo.Senilidadeseriaoestágiofinaldasenescência,quandoo riscodemortalidadebeiraos100%.

É precisoressaltar,porém,queo tempoéumavariávelinde- pendente.Emvezdeusaro calendárioparamediro envelhecimento,éprecisoencontrarmaneirasdeusarasmudançasemva- riáveisfisiológicasimportantesparamediro envelhecimento (Arking,1998). Quantoaotermoloneevidade,apresentacomodificuldadeprin- cipalaexistênciadediversidadedepadrõesdedesenvolvimentoe o tempodematuraçãoemdiferentesorganismos.Emboraalite- raturaembiogerontologiafreqüentementetomecomolongevidade otempotranscorridoentreonascimentoeamorte,muitasespé- ciespossuemdesenvolvimentoespecialmenteprolongado,oulonga existênciaemestágiosjuvenisebrevesperíodosdevidaadulta seguidosderápidasenescência.

o Fenômenodo Envelhecimento

A percepçãodo fatodequeosorganismosvivosenvelhecem nãogeracontrovérsias.A partirdasimplesobservaçãodarealida- de,épossívelperceberessefenômeno.Pode-se,também,planejareexecutarestratégiasdeinvestigaçãoparaidentificareanalisar

váriosaspectosdoenvelhecimento.Porém,váriospontosdecon- trovérsiasurgemnomomentodeestabelecerindicadoresparaas variáveisenvolvidasnoprocesso.Aosurgirdiscordânciasobrequais seriamosindicadorescapazesdeidentificaroumensurarasvariáveisenvolvidasnofenômeno,estabelece-seadificuldadedecons- truirconceitosfundamentaisquepossamserarticuladosemconstruçõeslógicasexplicativasdoenvelhecimento.

Essavariedadedeconceitos,muitasvezesconflitantes,queprocuramrepresentarasvariáveisenvolvidasnoprocessodeenvelhe- cimentopormeiodesuascaracterísticasgerais,provocaaformulaçãodeumagrandevariedadededefiniçõesparaummesmoaspectodo fenômeno.Assim,ainclusãodedeterminadofat9,ca- racterísticaoufunçãoemclassesquepermitamorganizá-Iosnum sistematoma-seextremamentedifícildentrodaáreadeconheci- mentodenominadadeGerontologiaouCiênciasdoEnvelhecimen- to.Comoresultantedisso,surgeumgrandenúmerodeteoriasque sepropõemaexplicaro fenômeno,porémcadaumacomopróprioconjuntodeconceitos,fatoseindicadores.

Outroaspectoquetemforteinfluêncianadeterminaçãodessa variedadedeteoriaséo fenômenodoenvelhecimentoemsi.Os organismosvivossãosistemasinterativosdesubsistemase,portanto,complexos,hierárquicosenão-lineares.Formam,figurati- vamente,umgrandemosaicodeprocessosouumgrandefractal dinâmico.Assim,algumasteoriastêmdificuldadedesesustentar, poisapóiam-senumaconcepçãoingênuasegundoaqualumadada alteraçãobiológicaqueocorrecomopassardotempopoderiaser provocadaporumacausaparticul~r,o quecontrariaanoçãode sistemashierárquicosinterativos.E porissoquenãohápossibili- dadedeinterviremalgumpontodosistemademodoaafetá-Io demaneiraglobalealterarocursodasmudançasaolongodotempo.Emoutraspalavras,époressemotivoque,dificilmente,exis- tiráo elixirdajuventude,ogenequecontrolao envelhecimento ouotratamentorejuvenescedor.

Frenteà complexidadeinerenteaum sistemahierárquico interativo,apareceadificuldadedeinvestigarofenômenodoenvelhecimentocomoumtodoe,emconseqüência,dedemonstrara validadedashipótesesformuladasatravésdemetodologiacientífica rigorosa.Essadificuldadepodeserresumidanospontosqueseguem:

1.A testagemdamaioriadasteoriasdemandaumgrandeaporte financeiro,muitotempoparaasuaexecuçãoeautilizaçãode técnicassofisticadas,muitasdelasaindanãoestabelecidas.

