Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 4 de 10)

bemperidol até 100 vezes menores

Como antipsicótico é considerada droga de referência, o protótipo do antipsicótico de baixa potência, por exigir as mais altas doses expressas em miligramas. São considerados também antipsicóticos de baixa potência todas as demais drogas que guardem equivalência de doses aproximada com a clorpromazina iguais ou até 4 vezes menos em mg, como a promazina, a levomepromazina e a tioridazina. Os antipsicóticos de alta potência (como o haloperidol, a flufenazina, a trifluoperazina ou o tiotixeno) teriam a mesma eficácia clínica em doses até 20 vezes menores e o trifluoperidol e o

Como todo antipsicótico típico, exerce ação de antagonismo nos receptores dopaminérgicos D2 centrais: sistemas mesolímbico (efeitos antipsicóticos), mesocortical

(efeitos adversos cognitivos e agravamento dos sintomas negativos), sistema nigro-estriatal (efeitos extrapiramidais) e sistema túberoinfundibular (efeitos neuroendócrinos), agindo também, em menor grau, em receptores muscarínicos-colinérgicos (M1), histamínicos

(H1) e alfadrenérgicos (alfa-1), o que explica a maior parte de seus numerosos efeitos adversos.

Também atua como bloqueador de receptores

5Ht2 o que lhe confere utilidade, no tratamento da Síndrome Serotoninérgica (53, 54, 5) ao lado da ciproeptadina, assim como outros antagonistas serotoninérgicos não-específicos como os benzodiazepínicos (19). Já demonstrou ocupar maciçamente, embora somente em doses altas, os receptores 5Ht2A corticais, em proporção equivalente à clozapina em qualquer faixa de dose, e nitidamente superior à alcançada com a amissulprida, por exemplo (162).

Uma linha de pesquisa recente interessante é a que procura relacionar alguns efeitos dos antipsicóticos a sua ação sobre os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), um subtipo de receptor glutamatérgico. O glutamato é o principal aminoácido excitatório do SNC e por esta linha de pesquisa surgiram tentativas de uso da glicina (aminoácido não-essencial potencializador do glutamato endógeno como coagonista obrigatório dos receptores NMDA) no papel de coadjuvante no tratamento da

Esquizofrenia, tentativas estas que teriam resultado em redução significativa adicional de sintomas negativos sem agravamento dos positivos (67).

metoclopramida e a sulpirida (96)

Tanto a clorpromazina como a tioridazina funcionam em doses baixas nestes receptores, como agonistas e passam a exercer papel antagonista em doses altas. Tais efeitos não foram observados com drogas desprovidas de, ou com fraca ação antipsicótica como a promazina, a

com a olanzapinaDo Chile tem-se outro relato

Como todos os demais antipsicóticos de baixa potência, a CPZ tem efeitos adversos predominantemente sedativos e hipotensores (pelo forte bloqueio alfadrenérgico) e anticolinérgicos (exercem um moderado bloqueio muscarínico) e, em doses baixas, mostram menor risco de agravamento dos sintomas negativos, sintomas extrapiramidais (inclusive Discinesia Tardia) e talvez Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) em comparação com os antipsicóticos de alta potência. Foi recentemente implicada em caso de SNM em nosso país (63), mas neste caso em particular, associada a haloperidol, e em paciente que também viria apresentar a mesma reação até recente da síndrome após 2 aplicações de 50mg IM num paciente bipolar que vinha em uso clonazepam, lítio e de ácido valpróico (lembre-se que as duas últimas substâncias costumam elevar respectivamente a neurotoxicidade e as concentrações plasmáticas dos antipsicóticos e que a presença de Transtorno Afetivo Bipolar aumenta o risco de complicações extrapiramidais). Este paciente respondeu bem ao emprego de bromocriptina e dantrolene sódico em unidade de terapia intensiva (52).

Estudo comparativo recente com clozapina (até 300mg e CPZ até 600mg) em esquizofrênicos crônicos de idade avançada mostrou redução equiparável dos escores da PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale) com tolerabilidade similar no curto prazo (69). A CPZ também já demonstrou possuir eficácia comparável à olanzapina na Esquizofrenia Refratária, embora com tolerabilidade pior (26).

