Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 3 de 10)

Cadeia Lateral Alifática

A) Fenotiazinas Alquilamínicas, Dimetilamínicas ou Com

“aromáticas” (piperazínicas ou piperidínicas)O
cadeia alquil-dimetilamínica aqui representada

Trata-se do subgrupo original dos antipsicóticos fenotiazínicos ao qual pertence a clorpromazina e do qual foram derivados por substituição os compostos que deram origem aos subgrupos com cadeias laterais cíclicas ou termo “alifáticos” refere-se a compostos orgânicos (alcanos) com estrutura linear, não-cíclica, como a

anticolinérgicoTambém apresentam,

As fenotiazinas alifáticas são substâncias com forte perfil sedativo, hipotensor e secundariamente, propriedades anti-histamínicas, antieméticas e analgésicas em graus variados. Como antipsicóticos têm baixa potência, exigindo em geral, doses mais altas que as demais fenotiazinas piperazínicas e piperidínicas, mas demonstrando, proporcionalmente, menos efeitos extrapiramidais. A exceção fica com a tioridazina, uma fenotiazina piperidínica com tolerabilidade extrapiramidal superior. As alifáticas estão mais indicadas quando se deseja um antipsicótico sedativo-hipnótico com menor risco de extrapiramidalismo e não haja razões maiores para temer a hipotensão ortostática, seja pelo desenvolvimento prévio de tolerância, seja pela possibilidade de esquema posológico oral gradual na presença de uma boa higidez cardiovascular.

(Discinesia, Distonia, Acatisia Tardia)

Antes do advento dos novos antipsicóticos, há evidências de que, no afã terapêutico, a preferência generalizada pelos compostos de maior potência, como piperazínicos e butirofenônicos, especialmente em megadoses, teria sido a causa do melhor reconhecimento da intensidade que efeitos adversos motores podem alcançar, sejam precoces (Síndrome Neuroléptica Maligna, Distonias Agudas graves, Catatonia Medicamentosa, Acatisias com grande propensão ao suicídio), sejam tardios eirreversíveis

Hoje, há evidências de que talvez seja precipitado pensar numa retirada radical dos antipsicóticos fenotiazínicos de baixa potência

Mundial da SaúdeAliás, recorde-se que a
fenotiazínicos ou butirofenonasA síntese desta

que, uma vez respeitadas as necessárias gradualidade e parcimonialidade nas doses, trazem a vantagem de dispensar o uso de medicação coadjuvante hipno-sedativa e anticolinérgica, ao mostrarem um risco menor de efeitos extrapiramidais, além das vantagens em grande escala representadas por seu baixo custo. Não é sem razão que a clorpromazina figura ainda, com grande destaque, na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização clozapina, "(...) neuroléptico tricíclico com cadeia lateral piperazoínica (...)", como era descrita na 3ª edição alemã do manual de Benkert & Hippius de 1980 (07), compartilha muitas de suas propriedades com a clorpromazina e outras fenotiazinas alifáticas, mais do que com outros substância, que três décadas mais tarde viria ser reabilitada na Esquizofrenia Refratária por John Kane e equipe (78) nos Estados Unidos, e assim inaugurando a era dos atípicos na clínica, fôra sintetizada originalmente no ano de 1958 na mesma linha de derivados tricíclicos inaugurada pela clorpromazina e que, como se sabe, fortuitamente redundou, à mesma época, na descoberta dos primeiros antidepressivos tri e tetracíclicos. Estes eles figuram a imipramina e a dibenzepina, que possuem estruturas muito próximas à da clozapina e outros antipsicóticos dibenzo-heteroepínicos como veremos. A clozapina, embora comprovando eficácia na clínica, mostrava-se incapaz de ocasionar efeitos extrapiramidais nos animais de experimentação (catalepsia), uma propriedade vista até então, como fundamental na confirmação do poder terapêutico de novos potenciais antipsicóticos.

Etanona, 1-(10-(3-(dimetilamino)propil)-10H- fenotiazin-2-il)- ou:

Cetona, 10-(3-(dimetilamino)propil)fenotiazin-2-il metil ou: 2-Acetil-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina ou: 10-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazina-3-etilona ou: 10-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazin-3-il metil cetona ou: 1-(10-(3-(Dimetilamino)propil)-10H-fenotiazin-2- il)etanona ou: (AY-57062)(WY-1172) (SV-1522)(1522-CB), (CAS RN 61-0-7).

