Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

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afinidade alfa-2 superior à da clorpromazina (92)

intensamente que clozapina e clorpromazina com Como outros fenotiazínicos, possui ação bacteriostática (86), já comprovada em estudo nacional (48). Apesar do marcante efeito sedativo, determina pouca inibição respiratória e tem sido usada como medicação pré-analgésica e através de inalação, na asma brônquica grave com bronco-espasmo histaminérgico (100, 116, 120). Outras aplicações clínicas incluem síndrome carcinóide, dores crônicas em geral e do canceroso terminal em particular (153), neuralgia do trigêmio, ciatalgia, neuralgia intercostal, herpes-zoster (56) e Síndrome do Membro Fantasma, além de grandes queimados (117, 121). Também encontra aplicação como anestésico em obstetrícia, registrada por autores nacionais (114). Mostra-se superior à petidina no tratamento da dor do infarto agudo do miocárdio com evolução significativamente mais favorável, tanto no curto como no médio prazo (32, 112). Foi equivalente à meperidina na enxaqueca grave sem o inconveniente da farmacodependência induzida pelos opiáceos (147). Também é empregada em doses médias orais acima de 250mg, com boa tolerabilidade, no tratamento da abstinência de heroína (137).

e hipnoindutoresTem sido empregada

A levomepromazina não é comercializada nos EUA, mas responde ainda por grande número das prescrições no Japão (172), diversos países da Europa continental como a Suíça (167), além de Grã-Bretanha, Canadá (onde é mais conhecida como metotrimeprazina) e do Brasil. Tem utilidade na insônia sem risco de induzir dependência como hipnóticos barbitúricos juntamente com prometazina e barbitúricos no tratamento da dependência da heroína e da morfina (38, 165). Em psiquiatria começou a ser utilizada inicialmente apenas nos pacientes com intolerabilidade à clorpromazina mas já demonstrou maior eficiência que todos os outros antipsicóticos convencionais em casos de Esquizofrenia Refratária, alguns dos quais só haviam respondido à zotepina (64, 90, 92).

Contra-indicada no coma, insuficiência hepática, na hipersensibilidade às fenotiazinas e nas discrasias sanguíneas. Como com clorpromazina, recomenda-se a realização de hemograma e provas de função hepática regularmente no primeiro ano de tratamento com a imediata suspensão da droga a qualquer sinal de icterícia ou de agranulocitose, tais como: estomatite e glossite ulcerosa, febre e infecções de repetição (03, 50). Por sua ação anticolinérgica, tem contra-indicação relativa no glaucoma e na hipertrofia prostática. Já esteve implicada em íleo paralítico fatal (169) e em priapismo, isoladamente (12) ou em associação com haloperidol (43). Exige cuidados especiais em cardiopatas, pacientes com arterioesclerose ou epilepsia. Cabe fazer aos pacientes advertência quanto à direção de veículos e operação de máquinas e equipamentos que exijam pleno estado de alerta. Não costuma alterar o eletrocardiograma. Reações cutâneas por fotossensibilidade ou alergia são extremamente raras e estudos in vitro não confirmaram fototoxicidade como ocorre com a imensa maioria dos antipsicóticos fenotiazínicos e tioxantênicos (no que tem a companhia, aliás, da tioridazina, flupentixol e zuclopentixol) (42). Já foi implicada em lesões oculares da mácula (39) mas tem substituído a clorpromazina com sucesso, em pacientes com reações fotocutâneas e oculares (10, 90).

finalidades terapêuticasContudo, há autores que

Sofre intenso metabolismo de primeira passagem com apenas cerca de 1% da droga sendo eliminada não-modificada pela urina. Cerca de 10% o são na forma sulfóxido, metabólito que carece de atividade antipsicótica, ao contrário do derivado desmetilado N-mono-desmetillevomepromazina mas, como este, ainda mostrando os mesmos efeitos autonômicos da droga-mãe (29). Os restantes 90% são eliminados sob a forma de pelo menos 10 metabólitos polares com local de hidroxilação incerto. Como ocorre com a clorpromazina, tem numerosos metabólitos, alguns farmacologicamente ativos e seus níveis séricos não constituem parâmetro confiável para estabelecem os níveis terapêuticos na faixa de 32 a 160ng/ml (159). Superdosagem fatal já foi descrita com níveis da droga-mãe em torno de 410ng/ml e da desmetilmetotrimeprazina e do sulfóxido de metotrimeprazina em 200 e 180ng/ml. (05). Já foi evidenciado que tem efeito inibidor intenso da isoenzima CYP 2D6, interferindo no metabolismo do citalopram, em uma de suas fases, mediada por esta enzima: de desmetilcitalopram para didesmetilcitalopram (57). A respeito da interação com outros ISRS também já foi registrada em pelo menos um caso, a ocorrência de convulsões em associação com fluvoxamina (58), embora não se tenha podido confirmar um aumento nas concentrações plasmáticas da levomepromazina quando em associação com este antidepressivo (164).