Deve ser lembrado, porém, que o risco de

Discinesia Tardia aumenta com a idade e o uso prolongado de antipsicóticos típicos (75) e que a CPZ, apesar da baixa potência, estaria entre os antipsicóticos que, comprovadamente, ligam-se fortemente aos receptores dopaminérgicos D2 estriatais (como já confirmado in loco para trifluperazina, flufenazina, haloperidol, racloprida e risperidona), ao contrário da clozapina que se ligaria de modo débil, facilmente deslocável (do mesmo modo aliás que outros atípicos ou semiatípicos como olanzapina, quetiapina, melperona, perlapina, remoxiprida, molindona, sulpirida e sertindol) (139).

casos semelhantes com a clozapina (81)

Como medicação sedativa, costuma apresentar, no início do tratamento, intensa sensação de cansaço e/ou sonolência e os pacientes devem ser aconselhados a absterem-se de dirigir veículos ou operar máquinas e equipamentos que exijam pleno estado de alerta e rapidez de reflexos. São comuns queixas de boca seca, constipação, visão embaçada, alterações do paladar, congestão nasal, elevação da temperatura corporal e ganho de peso. Mais raramente, icterícia colestática dose-independente, agranulocitose, anemia e trombose. Aliás, foi em dois casos de agranulocitose causada por clorpromazina que se inaugurou o uso terapêutico do "fator estimulante das colônias de granulócitos" ("Agranulocyte colony stimulating factor", G-CSF), hoje também empregado em

tratados por várias décadas, e não regrideEstes
transplantes (14)

Não são raras manifestações cutâneas precoces que podem se agravar com exposição à luz solar (173), provavelmente pela formação de polímeros com ação inflamatória, pela exposição à radiação ultravioleta (144). Estas reações fototóxicas em geral remitem com a suspensão da CPZ e não costumam reaparecer com outros antipsicóticos fenotiazínicos ou não (90). Excepcionalmente ocasiona retinopatia pigmentar (107), mas opacificação precoce do cristalino não é de modo algum achado raro em pacientes efeitos seriam explicados por sua afinidade tanto pela eumelanina como pela neuromelanina e a presença da CPZ nas células nervosas pigmentares da pele, retina, ouvido interno e substância negra pode ser constatada por muito tempo após uma única dose. Por isto a presença de resíduos na córnea de doadores pode problematizar

imipramina (158)Já foi relacionada ao Lupus

É droga considerada segura na porfiria aguda intermitente, ao lado do lítio e da prometazina, ao contrário de barbitúricos e fenitoína e, talvez do haloperidol, diazepam e Erythematosus desencadeado por medicamentos (124), bem como hepatite medicamentosa com reação inflamatória do sistema porta (168). Contudo, recente levantamento no Reino Unido por Derby e colaboradores (40) não logrou encontrar mais do que 1.3/1000 dos pacientes com registro de hepatite medicamentosa, freqüência bem menor do que a verificada com isoniazida (4/1000).

Também foi relacionada a quadros de

Delirium, particularmente em crianças, idosos, usuários de drogas e/ou álcool, ou enfermos somáticos debilitados.

Já esteve relacionada à ocorrência de priapismo (73, 109) e colite aguda (47).

Laboratório

terapêuticoAlguns exames laboratoriais prévios

Pode determinar falso-positivo para gravidez , fenilcetonina e bilirrubina urinárias. Aumenta os testes de função hepática, níveis de enzimas cardíacas, colinesterase, colesterol, glicemia, prolactina, bilirrubina, iodo ligado a proteínas, I-131, TSH e cortisol (172). Já foi relatado achado de hipogamaglobulinemia reversível sem expressão clínica (01). Diminui taxas de hormônios no sangue e na urina. Produz resultado falso negativo para esteróides urinários, 17-hidróxi-córticosteróides (80). Por se desdobrar em mais de 100 metabólitos finais, alguns com significativa atividade farmacológica, as medidas dos níveis plasmáticos são de pouco significado (eventualmente repetidos ao longo do tratamento) são recomendáveis, tratando-se de pacientes idosos e/ou com história prévia de enfermidade somática, abuso de álcool ou drogas. Como rotina mínima sugere-se: hemograma completo (para agranulocitose ou leucopenia, que mais freqüentemente se inicia entre a 40 e a 100 semana); provas de função hepática e eletrocardiograma.

No EKG costuma deprimir ST, aumentar os intervalos QT e PR e pode causar alterações na condução AV (27).

