Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 8 de 10)

diferente nas duas ações de bloqueio (90)Seus

A constatação de que as reações distônicas com a butaperazina ocorriam na fase declinante das concentrações plasmáticas levou Garver e seus colegas a sugerirem que tais reações seriam conseqüência da perda do balanço dopamino-colinérgico em drogas com potência achados foram confirmados por Kolbe e sua equipe que constataram altos níveis estriatais e mesolímbicos de ácido homovanílico e ácido 3,4- dihidroxifenilacético, 24 a 48 horas após a administração de uma única dose de butaperazina a ratos (40mg/kg de peso), confirmando um aumento do "turn-over" da dopamina. Eles explicaram as reações distônicas, que ocorriam na maioria das vezes no período crítico de 20 a 28 horas, como resultado da exposição de receptores normais ou supersensibilizados a uma liberação sináptica aumentada de dopamina (157).

anticolinérgica que estas

Como já foi dito, as fenotiazinas piperazínicas costumam causar efeitos extrapiramidais muito mais freqüentes e intensos que as alquilamínicas e possuem menor ação

eficácia terapêutica (43, 89, 91)

Também foi com ensaios utilizando a butaperazina que Garver e colaboradores demonstraram que as concentrações da droga nos eritrócitos sanguíneos poderiam constituir um parâmetro mais confiável do que as concentrações plasmáticas, correlacionando-se melhor com a

A butaperazina aumenta a liberação de prolactina por bloqueio dopaminérgico túberoinfundibular como todos os demais antipsicóticos típicos (106).

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior:

4-[3-(2-propionil-10-fenotiazinil)-propil]-1- piperazina etanol maleato ou: (WY-2445). (CAS RN 2622-30-2 )

FM: C24-H31-N3-O2-S. D: 25 a 400mg (53); 100 a 400mg (262) ; 50 a

400mg (63).

Fenotiazina de potência intermediária, que durante o “boom” das substâncias neurolépticas, chegou a ser bastante ensaiada em pacientes esquizofrênicos, não só na Polônia (133, 152) e na antiga Checoslováquia (306) como também nos países ocidentais (58, 1, 2, 234, 278). Entretanto, desde o final dos anos 60, não teve sua experimentação clínica sistemática ampliada (25). Até recentemente encontrava-se licenciada como antipsicótico no Canadá

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior:

PROKETAZIN (Wyeth)(Canadá)(USA) - maleato de carfenazina.

10-[3-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-propil]-2- trifluorometil)-10H-fenotiazina, dicloridrato ou: (Lilly 60284).

Trata-se de um neuroléptico fenotiazínico com estrutura ciclopiperazínica que não alcançou pleno desenvolvimento clínico como antipsicótico sendo utilizado exclusivamente como agente antidopaminérgico central em ensaios laboratoriais (86).

Não disponível comercialmente.

2-Imidazolidinona,1-(2-(4-(3-(2-cloro-10H- fenotiazin-10-il)propil)-1-piperazinil- )etil)-3- metil-,dicloridrato ou: 2-Imidazolidinona, 1-(2-(4-(3-(2-clorofenotiazin- 10-il)propil)-1-piperazinil)eti- l)-3-metil-, dicloridrato ou: 1-(2-(4-(3-(2-Cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil)- 1-piperazinil- )etil)-3-metil-2-imidazolidinona ou: 1-(2-(4-(3-(2-Clorofenotiazin-10-il)propil)-1- piperazinil)eti- l)-3-metil-2-imidazolidinona ou: (ASTA P 4241) (NSC 113426). (CAS RN 7224-08-0)

Fenotiazina com um radical terminal imidazolidinônico (imidazolidona ou etileno- uréia, C3H6N2O) em sua cadeia lateral piperazínica. Sua estrutura lateral assemelha-se à

piperazínico no caso do atípico

do sertindol (antipsicótico atípico do grupo imidazolidinônico), embora neste caso não vinculada a uma estrutura tricíclica como nesta fenotiazina e com anel piperidínico ao invés de

experimentação clínica

É citada na revisão de Caruso Madalena (186), mas na verdade foi muito pouco estudada. Entre as raras referências da literatura, situam-se artigos nacionais com seu emprego na Esquizofrenia Crônica (190) e até como ansiolítico em quadros não-psicóticos (189, 305). Cite-se também o artigo alemão de Reimer & Christiani (241) de 1967, com relato de sua

Chegou a alcançar comercialização na Europa.

