Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 2 de 10)

Seguindo este caminho, a clorpromazina (4568 RP) foi sintetizada no dia 1 de dezembro de 1950 pelo químico Paul Charpentier, com os primeiros estudos pré-clínicos desenvolvidos por Simone Courvoisier. Na clínica, foi pioneiramente empregada pelo cirurgião francês nascido em Hanói, Vietnam, Henri Laborit (1914- 1995), já trabalhando de volta a Paris com o anestesista Pierre Huguenard (08, 09). Eles haviam encomendado aos químicos da Rhône

de "hibernação artificial"

Poulenc-Spécia uma substância com ação depressora central ainda maior que a da prometazina que já empregavam, para compor ao lado da dietazina e da petidina (opiáceo sintético), um coquetel para ser utilizado em préindução anestésica de cirurgias, por gotejamento endovenoso. Mais tarde, esta solução composta tornar-se-ia mais conhecida como Coquetel Lítico de Laborit, consagrando a técnica anestésica precursora da moderna neuroleptanalgesia por eles criada, e denominada

Laborit & Huguenard não deixaram de notar a propriedade da nova substância em causar uma espécie de "indiferença emocional à dor", sem narcose, independentemente de suas propriedades sedativas e analgésicas, e chegaram a sugerir sua possível utilidade em doentes mentais. Vem deste inédito efeito por eles observado, a denominação "ataráxicos" para a nova classe de fármacos. Ataraxia em grego significa, nos vocabulários céptico e estóico, estado em que a alma, pelo equilíbrio e moderação na escolha dos prazeres sensíveis e espirituais, atinge o ideal supremo da felicidade: a imperturbabilidade.

O crédito pela confirmação da utilidade da clorpromazina em psicóticos e o delineamento de propriedades farmacológicas únicas, com a sugestão em 1955 de uma nova classe de fármacos, foi atribuído aos autores franceses Jean

Delay e seu assistente, Pierre Deniker (04). Em seis publicações de maio a julho de 1952, caberia a eles relatar pela primeira vez o emprego isolado da substância em cerca de 40 pacientes (03).

Contudo, o uso pioneiro em psiquiatria (caso de agitação maníaca), em associação a pentotal, petidina e eletroconvulsoterapia, deve-se,

Huguenard (08)Fora da Europa, são dignos de

rigorosamente, aos psiquiatras do Hospital militar de Val de Grâce, em Paris, Joseph Hamon, Jean Paraire e Jean Velluz no mês de fevereiro de 1952, mas só registrado em publicação (05) treze dias após o artigo original de Laborit & registro os trabalhos pioneiros do berlinense Heinz Lehmann (1911- 1999) com a clorpromazina no Douglas Hospital ligado à Universidade McGill em Montreal, Canadá, além dos de Nathan Kline (1916-1982) (06), nos Estados Unidos, com a reserpina, ambos publicados no ano de 1954.

No Brasil, testemunhando a atualidade de nossa psiquiatria, são históricos os artigos com a clorpromazina de Lucena e cols., 1956, no Recife; de Sampaio,1955, em Salvador e de Vizzotto e cols., 1955, em São Paulo (10, 1, 12). Relativamente ao uso pioneiro da reserpina em psiquiatria, os artigos nacionais de Campos e cols., 1954 e de Krinsky e cols., 1955, igualmente merecem menção (02, 07) por sua quase simultaneidade às publicações de Kline nos EUA.

França

Desde então foram desenvolvidos ainda nos anos 50 e nas décadas seguintes, novos compostos neurolépticos, com estrutura tricíclica ou não. Assim seriam a seguir, consagrados os tioxantenos, introduzidos por Povl Viggo Petersen e equipe em Copenhagen na Dinamarca, as butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) e difenilbutilpiperidinas por Paul Janssen e equipe, em Turnhoult, na Bélgica, bem como as benzamidas modificadas por Louis Justin-Besançon e colaboradores, na Continuaram então a surgir novos grupos de neurolépticos até que, recentemente, a introdução dos atípicos, veio estabelecer novo padrão terapêutico mínimo a ser alcançado, como veremos em continuação.