Do mesmo modo que com a clorpromazina e os outros fenotiazínicos bloqueadores alfa1-adrenérgicos, nos casos de superdosagem, com hipotensão em primeiro plano, não se deve empregar a epinefrina, pois ocorre rápido agravamento desta, devendo recorrer-se à hidratação com solução salina e administração de norepinefrina ou fenilefrina, apenas.

No Brasil:

LEVOZINE (Lab. Cristália) - Maleato; comp 25mg (cx c/ 200) e 100mg (cx c/ 100); fr 20ml c/ 40mg/ml, cx c/ 1 e 10 fr. Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira SÃO PAULO (019) 863-9500

(98) 7026 (019) 863-9580. NEOZINE (Rhodia Farma) - Clor; comps de 25 e 100mg, cxs c/ 20; sol inj 5mg/ml, amp 5ml c/ 25mg, cxs c/ 5; solução oral a 4% (1mg/ml), fr 20ml. Rhodia Farma Ltda. Av. das Nações Unidas 22428 (04795916) São Paulo SÃO PAULO (011) 546-6822 (011) 523- 6391.

No Exterior: DEBIL DEDORAN HIRNAMIN HIRNAMINE LEVIUM LEVOMEPRAZINE LEVOMEPROMAZIN LEVOPROMAZIONI LEVOPROME LEVOPROMETAZINE LEVOTOMIN LEVOZIN MEPROMAZINE MILEZIN MINOZINAN NEUROCIL (Alemanha) NIRNAMINE NIRVAN NOCINAN NOMIZAN NORZINAN NOVO-

MEPRAZINE NOZINAN (Itália) (Polônia) (Canadá) (França) clorid, sol inj 25mg/ml, amp 1ml; sol oral 40mg/ml fr c/30 e 125ml.

NOZINAN (França)-maleato, comp 2, 25 e 100mg. NOZINANE SINOGAN SINOGAN TISERCIN (Rússia) (Romênia) VERACTIL (Noruega) TISERCINETTA (Hungria).

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- 2-(metiltio)-, (+-)- ou: (10584 RP) (RP 10584) (SKF 6270) (CAS RNs 7009-43-0; 13405-7-1; 1759-09-)

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Derivado fenotiazínico dimetilamínico com um radical metiltio, classificado no ChemidPlus como antiemético e antipsicótico

Foi introduzido na década de 70 por pesquisadores japoneses (72) e teria demonstrado o menor potencial de indução de hiperplasia mamária em ratas, uma medida indireta da liberação de prolactina, entre diversas outras fenotiazinas (de maior para menor hiperplasia: tioridazina, clorpromazina, prometazina, propericiazina, perfenazina e metiomeprazina) (71).

Não consta da literatura o relato de ensaios clínicos para pleno desenvolvimento como antipsicótico.

Não disponível comercialmente no Brasil. No Exterior: PHENACEDA® (Japão)

10-(3-Dimetilaminopropil)-2-metóxifenotiazina ou: enotiazina, 10-(3-(dimetilamino)propil)-2-metóxi ou:

2-Metóxi-10-(3'-dimetilaminopropil)fenotiazina ou: (RP 4632) (CL-22373), (CAS RN 61-01-8).

FM: C18-H22-N2-O-S

Embora já conhecida desde a década de 60, quando era submetida no Japão a ensaios farmacêuticos preliminares ao lado da levomepromazina (49), tem até hoje muito poucas referências na literatura quanto a seu emprego clínico como antipsicótico e não antecipa nenhuma espécie de vantagem ou especificidade com relação a outras fenotiazinas dismetilamínicas amplamente utilizadas e melhor conhecidas. Como outras fenotiazinas, já foi relacionada a reações de fotossensibilidade, além de opacificação do cristalino (105, 106).