Não disponível comercialmente no Brasil. No Exterior: Antigo PONSITAL (Alemanha).

Introduzida nos anos 60 na Europa

(Bélgica, Alemanha, Itália e países escandinavos). Tem destacado efeito ansiolítico com atividades

tratamento da Depressão Ansiosa (185)A

antipsicótica e extrapiramidal fracas. Utilizada na Itália em associação com a amitriptilina no associação dixiridazina/clomipramina, mostrou ser mais eficaz e melhor tolerada do que clomipramina isoladamente no Transtorno do Pânico em estudo norueguês recente (80). Em outro estudo a associação com imipramina alcançou melhores resultados do que imipramina/placebo ou imipramina/diazepam em pacientes ambulatoriais com Depressão Maior primária não-agitada (81).

Tem menos efeitos adversos que a clorpromazina mas a sensação de fadiga é uma queixa comum no início do tratamento. É tão fototóxica quanto à perfenazina, trifluoperazina, perazina, clorprotixeno e clorpromazina e pelo menos 4 vezes mais que a prometazina e 7 vezes mais do que a promazina (75). Tem potente ação antiemética e, por esta propriedade, vem sendo empregada por via endovenosa na Escandinávia na profilaxia das náuseas e vômitos do pósoperatório (155) e da quimioterapia (286) em crianças e adultos.

Por via oral alcança baixa biodisponibilidade que pode ser aumentada com a ingestão de alimentos (176). Já esteve implicada em agranulocitose (254) e em pelo menos 4 casos de grave reação dermatológica com ictiose, blefaro-conjuntivite, alopécia e despigmentação capilar, ainda que reversível com 2 meses de interrupção do tratamento, mas registrada somente com o uso de altas doses (237).

Não disponível comercialmente no Brasil. No Exterior:

ESUCOS - comps de 10 e 25mg.

1-Piperazinoetanol, 4-(3-(2-(trifluorometil)-10H- fenotiazin-10-il)propil)- ou: 1-Piperazinoetanol, 4-(3-(2- (trifluorometil)fenotiazin-10-il)propil)- ou:

10-{3[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-propil}-2- trifluormetil-fenotiazina ou: 10-(3-(2-Hidroxietil)piperazinopropil)-2- (trifluorometil)fenot- iazina ou: 10-(3'-(4"-(beta-Hidroxietil)-1"-piperazinil)- propil)-3-trifluor- ometilfenotiazina ou: 1-(2-Hidroxietil)-4-(3-(trifluorometil-10- fenotiazinil)propil- )-piperazina ou:

Fenotiazina, 10-(3-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)propil)-2-(trifluorometi- l)- ou: 1-Piperazinoetanol, 4-(3-(2-(trifluorometil)-10H- fenotiazin-10-il)propil)- ou: 2-(Trifluorometil)-10-(3-(1-(beta-hidroxietil)-4- piperazinil)propil)fenotiazina ou: 4-(3-(2-(Trifluorometil)-10H-fenotiazin-10- il)propil)-1-pipera- zinoetanol ou: 4-(3-(-Trifluorometil-10-fenotiazil)-propil)-1- piperazinoetan- ol ou: 4-(3-(2-Trifluorometil-10-fenotiazil)-propil)-1- piperazinoeta- nol ou: (SQ 4918) (SQ 16144)(SK&F 7172-A2). (CAS RN 69-23-8)

FM: C22-H26-F3-N3-O-S D: 0.20 a 0.25mg/k VO (175); 0.5 a 40mg VO

(146); 2 a 20mg VO (232); 2 a 15mg VO (262); 2,5 a 20mg VO. (198); 5 a 40mg VO (135); 5 a 60mg VO e 12,5 a 100mg IM 3/3 semanas (decanoato) (258); 1 a 15mg VO e 12,5 a 50mg IM.

Níveis Terapêuticos (NT): 0.2 a 2ng/mL (232); 0.13 a 2.8ng/mL (146); 1 a 2.8ng/mL (136); 0.2 a 3ng/mL (198); 1 a 3ng/mL (72); acima de 1ng/mL (175).