Fórmula Molecular (FM): C19-H22-N2-O-S Doses Diárias (D): 75 a 150mg Via Oral (VO)

(25, 9); 4,5 a 9mg VO. (w.theriaque.org/InfoMedicaments/home.cfm); 30 a 80mg VO, 20 a 30mg Intramuscular (IM)(143).

do halotanoEm alguns países da Europa

Empregada na clínica desde os anos 60, dotada de atividade antipsicótica, mas usada em alguns países apenas na medicina veterinária, como pré-anestésico ou como componente do esquema anestésico por inalação mais empregado em animais, ao lado do butorfanol, do tiopental e também está licenciada para uso em seres humanos como antipsicótico ou hipno-sedativo mas os manuais e compêndios discordam muito acerca das faixas de dose. Nos anos 60 foi introduzida na França em associação com o 2- metil-2-propil-1,3-propanodiil-dicarbamato formando um preparado farmacêutico denominado mepronizina (FH 040-3) proposto como hipnótico não-barbitúrico, pelas propriedades sedativas da acepromazina (94, 132). Também é comercializada isoladamente sob a

forma de maleato (PLEGICIL)

Tem literatura muito escassa com poucas referências farmacocinéticas mas, apenas como referência, como componente do esquema anestésico para uso animal (cães, pôneis, etc), emprega-se na faixa de dose de 0.05mg/kg de peso, o que para um homem de 70kg, representaria algo em torno de 3,5mg. Este valor discorda muito das faixas de doses terapêuticas sugeridas em alguns manuais. A posologia da farmacopéia francesa para o maleato (v. acima), está mais condizente com as faixas de doses utilizadas na experimentação animal mas o colocaria como antipsicótico de alta potência o que é estranhável, tratando-se de uma fenotiazina dimetilamínica. Como ilustração, recentemente foi descrito na literatura um caso de êxito letal por suicídio em que se encontraram concentrações de 0.6 microgramas/mililitro no sangue, 3 mcg/mL no fígado, 6.5 mcg/mL na bile com resíduo estomacal de 2,5mg (148).

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior: ANATRAN ; ANERGAN ; ATRAVET ; ATSETOZIN (RÚSSIA); LISERGAN ; MEPRONIZINE ; NOCTRAN ;

NOTENQUIL ; NOTENSIL ; PLEGICIL (França) - maleato de; solução oral 3mg/ml;

PLEGICIN ; PLEGECYL ; PLEGICYL ; PLIVAFEN ; SOPRINTIN (Knoll); SOPRONTIN (Knoll); SUPPONIZINE (França) - supositórios; VETRANQUIL .

10-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil] fenotiazina ou:

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, N,N,betatrimetil- ou:

N,N,beta-Trimetil-10H-fenotiazina-10- propanamina ou:

(RP 6549)(Bayer 1219), (CAS RN 84-96-8).

FM: C18-H22-N2-S D: 10 a 75mg VO (07); 50 a 300mg VO (25).

levomepromazina (metotrimeprazina)

Muito assemelhada estruturalmente à

Mostra marcantes efeitos sedativos e forte ação anti-histamínica associados à ação neuroléptica. É antagonista H1 com forte afinidade pelos receptores muscarínicos como a

prometazina (87)

A hipotensão e taquicardia são bem menos acentuadas do que com a clorpromazina. Como outras fenotiazinas, liga-se às proteínas plasmáticas numa proporção em torno de 90%

(70). Seus principais metabólitos são o sulfóxido de trimeprazina, a N-desmetil-trimeprazina e a 3- hidróxi-trimeprazina. Age sobre a tireóide de ratos, com grande redução de T3 e T4 livres e aumento de TSH, por ter grande afinidade pelo iodo, formando derivados iodados (tanto a droga-mãe como os principais metabólitos, com a exceção do derivado hidroxilado) em concentrações na glândula bem superiores as encontradas no soro (136). No homem já foi responsabilizada pela formação de antígenos (MHC classe I) em células epiteliais tireoidianas estando assim, ao menos teoricamente, associada ao risco de desenvolvimento de tireoidite auto-imune (157).

tradicionais (79, 115)

Em psiquiatria, além de emprego como antipsicótico (140), foi proposta, do mesmo modo que sulpirida, a tioridazina e a periciazina, no tratamento da fase aguda da dependência pela cocaína e como alternativa aos hipnóticos