2. A ausênciadeumadefiniçãoclaraedeaceitaçãogeraldopró- prioprocessodeenvelhecimento. 3. A formulaçãodasteoriasémuitorecenteepoucodiscutida.

4. O pequenonúmerodecientistasenvolvidosnainvestigaçãodo processodeenvelhecimentocontribuiparaapoucadiscussão dasteorias,bemcomoparao pequenonúmerodepesquisas voltadasparaacomprovaçãodehipótesesquepoderiamvali- darourefutarasteoriaspropostas. 5. Oestudodoprocessodeenvelhecimentodossereshumanosé fortementeinfluenciadopelocontextoculturaldaspopulações investigadasedosprópriospesquisadores.

6. Apesardeo processodeenvelhecimentoevocarcuriosidadee expectativasindividuaisaltas,muitosinvestigadoreseagências defomentodepesquisanãodemonstrammuitointeressepelo tema,poisasinvestigaçõessãocomplexas,carasedemoradas, combaixoretomoemtermosdenúmerodepublicaçõesede aplicabilidadeimediata. 7. Por sercomplexoeenvolvertodososaspectosdoservivo,o estudodoenvelhecimentoexigequeeleocorra,nomínimo, deformamultidisciplinar.No casodatestagemdeteoriasvai além,exigindoqueseatinjaainterdisciplinaridade.Do ponto devistadeumainvestigação,toma-senecessáriaaconstituição deequipesdepesquisadoresdediversasáreasatuandodema- neiraintegrada,o que,namaioriadasvezes,émuitodifícildeorganizar. A conjunçãodosfatoresexpostos,emespecialo último,con~ duzaformulaçõesteóricassintéticas,limitadasavisõespróprias deumapessoaougrupo,que,poressemotivo,setomamparci- ais,dentrodeumaabordagemrestrita.Tudoissolevaaproposi- çõescomalgumviésdeorigem,geralmenteunidimensionais,contrariandoamultidimensionalidadedoenvelhecimentoegerando sistemasteóricosnão-preditivos.

Visão Geral das Teorias Correntes

Existemdiversosmodosdeclassificareorganizarasdiferentes teoriasdoenvelhecimento.HarteTurturro(1983)sugerirama adoçãodeumaescalacrescentedeabrangência:teoriasdebase celular,teoriasbaseadasemórgãosesistemas,teoriaspopulacio- naise,finalmente,teoriasintegrativas.Hayflick(1985)optoupor umaescalamaisrestrita:teoriasbaseadasemórgãos,debasefisiológicaedebasegenômica.Finch(1990)divideasteoriassobre o envelhecimentoemdoisgrandesgrupos:evolutivase não- evolutivas.Segundoesseautor,asteoriasevolutivasseocupariam dejustificaropapeldasenescênciaatravésdosgruposHlogenéticos, enquantoasnão-evolutivasseconcentrariamnosmecanismos celulares,fisiológicoseambientaisqueatuamsobreoprocesso. Numarevisãosobreo assunto,Arking(1998)sugeriuo em- pregodeumaclassificaçãodual,segundoaqualdeve-seconside- rarseateoriapropostasugerequeosefeitosporeladescritossão exercidosemtodasascélulasounamaioriadelas,constituindoo ramodasteoriasintracelulares,ou seosmesmossãoexercidos principalmentesobrecomponentesestruturaisousobremecanis-

TeoriasBiológicasdoEnvelhecimento/ 15 mosreguladores,interligandogruposdediferentescélulas(teoriasintercelulares).Dentrodessamesmaperspectiva,deve-selevar emconta,também,seosefeitospostuladosporcadateoriaacontecemacidentalmente(teoriasestocásticas)oucomoresultadodas cascatasderetroalimentaçãohierárquicascaracterísticasdasespé- cies(teoriassistêmicas).Assimsendo,umateoriapodesersimultaneamenteintracelulareestocástica,ouintercelularesistêmica evice-versa.O pontodevistaevolutivonãoconsistiriaemum conjuntodeteoriasàparte,fazendopartedecadateoriaindhidu- aiemfunçãodesuaabrangência. Apesardasdificuldadesemclassificarasteoriasdoenvelheci- mento,o méritomaiordaclassificaçãodeArkingéoferecerum painelanalíticoquepermiteodesenvolvimentodeumadiscussão linearsimples,adiandoaintegraçãodostópicosatéo final.Essa integraçãoenvolveoconceitodequeo organismovivoénormal- mentemantidoporumarededeprocessosqueoperamparalelamentee uns com os outros, constituindo-senum sistema homeostático.Portanto,nestetexto,optamospelasistematização de.ArkingparaapresentarosfundamentosdasteoriasqueprocurameJ.:plicaro fenômenodoenvelhecimentobiológico.