Interações

Como a maioria dos medicamentos antipsicóticos, tem o poder de inibir a atividade da isoenzima 2D6 do citocromo P 450. Esta inibição se dá em menor grau que a determinada pela tioridazina e pela perfenazina, mas em grau superior, pela ordem, ao haloperidol, flufenazina, risperidona e clozapina (145). Diminui o efeito de anticoagulantes orais e determina aumento dos níveis séricos de propranolol, antidepressivos tricíclicos, drogas antimaláricas e valproato (recomenda-se substituição por haloperidol) e

barbitúricos (102)

diminui de cimetidina (usar ranitidina), além de

efeito antiparkinsoniano da L-DopaAssociações
de ambos por inibição metabólica enzimática

Potencializa o efeito hipotensor do propranolol e do pindolol (101), mas reduz o da guanetidina e pode ocasionar hipertensão quando associada à metildopa. Aumenta os níveis plasmáticos de fenitoína por inibir seu metabolismo; aumenta as concentrações e a neurotoxicidade do lítio e por ele tem, reciprocamente, as concentrações plasmáticas e efeitos extrapiramidais acentuados. Reduz o com outro antipsicótico costumam elevar os níveis Antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina (ISRSs) podem inibir o metabolismo dos antipsicóticos, levando a aumento de sintomas extrapiramidais, o que não foi constatado apenas com citalopram (156). Tricíclicos têm os níveis

haloperidolPropanolol aumenta e sofre aumento
indução de coma com depressão respiratória

aumentados pela clorpromazina e por sua vez aumentam níveis dos antipsicóticos em geral (127), com risco maior de efeitos anticolinérgicos (122). Os antiácidos diminuem a absorção da CPZ. A cimetidina reduz inicialmente seus níveis (3%) mas inibe o metabolismo a médio prazo. Associações com carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital costumam reduzir níveis plasmáticos dos antipsicóticos em cerca de 50% pela poderosa indução do metabolismo por parte destas substâncias. Eleva os níveis plasmáticos de ácido valpróico, que por sua vez elevaria discretamente (6%) os níveis da CPZ, sendo preferível a associação deste antiepiléptico, usado em Psiquiatria como estabilizador do humor, ao em seus níveis de concentração sérica quando em associação (24). A CPZ aumenta os efeitos depressores no SNC de barbitúricos, opiáceos, drogas hipno-sedativas e álcool com risco de Interfere com a ação da insulina e hipoglicemiantes (redução) e com os níveis de glicemia (aumentando ou diminuindo). Como outras drogas que reduzem o limiar convulsivante, todos os compostos fenotiazínicos, inclusive CPZ, não devem ser administrados 48 a 72 horas antes e 24 horas após a utilização da metrizamida, como é de praxe na mielografia.

Canadá e Grã-Bretanha, com esta finalidade

Não houve verificação de teratogenicidade, quer em estudos animais, quer em acompanhamento clínico de 819 mulheres no

Nas superdosagens, como com outras fenotiazinas, a diálise carece de utilidade.

Contra-Indicações

Câncer de mama prolactino-dependente (1/3 dos casos de neoplasia mamária), glaucoma, hipertrofia de próstata, íleo paralítico, insuficiência hepática, renal, cardíaca ou respiratória, depressão da medula óssea, antecedentes de discrasia sanguínea ou hipersensibilidade, epilepsia, gravidez no 1 trimestre ou amamentação, estados précomatosos, Doença de Parkinson, Discinesia Tardia, Diabetes.

Cuidados Especiais

fotocutâneasPode ser incompatível com o uso

Pacientes cardiopatas, hipertensos, com arteriosclerose ou virgens de tratamento estão sujeitos à hipotensão ortostática que pode ser acentuada. Pacientes com lesão cerebral e/ou baixo limiar convulsivante (epilépticos, alcoolistas, dependentes de outras substâncias) podem desencadear convulsões. Exposição à radiação solar e/ou altas temperaturas traz o risco de insolação ou intermação, além de reações de lentes de contato por diminuição da secreção lacrimal.

No Brasil:

AMPLICTIL (Rhodia Farma) - Cloridrato (Clor.) de; comprimidos (comp) de 25mg e 100mg; caixas (cxs.) com (c/) 20; solução (sol) oral a 4%, frascos (frs) c/ 20ml (1 gota = 1mg); solução injetável (sol inj) 5mg/ml, ampolas (amps.) de 5ml c/ 25mg; cxs. c/ 5. Rhodia Farma Ltda. Av. das Nações Unidas 22428 (04795916) São Paulo SP (011) 546-6822 (011) 523-6391.