O termo “neuroléptico” foi concebido em contraposição a “neuroplégico” (plegia = paralisia, ação curarizante) e guarda origem grega:

inespecífica ou na sua principal indicação

“neuro” refere-se a nervo e “leptic” é sufixo derivado de “leptomai” que significa controle, captura, contenção). Originalmente cunhado por Jean Delay, a denominação foi aprovada pelos especialistas, em votação realizada durante o I Congresso Mundial de Psiquiatria em 1955, superando os concorrentes “tranqüilizante”, defendida pelos norte-americanos, e “ataráxico”. A escolha seria confirmada na maior parte do mundo, com exceção dos Estados Unidos e parte anglófona do Canadá, onde seriam consagradas as denominações “tranqüilizantes maiores” ou “antipsicóticos”, com ênfase na sedação

Os efeitos motores (mais conhecidos na época como "sintomas de impregnação" e freqüentemente utilizados como indicativos da obtenção de concentrações terapêuticas na falta de exames laboratoriais) chegaram a ser considerados como necessários para a melhora sintomatológica da psicose. Como hoje se sabe, tanto eles quanto os efeitos terapêuticos sobre sintomas positivos esquizofrênicos devem-se, de fato, ao bloqueio dopaminérgico D2 central, só que em distintas áreas cerebrais (estriatais e

límbicas, respectivamente)

A adjetivação "atípico" teve suas origens ainda nos anos 60 e 70 na experimentação animal, quando certos compostos, clinicamente eficazes, embora com brandos ou ausentes efeitos motores extrapiramidais, não reproduziam, em laboratório, o padrão típico de neuroléptico nos testes considerados definidores desta classe de fármacos. Os “neurolépticos atípicos” mostravam-se capazes de induzir a ptose palpebral de origem central, reduzir a motilidade espontânea dos animais, antagonizar os efeitos clássicos de agonistas dopaminérgicos como a apomorfina (estereotipias, emesis) e a anfetamina (estereotipias, movimentos de roer, hipercinesia), e em geral, em maior ou menor grau, bloquear as respostas condicionadas de alarme sem interferir na reação de fuga nãocondicionada. Entretanto, mostravam-se incapazes de provocar a típica reação cataléptica – que tanto influenciara Jean Delay na escolha do nome- nas faixas de doses esperadas (em média, 2 a 3 vezes maiores que as terapêuticas). Estes “neurolépticos” especiais, precursores dos modernos atípicos, para os quais, posteriormente, cederiam a plena adjetivação (tioridazina, clotiapina, sulpirida, protipendil, loxapina, flupentixol e tantos outros como a melperona e a molindona) ainda hoje são eventualmente denominados de "antipsicóticos mais ou menos atípicos" ("somewhat atypical antipsychotics").

neuroendócrinos e extrapiramidais

O fato é que, tanto a clozapina como alguns dos atípicos atuais, ao atuarem de forma inédita, sobre sintomas considerados refratários – sintomas negativos, cognitivos e afetivos secundários da Esquizofrenia- vieram reformular prognósticos desfavoráveis e, mais importante, deixaram claro pela primeira vez de modo insofismável, ser possível a obtenção de resultados terapêuticos na ausência dos efeitos

inteiramente dissociadosA maioria dos novos

Sabemos hoje, graças aos atípicos, que efeitos adversos e terapêuticos podem ser antipsicóticos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona), seja por ligação mais frouxa aos receptores D2 com preferência pelos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos e mesocorticais (sintomatologia psicótica) em detrimento dos nigro-estriatais (efeitos motores) e túbero-infundibulares (liberação de prolactina), seja por suas propriedades antisserotoninérgicas simultâneas (antagonismo em receptores 5Ht2A no striatum e no córtex e agonismo 5Ht1A) que lhes confere abrandamento dos efeitos motores e

ser isto, perfeitamente possível

ampliação de suas ações terapêuticas, já provaram

sinápticos além dos pós-sinápticos

Já algumas benzamidas de perfil atípico ou semi-atípico (sulpirida, amissulprida, remoxiprida), embora não possuam afinidade serotoninérgica, mostram seletividade límbica e agem como agonistas dopaminérgicos quando usadas nas faixas menores de dose, atuando também em receptores dopaminérgicos pré-

Referências Bibliográficas (Histórico)

01. Caldwell AE. Historia de la Psicofarmacologia. In: Clark WG & del Giudice J. Principios De Psicofarmacologia. Trad esp, La Prensa Medica Mexicana, Mexico, 1975. 02. Campos JS et al. Algumas observações sobre o emprego da Rauwolfia sello “wu” em psiquiatria. Bol Inst Vital Brasil 1954; 5:199. 03. Delay J & Deniker P. 38 cas de psychoses traités par la cure prolongée et continué de 4568 RP. Ann Méd Psychol 1952; 110:364. 04. Delay J, Deniker P & Harl JM. Utilisation en thérapeutique psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale élective. Ann Méd Psychol 1952; 110(2), 112-117. 05. Hamon J, Paraire J & Velluz J. Remarques sur l’action du 4560 RP sur l’agitation maniaque. Ann Méd Psychol 1952; 110(2): 331-335. 06. Kline NS. Use of Rauwolfia Serpentina Benth in neuropsychiatric conditions. Ann of N.Y. Acad of Sci 1954; 59, 107-132.