TeoriasEstocásticas

Pode-seconstatarcertaregularidadeprevisívelnoprocessode envelhecimento,tantonoqueserefereàlonge,idademáximade cadaespécie,comonosentidodaexistênciadeumdeterminado padrãodemudançasfisiológicaspassíveisdedescriçãoequese esperaqueaconteçamcomo avançardaidade.Assim,parece

improvávelqueumprocessotãoordenadocomooenvelhecimento sedevaafatoresaleatóriosouestocásticos.Contudo,essaidéiaé

." ~s-teorias quepostulamsera.deterioraçãoasso~ àida- '1 v deavançadade,idaàacumulaçãodedanosmolecularesqueocorremaoacaso.Taismacromoléculasdefeituosaspoderiamseacu- mularatravésdediferentesmecanismos:falhaemreparardanos ouerroscausadosaleatoriamentenasíntesedemacromoléculas.

Emambososcasos,haveriaperdadefunçãoedeinformaçãovi- taisparaascélulas.A quantidadedessasmacromoléculasincorre- tasalcançariaumnívelemquealgumasoutodasascélulasdeum servivoestariamtãodeficientes,metabolicamente,apontodecau- saremamortedopróprioorganismo. Emborataisteoriasforneçammecanismosparaexplicaros declíniosfisiológicosobservadoscomaidade,duaspremissasadicionaisdevemserlevadasemcontaaosetentarcompreendercomo danosaleatóriosoriginammudançassistêmicas:primeiro,é necessárioestabelecerquaiscélulas,tecidosouorganismospossui-

'riamtiposespecíficosdemoléculasquesãoparticularmentesensíveisacertostiposdedano;segundo,énecessárioassumirque espéciesde,idalongasãomaiscapazesdetolerartaisdanosque espéciesdevidacurta.Emoutraspalavras,ouespéciesde,idalonga têmsistemasdereparomelhores,outêmmaiorredundânciafun- cionaldoqueespéciesdevidacurta.

Asteoriasclassificadascomo"usoedesgaste"são,provavelmen- te,asmaisantigasprecursorasdo conceitodefalhadereparo. Emboradesatualizadas,elaspersistem,possivelmenteporserem reforçadasinconscientementeporobservaçõescotidianas.Nessa concepção,o acúmulodeagressõesambientaisnodia-a-dialevariaaodecréscimogradualdaeficiênciadoorganismoe,porfim,à morte.Todososorganismossãoconstantementeexpostosa-infecções,ferimentoseagressõesquecausamdanoslevesàscélulas, aostecidoseaosórgãos.Umafraturapodesarar,masoossonão voltaráasertãoresistentequantoantesdeo ferimentoocorrer.

Atualmente,trêsmotivoslógicoscontribuemparaodescréditodessateoria:primeiro,animaiscriadosemambienteslivresde patógenosoudeferimentosnãoapenasenvelhecem,comotam- bémnãoapresentamqualqueraumentoemsualongevidademáxima;segundo,muitosdanosmenorespostuladospelateoriado usoedesgastesãomudançasdependentesdotempo,queprovocamaumentonaprobabilidadedemorte,masnãoservemcomo mecanismoscausaisparaoprocessodeenvelhecimento.Porexemplo,aperdadedentesemelefantespodelevaràmorteporinanição,semqueestesapresentem,contudo,mudançassignificativas emestruturaefunçãodeoutrosórgãosetecidosnomesmoperíodo;terceiro,ateoriaestádefasadaemrelaçãoaoconhecimento biológico.Os avançosatuaisembiologiacelulare molecular reformularamoconceitode"usoedesgaste",mostrandoqueele nãoconstituiumateoria,massimumcomponentedeoutras.Por exemplo,alteraçõesnatexturadacartilagemdasarticulaçõesem vertebradospodemserdescritascomousoe desgaste,masnão fornecemumaestruturaconceptualquepossibiliteentendermelhoroprocessoouintervirnele.Entretanto,conceberessasalte- raçõesnacartilagemcomosendooresultadodemudançasrelacionadascomaidade,naexpressãodegenesquecodificamproteo- glicanas,podeguiarabordagensquepermitamumnívelmaiorde compreensão.