É um antipsicótico de alta potência com ação de antagonismo em receptores dopaminérgicos de subtipo D2 e D1, ao contrário do haloperidol e da perfenazina, drogas com ação praticamente desprezível em D1 (143) ou da sulpirida e outras benzamidas, bloqueadores seletivos D2-like (100). Como se sabe, desde que foi proposta a hipótese de uma “up-regulation” desbalanceada dos receptores D2 no striatum na a etiologia da Discinesia Tardia, determinada, por exemplo, com o uso de antagonistas D2 potentes e exclusivos, passou a ser vista como propriedade desejável para um antipsicótico, o poder de

constata, por exemplo, com a clozapina

simultâneo bloqueio de D1 como tipicamente se

Além das propriedades antipsicóticas em seres humanos, a flufenazina, como outras fenotiazinas, é dotada de ações citotóxicas (255) e antimicrobianas in vitro (27). Também demonstrou a propriedade, com notável potência entre outros neurolépticos, em inibir a formação de úlceras de stress nos animais de experimentação (doses eficazes até 100 vezes menores que a clorpromazina, a tioridazina e a espiperona) (112).

Após a ingestão de uma dose oral única do cloridrato de flufenazina por voluntários adultos saudáveis verifica-se pico plasmático em torno de 2.8 +/- 0.5h, com meia-vida terminal de eliminação de 3.1 +/- 8.1h (205). Na abordagem conhecida como "neuroleptização rápida”, sugerida na terapêutica dos quadros agudos graves, a administração parenteral do cloridrato não demonstra vantagens em termos de rapidez ou intensidade da eficácia antipsicótica, registrandose apenas maiores efeitos extrapiramidais (5). Há evidências de que seu metabolismo possa sofrer considerável variação interindividual dando lugar à formação de diferentes metabólitos com graus variáveis de atividade, o que pode explicar diferenças de resposta clínica nos indivíduos com doses iguais, relativizando a utilidade absoluta do contrôle das concentrações plasmáticas da drogamãe e dos metabólitos mais comuns (119, 298). Os principais metabólitos ativos (hidróxido e derivado N-desmetilado, mas não o sulfóxido), mostram forte ação em D2 e receptores alfa1- adrenérgicos (109), embora muito pouca nos receptores muscarínicos colinérgicos e histaminérgicos H1, ao contrário das fenotiazinas alquilamínicas ou alifáticas (110). Entretanto,

concentrações cerebrais (09)

estudo recente demonstrou que contribuem com apenas 1% para a ação de bloqueio dopaminérgico final, bastando, portanto, a mensuração dos níveis plasmáticos da lipofílica flufenazina (128), que costumam se correlacionar bem com suas

Quanto a sua ação na atividade das isoenzimas do citocromo P 450, do mesmo modo que a grande parte dos antipsicóticos, inibe a atividade da isoenzima CYP 2D6 do citocromo P 450, mas também, em menor proporção, a CYP 1A2 (264).

Por via oral, além do emprego como antipsicótico (320), também foi sugerida, à semelhança de outras fenotiazinas piperazínicas, como medicação ansiolítica em doses baixas (49, 243, 316). Os antipsicóticos de alta potência costumam ser menos sedativos e causar menos hipotensão e efeitos atropínicos que os de baixa potência. Talvez por isto lhes tenham sido atribuídas pela escola francesa propriedades “ativadoras” que os tornaria particularmente úteis nos pacientes crônicos com sintomas negativos, embora somente em doses baixas (134, 250, 299). Em associação com a amitriptilina ou nortriptilina, foi muito ensaiada e utilizada como coadjuvante no tratamento das depressões ansiosas (168, 307), inclusive no Brasil

esquizofrênicos com alucinações refratárias (15)

(MOTIVAL - comps nortriptilina 10mg + flufenazina 0,5mg) (227, 295). Também tem sido preconizada para a tensão pré-menstrual (223) e dos quadros ansiosos do climatério feminino (56), além de neuropatia diabética (13, 101, 202, 206) e Síndrome do Cólon Irritável (163). Também foi considerada opção superior ao haloperidol no tratamento dos "tics" na Síndrome de Gilles de La Tourette (269) e, possivelmente, alternativa para

foi ensaiada no Brasil (183, 301)Mais tarde
alcançaria comercialização em nosso país

Celebrizou-se, porém, como o primeiro neuroléptico a ser apresentado na forma do sal enantato em preparação de depósito ("dépôt"), com ação prolongada a ser renovada por aplicações intramusculares quinzenais, que logo seria introduzida a forma decanoato (159) que, embora represente inequívocas vantagens em termos de duração de ação e tolerabilidade, nunca