(011) 5586-2000 (011) 5585-9755

CLORPROMAZINA (União Química) - Clor. de; comp 100mg; cxs. c/ 100. União Química Farmacêutica Nacional S.A. Av. dos Bandeirantes 5386 (04071900) São Paulo SP

CLORPROMAZINA (Vital Brasil) - Clor de; comps 100mg;cxs. c/ 20 envel 10 comps; amp de 5ml c/ 25mg; cxs c/ 50. Instituto Vital Brazil S.A. Rua Vital Brazil Filho 64 (24230340) Niterói, RJ (021)711-0012 /711-3131;(021)38-551 (021)714-

3198.; LONGACTIL (Cristália) - Clor. de; comps. de 25 e 100mg; cxs. c/ 20, 50, 100 ou 200; amps. c/ 25mg; embal 5,10,15,25,50 ou 100; frs 20ml c/ 40mg/ml. Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira São Paulo (019)863-9500 (98)7026;(019) 863-9580.

No Exterior: AMINAZIN CHLORDERAZIN CHLORPROMANYL CHLOR-PZ CONTOMIN ELMARIN ESMIND FENACTIL FENAKTYL FRACTION AB HIBANIL

HIBERNAL ; LARGACTIL (Canadá) (França) - cloridrato de, comp 25 e 100mg; sol inj 25mg/ml; sol oral 40mg/ml frs c/ 30 e 125ml.

LARGACTYL LARGATREX (França) - maleato ácido + heptaminol (dilatador coronariano) + trihexifenidil (antiparkinsoniano) - comp 25 e 100mg; sol oral.; MEGAPHEN PHENACTYL PLEGOMASINE PRAZIL PRAZILPROMACTIL PROM PROMACTIL P ROMAZIL PROPAPHENIN PROZIL PROZIN

PSYCHOZINE SANOPRON THORAZINE (Canadá)(USA) (SmithKline Beecham) clorid, comp 25mg; THORAZINE-SUPPOSITORIES TORAZINA WINTERMIN

10-(3-(Dimetilamino)-2-metilpropil)-2- etilfenotiazina, cloridrato ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-etil- N,N,beta-trimetil-, monocloridrato (9CI) ou: 2-Etil-N,N,beta-trimetil-10H-fenotiazina-10- propilamina monocloridrato ou:

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- 2-etil-, monocloridrato ou: 2-Etil-10-(3-dimetilamino-2- metilpropil)fenotiazina cloridrato ou: (RP 6484) (CAS RNs 3737-3-5; 3150-87-7)

FM: C20-H26-N2-S.Cl-H D: 40 mg (98).

É o derivado etil da alimemazina. Esta fenotiazina é descrita pelo banco de dados do Instituto Lundbeck como um “neuroléptico atípico” com propriedades analgésicas e que já foi empregado para tratamento de dores severas, ansiedade e agitação (98).

Como outras fenotiazinas e butirofenonas com forte perfil sedativo, também foi aproveitada em Medicina Veterinária como medicação préanestésica (93).

Não disponível comercialmente no Brasil. No Exterior: Antigos NUITAL® (Vaillant-Defresne) (França) – comps 5mg. (Retirado) e SERGETYL® (Vaillant- Defresne) (França) – comps 10mg. (Retirado)

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- 2-metóxi-, (-)- ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-metóxi-

N,N,beta-trimetil-, (-)- ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-metóxi-

(RP 7044)(Bayer 1213)(CL 36467)(CL 39743)

FM: C19-H24-N2-O-S D: 100 a 1000mg VO; 5 a 20mg IM (143).

NT: 32 a 160 ng/ml (159); 20 a 140 ng/ml (05).

Antipsicótico de baixa potência, aparentada estruturalmente à alimemazina e à prometazina, com intensa ação anti-histamínica, sedativa, hipotensora (particularmente acentuada por via parenteral em pacientes idosos e/ou virgens de tratamento), antiálgica (comparável à dos opiáceos) (119) e hipotermizante (cerca de 3 vezes mais potente que a da clorpromazina), moderada ação anticolinérgica (5 a 30 vezes maior que a da flufenazina ou perfenazina) (60), antiemética e fraca ação extrapiramidal. Demonstrou grande afinidade pelos receptores alfa-1 adrenérgicos e serotoninérgicos 5Ht2 mais

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