Essateoriaestabelecequemudançasqueocorrememmolécu- lasprotéicasapósatradução,equesãodependentesdotempo, provocariamalteraçõesconformacionaisemudariamaatividade enzimática,comprometendoaeficiênciadacélula.Muitasevidênciasexperimentaismostramqueessasalteraçõesnãoenvolvemnem errosnaseqüênciadeseusaminoácidos,nemmudançascovalen- tesqueseseguiriamàsmodificaçõesquímicaseàsligaçõescruza- daspreexistentesnaproteína.Possivelmente,asenzimasalteradassãomoléculasdelongavida,istoé,combaixataxadeturnover, eresidemnacélulaporumtempolongoobastanteparasofrerem umadesnaturaçãosutilnoambientecitoplasmático.Calcula-seque

30a 50%do totaldeproteínaemumanimalidosopodemser compostosdeproteínaoxidada.Essedadoéreforçadopelofato deaatividadeenzimáticapoderdecrescerde25a 50%emanimaisvelhos.Nessaconcepção,modificaçõesoxidativasseriamum conceitounificadorquepermitiriacompreenderasalterações protéicasduranteoenvelhecimento.Proteínasalteradasrepresentariamumcasoespecialdoconceitodeligaçõescruzadas,envolvendomudançasconformacionaisquepoderiamsertantoreversíveis(comonousodepontesdehidrogênioparaalteraraforma) comoirreversíveis(usodeligaçõescovalentesparaestabelecerligaçõescomoutrasmoléculas).

Um outrofatoraserlevadoemcontanahipótesedeproteínas alteradaséo processamentodeproteínas.Essaatividadeparece ficarmaislentacomaidade,aparentementedevidoamudanças desconhecidasnasviascitoplasmáticasdedegradação.A idéiade queproteínasanormaisseacumulamcomo passardo tempoé corroboradapeloaumentodaprobabilidadedeasproteínasdevida longasofreremumamodificaçãopós-traduçãoedesealterarem comaidade,aomesmotempoemqueataxadedegradaçãodiminui.Assim,aalteraçãodaspropriedadesenzimáticaspodeafetara célulademodomaisabrangentedoqueo reduzidonúmerode enzimasmostraria.

O acúmulodemutaçõessomáticasaolongodavidaalterariaa informaçãogenéticaereduziriaaeficiênciadacélulaatéumnível

16 I TeoriasBiológicasdoEnvelhecimento incompatívelcomavida.Essaidéiasurgiuapartirdopostulado dequealongevidadeespecíficadecadaespécieresultariadetaxas dedanosaleatóriosquepoderiamtomarinativasgrandesporções decromossomos,oumesmocromossomosinteiros.

Já foiobservadoqueoaumentonataxadeanormalidadesem linfócitoshumanosseriaumafunçãodaidadedodoador.Cromos- somosdehumanosidososparecemsermaisfrágeisdoqueosde humanosjovens,umavezqueataxadequebrasinduzidapela aminopterinaémaisaltanoscromossomosdosprimeiros.O caso daaneuploidia,entretanto,podeserdescartadocomotendoinfluêncianoenvelhecimento,umavezquesuafreqüênciaébaixa, mesmoemdoadoresidosos.Alémdisso,taisperdasdecromossomosnãosãoobservadasemoutrascélulassomáticas.Entretan- to,commuitopoucasexceções,taisanormalidadessurgemdedano aleatórioqueresultatantoemalteraçõesnuméricascomoestruturaisnoscromossomos.

