DATY Trombofilia H. Pardini

DATY Trombofilia H. Pardini

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TROMBOFILIA Abordagem laboratorial

O termo trombofilia refere-se à tendência de desenvolver trombose conseqüente a fatores predisponentes geneticamente determinados e ou adquiridos (1).

A trombose venosa afeta uma em cada 1000 pessoas nos Estados Unidos da América, apresentando maior incidência com o avançar da idade (2). As principais manifestações clínicas incluem a tromboflebite, a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar (3).

A investigação laboratorial da trombofilia tem sido classicamente baseada na investigação das vias plasmáticas anticoagulantes (deficiências de antitrombina, proteína C, proteína S), na pesquisa de disfibrogenemia e na presença de anticoagulante lúpico e anticorpos anti-fosfolípides (4,5). Mais recentemente, foram introduzidos novos testes, tais como, a resistência à proteína C ativada, atribuída ou não à presença da mutação do fator V de Leiden; a hiperprotombinemia atribuída à presença de mutação do gene da protrombina G20210A; e a hiperhomocisteinemia atribuída a deficiências enzimáticas e ou vitamínicas (2,5,6).

O quadro 1 lista as principais condições adquiridas ou congênitas que estão associadas com o aumento do risco de trombose venosa, e, raramente, arterial. Geralmente, estes testes são recomendados para pacientes com história de primeiro episódio de trombose venosa idiopática antes dos 50 anos, história de trombose venosa recorrente, história familiar de primeiro episódio de trombose venosa antes dos 50 anos em parente de primeiro grau, trombose venosa em locais não usuais (mesentérica, porta, hepática e trombose venosa durante a gestação, uso de contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal. Os resultados desta investigação influenciam a profilaxia secundária, podendo ajudar na decisão de por quanto tempo e de qual será a intensidade da anticoagulação (6,7).

A investigação da trombofilia não é útil nos eventos agudos, pois o manejo imediato da trombose não depende da definição de sua etiologia e os eventos tromboembólicos agudos podem influenciar ou dificultar a interpretação dos resultados.

Sugere-se assim, que testes no plasma devam ser realizadas pelo menos seis meses após o evento trombótico agudo. É recomendado, ainda, aguardar no mínimo quinze dias e preferencialmente um mês após a descontinuação do tratamento com anticoagulante oral para a realização da investigação (6,8).

Quadro 1 - Condições associadas ao tromboembolismo (6,8)

Condições congênitas •Deficiência de antitrombina

•Deficiência de Proteína C

•Deficiência de Proteína S

• Disfibrinogenemia

•Fator V de Leiden

•Mutação do gene da protrombina

• Hiperhomocisteinemia

Condições adquiridas • Anticorpos antifosfolípides

• Hiperhomocisteinemia

•Resistência à proteína C ativada não atribuída a mutação do gene

•Aumento do fator VIII

•Cirurgia e trauma

• Imobilização prolongada

•Idade avançada

• Câncer

• Desordens mieloproliferativas

•Trombose prévia

•Gravidez e puerpério

•Uso de contraceptivos ou terapia de reposição hormonal

1.RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA

Resistência à proteína C ativada (rPCA) é a trombofilia hereditária mais comum, sendo encontrada em até 20% dos pacientes com o primeiro episódio de trombose venosa e em 50% dos casos de trombose venosa recorrente ou familiar (2.9).

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A proteína C ativada é um inibidor natural da coagulação, degradando os fatores da coagulação V e VIII ativados através da clivagem proteolítica de um resíduo específico de arginina. A rPCA decorre, em 95% dos casos, de um ponto de mutação no gene do fator V (substituição da glutamina por arginina na posição 506). A mutação heterozigótica está presente em 5% da população branca, aumentando o risco de trombose venosa em 3 a 7 vezes. Nos casos de homozigose, este risco se eleva em 80 vezes (2,9).