Na fase de manutenção em regime ambulatorial, a não obediência às prescrições orais por parte dos pacientes e os graves e repetidos conflitos entre familiares que o fato costuma gerar, transforma-se, para muitos pacientes esquizofrênicos, razão do agravamento da enfermidade com freqüentes rehospitalizações. O uso de preparados dépôt pode dar a eles a oportunidade de fazer do seu tratamento uma questão mais pessoal, apenas entre ele e seu médico. A maioria dos pacientes costuma reagir positivamente a esta alternativa, sentindo-se protegida e concretamente atendida. Em nossa experiência, esta fórmula, com o paciente trazendo as ampolas à consulta, e o próprio médico encarregando-se de aplicar o medicamento, além de garantir maior eficiência e menor chance de falhas e/ou complicações ao tratamento, costuma ser um fator extremamente poderoso para fortalecimento da relação médicopaciente, estimulando uma participação mais responsável do último e, assim, colaborando para sua reabilitação psicossocial, objetivo primordial a médio e longo prazo do tratamento da Esquizofrenia. A utilização do dépôt garante a continuidade do tratamento em pacientes com baixa adesão, além de contornar problemas de absorção gastrintestinal (pequena proporção de pacientes) e do intenso metabolismo de primeira passagem que sofrem todas as fenotiazinas, especialmente nos “metabolizadores rápidos”, propiciando níveis mais estáveis de concentrações plasmáticas.

Estas vantagens, com a conseqüente redução das reinternações, têm sido ressaltadas,

inclusive em nosso meio (14, 29)Contudo, sem
termo de custo, eficácia, comodidade e segurança

repetida e enfaticamente, na literatura especializada (64, 113, 169, 173, 296, 314), justificativas racionais para o fato, especialmente quando se leva em conta a inexistência de preparados semelhantes com os novos antipsicóticos, constata-se grande subutilização do dépôt, considerando todas as suas vantagens em

hidróliseApós

É sabido que as melhores preparações dépôt são obtidas com os ésteres do ácido decanóico, palmítico ou undecilênico que permitem aplicações mais espaçadas que os ésteres do ácido enantóico (enantatos). Estes ácidos de longas cadeias moleculares, dissolvidos em viscóleo ou óleo de sésamo (óleo extraído das sementes da Sesamum indicum L., planta rica em lecitina, com propriedades antioxidantes) são absorvidos lentamente do tecido muscular para sofrer rápida uma única aplicação, o pico plasmático com o enantato é obtido em 2 a 3 dias e a meia-vida aparente de eliminação alcança de 3,5 a 4 dias. Com a forma decanoato, o pico plasmático é obtido já no primeiro dia e a meia-vida aparente de eliminação alcança 6,8 a 9,6 dias após uma única injeção (137). Embora não haja evidência da superioridade em eficácia antipsicótica de um preparado sobre outro (28, 48, 171), o decanoato além da comodidade de maior intervalo nas aplicações, propicia curvas de concentração mais aplainadas, o que representa eficácia mais constante além de melhor tolerabilidade diante de maior oscilação das concentrações com a preparação enantato (153). O decanoato de flufenazina, apesar de originalmente experimentado no Brasil ainda na década de 70 por Caruso Madalena (187) e da comodidade de aplicação representada, como já foi dito, nunca chegou a ser por aqui comercializado, sendo preterido pelo enantato de flufenazina, bastante investigado desde 1964 (227). Mais recentemente, houve tentativa de introdução internacional do éster isobutírico da flufenazina ou isobutirato de flufenazina (composto GYKI- 22441 ou Flufenazina-4-clorofenoxi-isobutirato éster), mas o Institute for Drug Research de Bupapeste, Hungria, responsável por seu desenvolvimento, parece ter abandonado a iniciativa (150, 240).

pipotiazina)No caso da flufenazina, calcula-se

As doses de dépôt são em geral calculadas em torno de 10 a 15 vezes a dose oral diária eficaz. A periodicidade das aplicações situa-se entre 1/2 (enantatos e fluspirileno) ou 3/4 semanas (decanoatos: bromperidol, haloperidol, flufenazina, flupentixol, perfenazina, zuclopentixol; palmitatos e undecilinatos: que para uma dose oral diária de 2.5mg de cloridrato, seriam necessários aproximadamente 25mg quinzenais de enantato. Entretanto, há notícias de pacientes mantidos livres de sintomas com doses muito menores, de até 6,25mg (1/4 de ampola).

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