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior:

N-Dimetilamino-1-metiletil tiodifenilamina ou:

N-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazina ou: 10-(3-(Dimetilamino)propil)fenotiazina ou: (RP 3276)(WY 1094)(NSC 31447)(HSDB 3172), (CAS RN 58-40-2).

FM: C17-H20-N2-S D: 25 a 1000mg VO (74); 75 a 1000mg VO

Tem a fórmula estrutural da clorpromazina sem o átomo de cloro. Foi demonstrado que em esquizofrênicos crônicos, diferentemente do observado nos pequenos animais de experimentação, constitui-se a promazina, no principal metabólito da clorpromazina, por desclorinação (141). É um neuroléptico muito débil com pouca ação de bloqueio D2, marcantes efeitos antieméticos e anti-histamínicos, mas virtualmente sem ação nos

receptores glutamatérgicos do subtipo NMDA, do mesmo modo que sulpirida e metoclopramida e inversamente à tioridazina e clorpromazina (96). Como outras fenotiazinas, possui atividade antimicrobiana (31) e de sua estrutura básica foram desenvolvidos compostos com ação antiprotozoária (anti-Trypanossoma e anti- Leishmania) (20), o que parece característica geral dos tricíclicos.

Embora menos freqüentemente que com a clorpromazina, pode determinar hipotensão e taquicardia. Tem fototoxicidade bem mais baixa (16% de hemólise induzida por radiação ultravioleta A in vitro, em comparação com 98% da clorpromazina, 100% da dixiridazina, perazina, perfenazina, trifluoperazina, clorprotixeno e 84% da flufenazina e ainda menor que a da prometazina (25%) (42) por isto, deve ter preferência em seguida à levomepromazina na escolha do fenotiazínico, quando se tenha razões para temer reações fotocutâneas. Demonstrou citotoxicidade menor que a clorpromazina em estudos com hepatócitos de rato in vitro (133). Não obstante, na Austrália, o uso em parturientes foi relacionado a maior ocorrência de icterícia neonatal (76). Do mesmo modo que clorpromazina e outros antipsicóticos, pode causar agranulocitose (02).

Tem as concentrações cerebrais aumentadas, assim como as de seus metabólitos principais (sulfóxido e derivado desmetilado) pela administração concomitante de amitriptilina e imipramina, particularmente da primeira, que tem, reciprocamente, elevadas as concentrações plasmáticas (155). No rato a administração concomitante de carbamazepina (potente indutor enzimático) inicialmente eleva seus níveis (10s 3 horas) para depois (a partir da 30 à 60 hora) gradualmente reduzí-los significativamente (154).

Não disponível comercialmente no Brasil.

No Exterior:

SPARINE (CANADA)( Reino Unido) (USA)(Wyeth-Ayerst) - cloridrato de, comp 25, 50

10-[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-fenotiazina ou:

Fenotiazina, 10-(2-dimetilaminopropil)- ou: 10H-Fenotiazina-10-etanamina, N,N,alfa-trimetilou:

Dimetilamino-isopropil-fenotiazina ou:

N-Dimetilamino-2-metiletil tiodifenilamina ou: (2-Dimetilamino-2-metil)etil-N- dibenzoparatiazina ou:

N-(2'-Dimetilamino-2'-metil)etilfenotiazina ou: 10-(2-(Dimetilamino)-2-metiletil)fenotiazina ou: 10-(2-(Dimetilamino)propil)fenotiazina ou:

N,N-alfa-Trimetil-10H-fenotiazina-10-etanamina ou: (3277 RP) (3389 RP) (4182 RP) (BRN 0088554) (A-91033) (Lilly 01516) (Lilly 1516) (SKF 1498) (WY 509), (CAS RN 60-87-7)

FM: C17-H20-N2-S D: 25 a 100mg (como antialérgico)

Disponível para prescrição desde 1946, foi o derivado fenotiazínico a partir do qual os cientistas franceses chegaram casualmente aos primeiros antipsicóticos sintéticos como a promazina e a clorpromazina, embora ele mesmo não mostre ação antipsicótica, do mesmo modo que diversas outras alquilaminas empregadas como medicamentos anti-histamínicos, anticolinérgicos (com ação antiparkinsoniana), gastrointestinais ou sedativos opcionais, como aceprometazina, dietazina, dioxoprometazina, etopropazina, oxomemazina, propiomazina e propionilpromazina.