Por seu efeito sedativo e boa tolerabilidade, também foi empregada com êxito no tratamento de curto prazo da Dissonia do Freqüente Despertar, em crianças pequenas na faixa de 1 a 3 anos (146).

antipruriginosa

Também tem sido usada (na dose de 3mg/k de peso) em associação com a metadona como esquema sedativo oral preparatório da préanestesia local em pequenas cirurgias em odontopediatria e cirurgia infantil e na profilaxia dos vômitos do pós-operatório (125). Embora ainda continue, na atualidade, sendo muito usada com esta indicação, a associação mencionada parece determinar maior indução de sono que o esquema alternativo composto por midazolam e cetamina (130). Como pré-anestésico, a alimemazina já esteve implicada em casos de hipertermia maligna (108) e depressão respiratória profunda (18). É também empregada como medicação

Foi confirmado adicionalmente que a alimemazina como diversas outras fenotiazinas, exerce ação bactericida e bacteriostática em várias cepas de bacterias Gram negativas e Gram positivas in vitro (30).

É empregada na clínica desde a década de 60 e já esteve, no passado, disponível comercialmente no Brasil (TERALENE , Rhodia, Farmitália), mas foi posteriormente descontinuada. Disponível na França na forma de

tartarato (THERALENE)
Não mais disponível comercialmente no Brasil

Antigo TERALENE (Rhodia)(Farmitália).

No Exterior: NEDELTRAN ; PANECTYL ; REPETIN ; REPELTIN ; TEMARIL ; TERALEN (Antiga

União Soviética); THERALENE (Alemanha) (França) - Tartarato de, 2,5mg/5ml - xarope; 25mg/5ml sol inj; 40mg/ml frs c/ 100ml; 40mg/ml frs c/ 30ml; comp 5mg; THERALENE

(Noruega)(Índia); VARIALGIL (Espanha)

10-(2,3-Bis(dimetilamino)propil)fenotiazina ou: 10-[2, 3-bis(dimetilamino)propil]fenotiazina fumarato (E- butenedioato) ou: (RP 3828). (CAS RN 58-37-7)

FM: C19-H25-N3-S

dupla, introduzida nos anos 60

É uma fenotiazina com cadeia lateral alifática ramificada com estrutura dimetilamínica

Teria propriedades neurolépticas brandas, mas marcantes propriedades anticolinérgicas que acabaram por suscitar seu aproveitamento como espasmolítico na colite e na dismenorréia durante parte das décadas seguintes (98, 170, 171).

Não disponível comercialmente no Brasil.

No Exterior: LISPAMOL® (Specia)( França) - (descontinuado).

10-(3-(Dimetilamino)-2-metilpropil)fenotiazina-2- carbonitrilo ou: 10H-Fenotiazina-2-carbonitrilo, 10-(3- (dimetilamino)-2-metilpropil)- ou: Fenotiazina-2-carbonitrilo, 10-(3- (dimetilamino)-2-metilpropil)- ou: (7204 RP) (RP 7204) (TH 2602). (CAS RN 3546-03-0).

FM: C19-H21-N3-S D: 50 a 300mg VO

(w.theriaque.org/InfoMedicaments/home.cfm); 25 a 300mg VO.

Fenotiazina estruturalmente aparentada à clorpromazina, utilizada como antipsicótico na França, já demonstrou eficácia no controle da dependência ao álcool induzida laboratorialmente em ratos, tendo como o lorazepam poder de reduzir as convulsões da abstinência

(provavelmente pelo bloqueio 5Ht3 (110). Não se dispõe de dados acerca das concentrações terapêuticas mas, em caso de intoxicação fatal relatado, foram encontrados níveis plasmáticos em torno de 9.8 microgramas/mililitro (161). Já foi implicada em hepatite medicamentosa aguda (13, 126, 128) e nefropatia granulomatosa intersticial aguda (131). Do mesmo modo que a levomepromazina e, ao contrário de diversos outros antipsicóticos, não teria suas concentrações elevadas pela administração concomitante de fluvoxamina (164).

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior:

CIANATIL TERCIAN ( França) - tartarato ácido, comp 25 e 100mg; sol oral 40mg/ml frs c/ 30ml; 50mg/5ml sol inj.