07. Krinsky S et al. Sobre o emprego da reserpina em psiquiatria. Considerações preliminares. Arq Dep Assist Psicop Esta S Paulo 1955; 21:5-19. 08. Laborit H, Huguenard P. L’Hibernation artificielle para moyens pharmacodynamiques et physiques. Press Méd 1951; 59: 1329. 09. Laborit H, Huguenard P & Alluaume R. Un nouveau stabilisateur végètatif (le 4560 RP). Presse Méd 1952; 60, 206-208. 10. Lucena J, Loreto G & Costa AS. Resultados do tratamento de doentes mentais pelo Amplictil. Neurobiologia 1956; 19(1- 2): 1-20. 1. Sampaio N. A clorpromazina em psiquiatria. Bol Hosp Jul Mor 1955; 4:5. 12. Vizzotto S, Tomchinsky RB, Goes JF & Fiore LJ. Dados preliminares sobre os resultados obtidos com a clorpromazina em Psiquiatria (71 casos). Arq Dep Assist Psicop Est S Paulo, 1955; 21:234.

I. Fenotiazinas

mesocortical, respectivamenteÉ interessante

As fenotiazinas com ação antipsicótica são agentes bloqueadores centrais da dopamina e exercem esta ação, em maior ou menor grau, em todas as quatro grandes vias dopaminérgicas cerebrais. Seus efeitos extrapiramidais são vinculados à via nigro-estriatal; a elevação da prolactina e outros efeitos neuroendócrinos à sua ação na via túbero-infundibular, e efeitos antipsicóticos e eventuais efeitos adversos cognitivos ao bloqueio mesolímbico e notar em sua fórmula que as interações espaciais entre a cadeia lateral amino e a substituição na posição 2 no anel A produzem uma configuração molecular que imita a da dopamina, permitindo assim que elas se liguem fortemente a seus receptores.

Adicionalmente, explicam:

1) a maior potência das fenotiazinas com substituição trifluorometil em posição 2 sobre as com substituição cloro;

2) a maior atividade das fenotiazinas com cadeia lateral piperazínica sobre as com cadeias alquilamínicas;

3) a maior potência das hidroxietilpiperazinas sobre as piperazinas;

4) a maior potência dos isômeros cis sobre os trans entre os derivados tioxantênicos finalmente,

no carbono 2 (45)

5) a localização crucial da substituição A

Os derivados fenotiazínicos, de acordo com a estrutura da cadeia lateral que se soma à estrutura tricíclica básica, são classificados em três grandes sub-grupos com potência antipsicótica e perfis de efeitos adversos diferentes: 1. Alquilamínicos, dimetilamínicos ou com cadeia lateral alifática (não-cíclica),

2. Com cadeia lateral piperazínica e 3. Com cadeia lateral piperidínica.

Os principais derivados fenotiazínicos com interesse para o psiquiatra, classificadas por sub-grupo, seriam:

I. Com cadeia lateral alifática:

Acepromazina, Alimemazina, Aminopromazina, ace, Clorpromazina, Etimemazina, Levomepromazina, Metiomeprazina, Metopromazina, Promazina, Prometazina e Triflupromazina;

I. Com cadeia lateral piperazínica:

Acetofenazina, Butaperazina, Carfenazina, Ciclofenazina, Clorimpifenina, Dixirazina, Flufenazina, Metofenazina, Oxaflumazina, Perazina, Perfenazina, Proclorperazina,

Tietilperazina, Tiopropazato, Tioproperazina e Trifluperazina;

I. Com cadeia lateral piperidínica: A- 124, Mepazina, Mesoridazina, Nortioridazina, Pipamazina, Piperacetazina, Pipotiazina, Propericiazina, Sulforidazina e Tioridazina;

IV. Outros compostos não-tioxantênicos estruturalmente aparentados às fenotiazinas: Clomacram, Duoperona, Espiclomazina, Fluotraceno, Homofenazina, Oxipendil e Protipendil.