Possui ação anti-histamínica (H1), adrenolítica e anticolinérgica. Empregada como

antiemético na hiperemesis gravidarum e no pósoperatório, além da prevenção das náuseas ocasionada por movimento (embarcadiços, transporte rodoviário e até astronautas em viagens espaciais (3), e como medicação antipruriginosa e sedativa (pré-anestésico e hipnótico) em medicina humana e veterinária. Carece de efeitos antipsicóticos, mas ainda assim é classificada como neuroléptico tricíclico em muitos manuais, porque de fato é uma fenotiazina com cadeia lateral alifática e mostra pronunciado efeito sedativo. Por outro lado, recentemente foi envolvida em Síndrome Neuroléptica Maligna na Filadélfia (21). Há um outro caso na literatura, apressadamente atribuído a um único dia de tratamento com paroxetina, mas que tudo indica ter sido determinado pelo uso prévio, por várias semanas, de prometazina (6). Já esteve implicada no desenvolvimento de hipertermia com alucinações em criança, em pelo menos um caso (41) e reação distônica aguda em adolescente (35). Reações extrapiramidais foram descritas mesmo com a administração por via oral (138), assim como quadros tóxicos com agitação, ataxia e alucinações eventualmente foram registrados com preparados para uso tópico (142). É comercializada no Brasil primariamente para o tratamento das diversas manifestações da alergia, inclusive reações inflamatórias alérgicas por mordeduras de animais peçonhentos e picadas de insetos, apesar dela própria estar eventualmente implicada em dermatite alérgica de contato (04, 104), reações anafilactóides (06) e agranulocitose (4). Seu marcante efeito anticolinérgico central consagrou-a como droga mais usada no tratamento das manifestações extrapiramidais distônicas agudas, superando o biperideno

(AKINETON ), na maioria dos hospitais psiquiátricos brasileiros. É muito utilizada em crianças como medicamento estimulador do apetite e como hipnótico mas, de acordo com recente estudo (103), seu uso continuado nesta última indicação, poderia envolver importante risco de apnéia e Síndrome da Morte Súbita Infantil ao reduzir movimentos espontâneos necessários à garantia da desobstrução das vias aéreas superiores durante o sono. Nos idosos teria o inconveniente, como poderosa droga anticolinérgica periférica e central que é, de interferir no rendimento cognitivo, efeito já comprovado experimentalmente em adultos saudáveis (68, 118). No Brasil, como em muitos outros países, é um medicamento de venda livre, mas a livre comercialização de preparados contendo prometazina (GOODNIGHT ), como preparados hipnóticos populares, foi severamente criticada na Nova Zelândia pelo aumento significativo de casos de intoxicações por superdosagens após sua liberação (08). A este respeito, registre-se que há relato recente na literatura de boa resposta ao flumazenil

pela prometazina (123)

(antagonista benzodiazepínico) em caso de coma

Tem demonstrado utilidade, ao menos como coadjuvante, no tratamento da eritroblastose fetal 59), da osteoporose (83, 129, 163), da enxaqueca em particular (65) e da dor crônica em geral, além de ter suficientemente comprovada sua ação como tripanomicida (46), antibactericida (85), com utilidade inclusive na tuberculose e como droga citotóxica (7).

Confirmou-se recentemente que, como outros antipsicóticos fenotiazínicos, é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2D6 do complexo P 450 (1) isoenzima cuja atividade inibiria, assim como o fazem outros anti-histamínicos (61).

No Brasil:

FENERGAN (Rhodia Farma) - clorid., comp 25mg, cx c/ 20; amp 2ml c/ 50mg, frs c/ 25. Rhodia Farma Ltda. Av. das Nações Unidas 22428 (04795916) São Paulo, SÃO PAULO. (011) 546-6822, (011) 523-6391.

PAMERGAN (Cristália) - clorid., comp 25mg, blister c/ 20, cx c/ 200 e com 2000 comp; amp 2ml c/ 50mg, cx c/ 50. Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira - SÃO PAULO (019) 863-9500, (98) 7026, (019) 863-9580.

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