Célulasobtidasdeindivíduoscomprogeriae colocadasem culturacaracterizam-seporterumalongevidademuitolimitada. O motivoparaesseencurtamentodavidainvitroestarialigadoao fatodequeoscromossomosdessascélulassãoextraordinariamente instáveisesofremperdaserearranjoscromossômicoscaracterísticos.A relaçãodessedadocomaspectosgeraisdasíndromenão éclara,embora,comrelaçãoàsíndromedeWemer,tenhasido sugeridoqueo responsávelsejaumdefeitonogenequeseimagi- nacodificarumahelicaseenvolvidaemreparaçãodeDNA. Contudo,estudosfeitosemtecidosnormaisinvivonãorevelaramdano cromossômicovisível,mesmoemtecidosenvelhecidos.Ou seja, nemtododanocromossômicopoderesultaremanormalidades visíveis.

A literaturamostraumaumentodecertasanormalidadescro- mossômicasemcélulassomáticasaolongodavida,principalmen-

teemrespostaàradiaçãoouamutagênicos,masnãoháevidênciasdequetaisalteraçõestenhamefeitosfuncionais.Asduasúnicas exceçõesconhecidasseriamaocorrênciadeaberraçõesedemu- taçõesafetandogenesespecíficosparareparaçãodeDNA edociclo celular,eainativaçãogênicaviaelementosdetransposição,resul- tandoemlongevidadereduzida.Mas,aoseconsideraroenvelhe- cimentocomoumtodo,hápoucosuporteexperimentalparaa teoriadamutaçãosomática.

Processosincorretosdetranscriçãoe/oudetraduçãodosácidosnucléicosreduziriamaeficiênciacelularaumnívelincom- patívelcomavida.Essahipótesedivergedasteoriasdemutação somáticaededanoaoDNA, poispostulaqueo erronainfor- maçãoincidesobreoutrasmoléculasquenãoo DNA. A idéia básicacontidanessateoriaé dequea.capacidadedacélulade produzirseuconjuntonormaldeproteínasfuncionaisdepende nãoapenasdacorretaespecificaçãogenéticadasseqüênciaspo- lipeptídicas,mastambémdafidelidadedo aparatodesíntese protéica.Mesmoqueogenomanãocontenhanenhumamutaçãosomáticaou danonoDNA, errospoderiamacontecerdu- ranteo processodetradução.

Seasproteínasou RNAs erroneamentetraduzidostivessem funçãonasínteseprotéica,esseserrosseriamtransmissíveisecumulativos,levandoaum efeitoexponencialchamadode "erro catastrófico".Umerrocatastróficoaconteceriaquandoafreqüên- ciadeerrosalcançasseumvalornoqualumoumaisprocessosvitais paraacélulaassumissemumaineficiêncialetal.Semorreremcé- lulasemquantidadessuficientesparacausaresseefeito,oresulta- doseriao decréscimonacapacidadefuncionalquecaracterizao envelhecimento.

DESDlFERENCIAÇÃO

Essaabordagemsugerequeo envelhecimentonormaldeum organismoresultariadofatodeascélulasqueocompõemsedesviaremdeseuestadoapropriadodediferenciação.Célulasdife- renciadascaracterizam-seporsuacapacidadedereprimirseleti- vamenteaatividadedegenesdesnecessáriosparaasobrevivência da célulae suasfunçõesparticulares.Assim,na hipótesede desdiferenciação,mecanismoserrôneosdeativaçãoe repressão gênicafariamacélulasintetizarproteínasdesnecessárias,diminuindoaeficiênciacelularatéamorte.Qualquerdecréscimooual- teraçãodaespecificidadedosprocessosdeativação-repressão, originadostalvezdemudançasdependentesdotempo,poderia, teoricamente,interferircomasfunçõescelularesatéesseponto.

A teoriadadesdiferenciaçãosupõequemudançasestocásticas queocorremnoaparatoderegulaçãogênicaresultariamemmudançasnaexpressãogênica.Essasmudançaspodemsermaisbem detectadaspelapresença,emumtecido,deproteínasque,nor- malmente,pertencemaoutrotecido.Dadosexperimentaisobtidoscomcélulascultivadasindicamqueosmecanismosdecon- trolegenéticonãoparecemrelaxarcomaidade.A despeitoda ausênciadecomprovaçãoexperimental,essahipóteseaindaper- manecesobinvestigação,devidoàpossibilidadedetestesemnível molecular.

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