1.1.Diagnóstico laboratorial da rPCA

A presença da mutação do fator V de Leiden da origem a um fator V que é 10 vezes mais resistente à inativação pela proteína C ativada (PCa). O princípio dos testes laboratoriais de triagem para rPCA se baseia na determinação do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) antes e depois da adição PCa ao plasma do paciente, o qual é pré diluído com plasma deficiente em fator V. O resultado é calculado como a razão entre o TTPA obtido com e sem a adição de uma quantidade padronizada de PCa. Os testes de triagem se baseiam no princípio de que, quando adicionada ao plasma normal, a PCa inativa o fator Va e VIIIa, o que prolonga a coagulação e o TTPa. O fenótipo rPCA se caracteriza por prolongamento mínimo do TTPa em resposta a PCa O quadro 2 descreve as metodologias disponíveis para estudo da rPCA (1,2,3).

Quadro 2 – Métodos de determinação do rPCA (2) a. Métodos baseados em PTTa com adição de proteína C ativada éxogena.

b. Métodos baseados em PTTa nos quais o plasma testado é pré diluído com plasma deficiente em fator V. Esta modificação é altamente sensível e específica para o fator V de Leiden em pacientes controles sadios e em pacientes com tromboembolismo venoso agudo.

c. Análise do DNA para detectar o fator V.

Devido à baixa especificidade do ensaio original (quadro 2 - item a) para detecção do fator V de Leiden, um ensaio modificado (item b) que apresenta aproximadamente 100% de sensibilidade e especificidade foi desenvolvido para detecção do fator V de Leiden. Neste ensaio, o plasma do paciente é primeiramente diluído com plasma deficiente em fator V, o que elimina a interferência da deficiência ou a elevação de fatores da coagulação que poderiam alterar o PTT basal. Caso a rPCA esteja anormal é recomendado a realização da PCR para a mutação do fator V de Leiden, visando determinar se o paciente é homozigoto, heterozigoto ou normal. Ressalta-se que casos de rPCA baixa mas com pesquisa da mutação negativa podem ser decorrente de outras mutações ainda não conhecidas atualmente (2,6,7,10).

A pesquisa inicial do fator V de Leiden deve ser feita com um teste funcional ou pela análise de DNA para a mutação. Pacientes com anticoagulante lúpico ou um TTPa de base muito elevado (o que pode interferir com a interpretação do ensaio funcional) e pacientes com história familiar da mutação para FVL, devem inicialmente realizar o teste de DNA par fator V de Leiden (48).

Um resultado negativo no teste funcional de segunda geração exclui fator V de Leiden. Entretanto, um teste de DNA confirmatório é recomendado se o resultado do exame funcional for borderline (48).

2.SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE

Os anticorpos antifosfolípides (aFL) são uma família de autoanticorpos dirigidos contra complexos de fosfolípides e proteínas plasmáticas. A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) caracteriza-se por uma combinação de tromboembolismo, complicações gestacionais e presença de um ou mais aFL circulantes. É a trombofilia adquirida mais comum (2,4,6).

O diagnóstico da SAF requer a combinação de pelo menos um critério clínico e um critério laboratorial (1,12,13).

Quadro 3 – Critérios Clínicos para o diagnóstico da Síndrome antifosfolípide (49) a) Trombose vascular:

• um ou mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos, ocorrendo em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser objetivamente comprovada por métodos de imagem ou histopatologia e sem evidência de inflamação da parede do vaso.

b) Presença de complicações da gravidez:

• um ou mais óbitos de fetos morfologicamente normais a partir da décima semana de gestação;

• nascimento de um ou mais prematuros morfologicamente normais, até a trigésima quarta semana de gestação; tanto em consequência de pré eclâmpsia/eclâmpsia grave quanto de evidência objetiva de insuficiência placentária.

• três ou mais abortos espontâneos inexplicados e consecutivos, antes da décima semana de gestação, excluindo-se anormalidades anatômicas e hormonais maternas e anomalias cromossômicas maternas e paternas.

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2.1.Diagnóstico laboratorial da

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