Fenotiazina, 2-cloro-10-(3-(dimetilamino)propil)- ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-cloro-N,N- dimetil- ou:

Cloro-3 (dimetilamino-3 propil)-10 fenotiazina

[França] ou: 2-Cloro-10-(3-(dimetilamino)propil)fenotiazina ou: 3-Cloro-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina ou: 2-Cloro-10 (3-dimetilaminopropil)fenotiazina

[Itália] ou:

N-(3-Dimetilaminopropil)-3-clorofenotiazina ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-cloro-N,N- dimetil-ou: (RP 4560, HL 5746, NSC 167745, SKF 2601-A), (CAS RN 50-53-3).

FM: C17-H19-Cl-N2-S D: 100 a 1000mg VO (74); 30 a 800mg VO

(80); 50 a 1200mg VO (27); 150 a 1000mg VO (122); 200 a 1600mg VO (102); 150 a 600mg VO (143); 150 a 500mg VO (07); 25 a 200mg IM (07).

Níveis Terapêuticos (NT): 30 a 100 ng/mL (102, 122); 30 a 500 ng/mL (80).

Farmacologia

É ainda hoje o mais estudado dos antipsicóticos que se encontram no mercado e utilizado não somente em psiquiatria como também como antiemético e anti-histamínico, assim como sedativo em pré-anestesia e medicação profilática da emesis do pósoperatório. É usada em associação com dexametasona no controle das náuseas e vômitos dos tratamentos rádio e quimioterápicos em oncologia mas, ultimamente, esta associação vem perdendo terreno para a ondansetrona, granisetrona e outros antagonistas 5Ht3 seletivos (1, 152).

Já foi comprovado que as fenotiazinas, do mesmo modo que o haloperidol, são

respectiva

antagonistas da calmodulina, tendo a capacidade de aumentar a resposta imunológica in vivo por estímulo da atividade linfocitária, possuindo também atividade citotóxica antineoplásica (51, 95) ainda sem a adequada exploração deste último potencial terapêutico (113). A calmodulina é uma proteína sensora de íons Ca++ presente em todas as células eucariotas, que ao ter seus quatro sítios de ligação ocupados, enovela-se em alfa-hélice e torna-se ativa para ligar-se a outras proteínas e assim modificar-lhes a atividade funcional

A clorpromazina in vivo inibe a produção do fator necrotizante de tumores (09) e demonstra ação antioxidante, já tendo revelado utilidade como componente de soluções conservantes de órgãos humanos para transplante (150, 155). Suas propriedades analgésicas são historicamente bem conhecidas e seu uso por dripping endovenoso em cefaléias agudas primárias (soluto glicosado a 5% com 0.7mg/kg de CPZ até um máximo de 50mg e em nunca menos que 60 minutos), foi confirmado recentemente em nosso meio por Da Costa e colaboradores (28) no serviço de emergências da Santa Casa de São Paulo, com excelente eficácia e boa tolerabilidade.

É bem absorvida por via oral (início de ação em 30 a 60 minutos) mas tem considerável metabolismo de primeira passagem. A via parenteral (IM), com início de ação em 15 a 30 minutos, alcança concentrações bem maiores exatamente por esta razão e sua utilização, sem os cuidados descritos, pode redundar em graves acidentes de hipotensão. Os riscos são consideravelmente maiores nos pacientes virgens de tratamento, idosos ou com a administração endovenosa (EV). A absorção por via oral não parece ser influenciada por alimentos. Liga-se intensamente às proteínas plasmáticas (90%), especialmente albumina, não sendo dialisável. Menos de 1% é excretado em forma nãomodificada gerando pelo menos 12 diferentes metabólitos bem identificados, a maioria excretada pela urina, em forma conjugada ou não.

Sua meia-vida oscila em torno de 30 h.

O intenso metabolismo de primeira passagem e a formação de numerosos metabólitos tornam de pouca utilidade clínica a quantificação laboratorial das concentrações plasmáticas. Entretanto, em levantamento hospitalar no Japão, Tokunaga e colaboradores (159) encontraram concentrações variando entre 21.8 a 92.4 ng/mL, tendo constatado correlação com as faixas de doses orais, o que se confirmaria também para outros antipsicóticos incluídos neste levantamento: levomepromazina, sulpirida, sultoprida, zotepina e haloperidol, mas não sendo o caso da tioridazina, bromperidol e oxipertina, entre os estudados. Outro recente estudo mostrou uma interessante e constante correlação entre o efeito adverso "tremores das mãos" e níveis plasmáticos superiores a 46ng/mL de CPZ (23), sendo sugerido como parâmetro clínico na ausência de exames laboratoriais.

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