As fenotiazinas exercem também em maior ou menor grau, central e perifericamente, ações de bloqueio em outros receptores, tais como adrenérgicos, muscarínicos, serotoninérgicos e outros. Todas as fenotiazinas com ação de bloqueio dopaminérgico mesolímbico e mesocortical significativo têm eficácia antipsicótica e, com os necessários ajustes de dose de acordo com a potência relativa, serão igualmente eficientes no tratamento dos sintomas positivos da Esquizofrenia (alucinações, delírios, hipercinesia). A escolha terá de se nortear mais pelo perfil de efeitos adversos de cada subgrupo e de cada substância com relação ao perfil de risco de um dado paciente, como se verá em detalhes em cada seção.

Nem todos os derivados fenotiazínicos apresentam ação antipsicótica relevante, porém, sendo aproveitados em outras indicações. Entre os dimetilamínicos, é o caso da prometazina, um anti-histamínico com forte ação adicional sobre os receptores muscarínicos, que só será examinada em maior detalhe nesta revisão, por seu habitual emprego nos hospitais psiquiátricos brasileiros como medicação anticolinérgica no alívio das distonias agudas ocasionadas pelos antipsicóticos típicos, muitas vezes uma outra fenotiazina. Mas, também é o caso da dietazina (Fourneau 2987,

CASANTIN , LODIBON ) e etopropazina (RP

3356, PARKIN , PARSODIL ) aproveitadas como antiparkinsonianos; da fluoracizina

(fluacizina, PHTORACIZINE ) como antidepressivo; das aceprometazina (1664 CB), dioxoprometazina (PROTANON ), clorfenetazina (ELROQUIL , MAROPHEN ), oxomemazina (RP 6847, DOSEGRAN ), propiomazina (CB 1678, PHENOCTYL ) e propionilpromazina (CB

parassimpaticolíticaA mequitazina (LM-209,

1497, COMBILEN ), empregadas como medicação sedativo-hipnótica, antivertiginosa, antiemética, anti-histamínica ou INSTOTAL , METAPLEXAN , MIRCOL ,

PRIMALAN , VIGIGAN , VIRGINAN ) é uma fenotiazina em que a cadeia lateral alifática é modificada pela presença de dois átomos de nitrogênio e um grupo aromático substituído e que também não apresenta propriedades antipsicóticas, tendo sido aproveitada apenas como broncodilatador.

A promazina (RP 3276, PRAZIN ,

SPARINE ) será examinada mais por interesse histórico, pois embora ainda esteja em uso em alguns países da Europa como antipsicótico, tem eficácia reconhecidamente inferior à da clorpromazina.

Farmacologia

tardios, além de serem menos eficazes

A maioria dos pacientes psicóticos responde ao equivalente a 300 a 500mg/dia de clorpromazina com as doses mais altas trazendo maior risco de efeitos adversos imediatos e

As fenotiazinas são bem absorvidas por via oral sofrendo intenso metabolismo hepático de primeira passagem e atingindo picos plasmáticos entre 2 a 4 horas. São muito lipofílicas, penetrando com facilidade a barreira hematoencefálica e acumulando-se no sistema nervoso central (SNC). Têm meia-vida longa, o que permite a administração única diária, dandose preferência ao horário noturno para as substâncias com maior poder sedativo-hipnótico. A grande maioria dos metabólitos é farmacologicamente inativa mas há importantes exceções como a mesoridazina e a sulforidazina, por exemplo, que como metabólitos da tioridazina são ainda mais poderosos em suas ações de bloqueio dopaminérgico e alfadrenérgico que a droga-mãe. Por via parenteral, ao se evitar o metabolismo de primeira passagem, alcança-se potência 3 a 4 vezes maior, com picos plasmáticos entre 15 a 30 minutos, impondo-se redução nas doses administradas. Aliás, em clínica psiquiátrica, dificilmente encontra-se justificativa para recorrer-se à via endovenosa -excetuando-se graves agitações psicomotoras quando se deve dar preferência a benzodiazepínicos com ou sem o concurso de antipsicóticos de alta potência - já que o efeito antipsicótico é necessariamente gradual e o risco de efeitos adversos locais e sistêmicos consideravelmente maior, especialmente tratando-se das fenotiazinas de baixa potência, com seu forte perfil sedativo, anticolinérgico e antiadrenérgico e pacientes idosos, fisicamente debilitados ou virgens de tratamento.

(Parte 2 de 10)

Comentários